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Sistema immunitario - Recettori delle cellule B

Sistema immunitario - Recettori delle cellule B



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In che modo le cellule B, che fanno parte del nostro corpo, sviluppano anticorpi contro antigeni del mondo esterno (al di fuori del nostro corpo), di cui non sono nemmeno a conoscenza? È solo una corrispondenza casuale?


Questa è un'ottima domanda. Sei sulla strada giusta con l'idea della corrispondenza casuale. Le cellule B (come gruppo) sviluppano recettori che legano ogni possibile antigene e quindi si liberano dei recettori che corrispondono agli antigeni nel nostro corpo. Alcuni libri di testo sono un po' più attenti nella loro lingua, però, e dicono quasi ogni possibile antigene.

Vedi Alberts

Il repertorio preimmune è apparentemente abbastanza ampio da garantire che ci sarà un sito di legame dell'antigene per adattarsi a quasi tutti i potenziali determinanti antigenici

Vorrei notare, tuttavia, che dobbiamo ancora identificare un antigene che non possa essere legato da un anticorpo.

Il processo attraverso il quale l'insieme di cellule B di un individuo è in grado di generare tutti questi diversi recettori delle cellule B è stato scoperto da Susumu Tonegawa. Gli è stato assegnato un premio Nobel per la fisiologia o la medicina per la scoperta nel 1987. Puoi leggerlo su nobelprize.org.

A grandi linee, ogni cellula B ha più copie di diversi tipi di segmenti genici che compongono il recettore delle cellule B. Quando la cellula B si sviluppa, seleziona uno di ogni tipo di segmento a caso e li incolla insieme. A livello dell'organismo umano, questo genera un'enorme varietà di diversità, ma non abbastanza da produrre recettori che legano ogni possibile antigene. La diversità aggiuntiva viene prodotta aggiungendo o eliminando basi di DNA aggiuntive a caso.

Questo produce un nuovo problema, però, perché con le cellule B che hanno recettori che legherebbero ogni possibile antigene, finiremmo per attaccare noi stessi. I dettagli qui sono la risposta a una nuova domanda, ma la risposta di base è che le cellule B che riconoscerebbero self sono selezionate contro, lasciandoci con un complemento di cellule B che hanno recettori che legano letteralmente ogni possibile antigene che non è self .

Lauren Sompayrac ha un eccellente libro introduttivo sul sistema immunitario che rende questi concetti molto difficili molto più accessibili. Si chiama Come funziona il sistema immunitario e lo consiglio vivamente.

Ecco un diagramma di quel libro, che mostra la selezione casuale e l'incollaggio coinvolti in una delle parti di un anticorpo (la catena pesante):


Decodificare il sistema immunitario umano

Per la prima volta in assoluto, i ricercatori stanno sequenziando in modo completo il sistema immunitario umano, che è miliardi di volte più grande del genoma umano. In un nuovo studio pubblicato su Natura dello Human Vaccines Project, gli scienziati hanno sequenziato una parte fondamentale di questo vasto e misterioso sistema: i geni che codificano il repertorio dei recettori circolanti delle cellule B.

Sequenziando questi recettori sia negli adulti che nei neonati, gli scienziati hanno scoperto sovrapposizioni sorprendenti che potrebbero fornire potenziali nuovi bersagli anticorpali per vaccini e terapie che funzionano tra le popolazioni. Come parte di una vasta iniziativa pluriennale, questo lavoro cerca di definire le basi genetiche della capacità delle persone di rispondere e adattarsi a una vasta gamma di malattie.

Guidati dagli scienziati del Vanderbilt University Medical Center e del San Diego Supercomputer Center, questo progresso è possibile grazie alla fusione della ricerca biologica con il supercalcolo di frontiera ad alta potenza. Sebbene il progetto sul genoma umano abbia sequenziato il genoma umano e portato allo sviluppo di nuovi strumenti di genomica, non ha affrontato le dimensioni e la complessità del sistema immunitario umano.

"Una sfida continua nei campi dell'immunologia umana e dello sviluppo dei vaccini è stata la mancanza di dati di riferimento completi per l'aspetto del normale sistema immunitario umano sano", afferma James E. Crowe, Jr., MD, direttore del Vanderbilt Vaccine Center of Vanderbilt University Medical Center, autore senior del nuovo documento, che è stato pubblicato online in Natura il 13 febbraio. "Prima dell'era attuale, la gente pensava che sarebbe stato impossibile realizzare un progetto del genere perché il sistema immunitario è teoricamente così grande, ma questo nuovo documento mostra che è possibile definire una grande porzione, perché la dimensione di il repertorio di recettori delle cellule B di ogni persona è inaspettatamente piccolo".

Il nuovo studio esamina specificamente una parte del sistema immunitario adattativo, i recettori delle cellule B circolanti responsabili della produzione di anticorpi che sono considerati il ​​principale determinante dell'immunità nelle persone. I recettori selezionano e uniscono in modo casuale segmenti di geni, formando sequenze uniche di nucleotidi note come "clonotipi" del recettore. In questo modo, un piccolo numero di geni può portare a un'incredibile diversità di recettori, consentendo al sistema immunitario di riconoscere quasi tutti i nuovi agenti patogeni.

Conducendo la leucaferesi su tre individui adulti, i ricercatori hanno clonato e sequenziato fino a 40 miliardi di cellule per sequenziare le combinazioni di segmenti genici che comprendono i recettori delle cellule B circolanti, ottenendo una profondità di sequenziamento mai raggiunta prima. Hanno anche sequenziato il sangue del cordone ombelicale di tre neonati. L'idea era quella di raccogliere una grande quantità di dati su pochi individui, piuttosto che il modello tradizionale di raccogliere solo pochi punti di dati su molti.

"La sovrapposizione nelle sequenze anticorpali tra gli individui era inaspettatamente alta", spiega Crowe, "mostrando anche alcune sequenze anticorpali identiche tra adulti e bambini al momento della nascita". Comprendere questa comunanza è la chiave per identificare gli anticorpi che possono essere bersagli per vaccini e trattamenti che funzionano più universalmente tra le popolazioni.

Una questione centrale era se le sequenze condivise tra gli individui fossero il risultato del caso, piuttosto che il risultato di qualche comune fattore biologico o ambientale condiviso. Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno sviluppato un repertorio sintetico di recettori delle cellule B e hanno scoperto che "la sovrapposizione osservata sperimentalmente era significativamente maggiore di quanto ci si aspetterebbe per caso", afferma Robert Sinkovits, Ph.D., del San Diego Supercomputer Center presso l'Università della California, San Diego.

Come parte di un consorzio unico creato dallo Human Vaccines Project, il San Diego Supercomputer Center ha applicato la sua notevole potenza di calcolo per lavorare con più terabyte di dati. Un principio centrale del progetto è la fusione di biomedicina e informatica avanzata. "Il progetto Human Vaccines ci consente di studiare i problemi su una scala più ampia di quanto sarebbe normalmente possibile in un singolo laboratorio e riunisce anche gruppi che normalmente potrebbero non collaborare", afferma Sinkovits.

È ora in corso un continuo lavoro di collaborazione per espandere questo studio, tra cui: il sequenziamento di altre aree del sistema immunitario adattativo, il repertorio delle cellule T aggiungendo ulteriori dati demografici come i supercentenari e le popolazioni internazionali e l'applicazione di algoritmi basati sull'intelligenza artificiale per estrarre ulteriormente i set di dati per approfondimenti. L'obiettivo è continuare a interrogare i componenti condivisi del sistema immunitario per sviluppare vaccini e immunoterapie più sicuri e altamente mirati che funzionino tra le popolazioni.

"Grazie ai recenti progressi tecnologici, ora abbiamo un'opportunità senza precedenti di sfruttare il potere del sistema immunitario umano per trasformare radicalmente la salute umana", afferma Wayne Koff, Ph.D., CEO dello Human Vaccines Project. "La decodifica del sistema immunitario umano è fondamentale per affrontare le sfide globali delle malattie infettive e non trasmissibili, dal cancro all'Alzheimer all'influenza pandemica. Questo studio segna un passo fondamentale verso la comprensione di come funziona il sistema immunitario umano, ponendo le basi per lo sviluppo successivo. prodotti sanitari di nuova generazione attraverso la convergenza della genomica e delle tecnologie di monitoraggio immunitario con l'apprendimento automatico e l'intelligenza artificiale".

Il nuovo documento, "Alta frequenza di clonotipi condivisi nei repertori dei recettori delle cellule B umane", è stato pubblicato online in Natura il 13 febbraio 2019 e apparirà nel numero cartaceo del 21 febbraio 2019. Il lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione dello Human Vaccines Project e da finanziamenti istituzionali del Vanderbilt University Medical Center.

Informazioni sul progetto Vaccini umani

The Human Vaccines Project è un'audace iniziativa pubblico-privata che mira a decodificare il sistema immunitario umano per fare il prossimo passo avanti nella salute umana. Decifrando il codice della salute umana, il progetto consentirà la creazione di vaccini, diagnostica e terapie di nuova generazione per tutte le malattie. Scopri di più: http://www. progetto vaccini umani. organizzazione

Informazioni sul centro medico della Vanderbilt University

Il Vanderbilt University Medical Center è uno dei principali centri medici accademici della nazione ed è il più grande sistema sanitario completo del Tennessee. Le sue missioni principali sono la fornitura di assistenza ai pazienti, l'esecuzione di ricerche biomediche e la formazione di futuri leader nell'assistenza sanitaria. Ulteriori informazioni: ww2.mc.vanderbilt.edu

Informazioni sul San Diego Supercomputer Center

In qualità di unità di ricerca organizzata dell'UC San Diego, il San Diego Supercomputer Center è considerato un leader nell'informatica e nell'infrastruttura informatica ad alta intensità di dati, fornendo risorse, servizi e competenze alla comunità di ricerca nazionale, tra cui l'industria e il mondo accademico. Ulteriori informazioni: https://www. sdsc. edu/

Disclaimer: AAAS e EurekAlert! non sono responsabili dell'accuratezza dei comunicati stampa pubblicati su EurekAlert! da istituzioni contribuenti o per l'utilizzo di qualsiasi informazione attraverso il sistema EurekAlert.


Diversità delle cellule B

Nelle cellule B le regioni variabili delle catene Ig L sono codificate dall'unione casuale di una delle tante variabili (V) e unione (J) geni del segmento.

In aggiunta a quanto sopra, per il gene della catena H, a diversità (D) gene deve anche essere riorganizzato.

Il risultato di questo processo casuale è l'espressione su ogni singola superficie ingenua di cellule B di un Ig unico con specificità Ag: il Recettore delle cellule B (BCR).

Fonte: Levy N., Professor al Dartmouth College (link corretto al momento della pubblicazione giugno 2015)

Le cellule B ingenue escono dal BM e circolare tra sangue, LN e tessuto linfoide secondario alla ricerca di un Ag che corrisponda al BCR determinato casualmente.

Quando i linfociti B ingenui incontrare un antigene all'interno del centro germinale (GC) di un LN subiscono ulteriore variazione e selezione.

Il legame di un Ag al BCR, con l'aiuto di cellule T e cellule presentanti l'antigene (APC), avvia Ag-dipendente reazione del centro germinativo.

Nella zona scura periferica del GC, le cellule B in rapida divisione (centroblasti, CB) introducono mutazioni casuali nelle catene H e L (ipermutazione somatica).

Fonte: Klein U, et al. Nat Rev Immunol 2008 8:22 -33

Nella zona di luce centrale, i CB maturano in centrociti (CC) e sono selezionato per affinità con l'aiuto di cellule T helper follicolari e cellule dendritiche.

CC ad alta affinità maturano in plasmacellule o cellule B di memoria e lasciare il GC. Possono subire un cambio di classe Ig cambiando la catena Ig H.


Recettori per le citochine

I modelli di espressione dei recettori delle citochine sono un prodotto della differenziazione e forniscono cambiamenti nella regolazione fisiologica. Questi recettori delle citochine consentono alle cellule di comunicare con l'ambiente extracellulare rispondendo a segnali generati nelle vicinanze o in altre parti dell'organismo. Pertanto, il legame iniziale delle citochine ai loro recettori è un evento chiave che si verifica rapidamente, a concentrazioni di citochine molto basse, di solito è praticamente irreversibile e porta a cambiamenti intracellulari con conseguente risposta biologica. La risposta biologica può variare tra i recettori delle citochine e da cellula a cellula, ma in generale coinvolge l'espressione genica, i cambiamenti nel ciclo cellulare e il rilascio di mediatori come le citochine stesse.


Sistema di complemento nell'immunità adattativa: Immunità delle cellule B

La prova che il sistema del complemento è stato coinvolto nell'immunità adattativa può essere fatta risalire oltre tre decenni ai primi rapporti di legame del C3 ai linfociti circolanti e alle cellule dendritiche follicolari (FDC) all'interno dei follicoli linfoidi. Questi risultati, combinati con risultati sperimentali che mostrano che una riduzione transitoria della quantità di complemento C3 circolante ha portato a una compromissione della risposta anticorpale, ha suggerito che il sistema del complemento fosse coinvolto nell'immunità adattativa.

Il complemento migliora l'immunità delle cellule B principalmente attraverso i recettori del complemento CD21 (che lega iC3b, C3d,g e C3d) e CD35 (che lega gli stessi prodotti C3 di CD21 ma lega anche C3b e C4b). Nei topi, i due recettori sembrano essere coespressi e rappresentano i prodotti di giunzione di un singolo locus (il locus Cr2). Sono espressi principalmente su cellule B e FDC. Sulle cellule B, CD21 forma un complesso recettore con la proteina di segnalazione CD19 e la proteina tetraspan CD81. L'assorbimento dell'antigene rivestito di C3d da parte delle cellule B affini determina un segnale potenziato tramite il recettore dell'antigene delle cellule B. Pertanto, il coengagement del corecettore CD21-CD19-CD81 con il recettore dell'antigene delle cellule B abbassa la soglia di attivazione delle cellule B e fornisce un'importante sopravvivenza segnale. Un secondo meccanismo chiave attraverso il quale il complemento migliora l'immunità delle cellule B è la localizzazione dell'antigene nelle FDC all'interno dei follicoli linfoidi. Le FDC sono cellule stromali specializzate che secernono la chemochina chemiotattica dei linfociti B e sono importanti nell'organizzazione dei centri germinali all'interno dei follicoli delle cellule B. Gli FDC hanno un'espressione relativamente alta di CD21 e CD35 e questo fornisce un meccanismo efficace per la ritenzione degli immunocomplessi rivestiti con C3 all'interno del compartimento linfoide. Non è chiaro come gli immunocomplessi vengano assorbiti dagli FDC, ma si ritiene che un percorso classico intatto e i recettori CD21 e CD35 siano essenziali.


Si presume che una normale risposta immunitaria coinvolga le risposte delle cellule B e T allo stesso antigene, in cui le cellule B riconoscono conformazioni sulla superficie di una molecola per le cellule B e le cellule T riconoscono frammenti peptidici di proteine ​​​​pre-elaborate per le cellule T. Tuttavia, non ci sono prove che questa risposta sia necessaria. Tutto ciò che serve è che una cellula B che riconosce l'antigene X endocitosi elabori una proteina Y (normalmente =X) e la presenti a una cellula T. Roosnek e Lanzavecchia hanno dimostrato che le cellule B che riconoscono IgGFc potrebbero ricevere aiuto da qualsiasi cellula T che risponde a un antigene co-endocitato con IgG dalla cellula B come parte di un complesso immunitario. Nella celiachia sembra probabile che le cellule B che riconoscono il tessuto transglutammina siano aiutate dalle cellule T che riconoscono la gliadina.

Una caratteristica della malattia autoimmune umana è che è in gran parte limitata a un piccolo gruppo di antigeni, molti dei quali hanno ruoli di segnalazione noti nella risposta immunitaria (ad esempio DNA, C1q, IgGFc, Ro, recettore Con. A, recettore per le agglutinine di arachidi ( PNAR)). Questo fatto ha dato origine all'idea che l'autoimmunità spontanea può verificarsi quando il legame dell'anticorpo a determinati antigeni porta a segnali aberranti che vengono restituiti alle cellule B parentali attraverso ligandi legati alla membrana. Questi ligandi includono il recettore delle cellule B (per l'antigene), i recettori IgG Fc, CD21 (che lega il complemento C3d), ​​i recettori Toll-like 9 e 7 (che possono legare DNA e nucleoproteine) e PNAR. Si può anche prevedere un'attivazione aberrante più indiretta delle cellule B con autoanticorpi verso il recettore dell'acetilcolina (sulle cellule mioidi timiche) e proteine ​​leganti gli ormoni. Insieme al concetto di discordanza cellula T-cellula B, questa idea costituisce la base dell'ipotesi di cellule B autoreattive che si autoalimentano. Le cellule B autoreattive nell'autoimmunità spontanea sono viste come sopravvissute a causa della sovversione sia della via di aiuto delle cellule T che del segnale di feedback attraverso il recettore delle cellule B. Questa reazione supera quindi i segnali negativi responsabili dell'autotolleranza delle cellule B senza richiedere necessariamente la perdita dell'autotolleranza delle cellule T.


Immunoglobuline e sviluppo delle cellule B

I linfociti sviluppati nel BM (cellule B) hanno come compito finale la produzione di immunoglobuline Ag-specifiche (Ig), che funzionano come anticorpi (Ab).

Le Ig sono proteine ​​secrete o presenti sulla superficie delle cellule B, assemblate da coppie identiche di catene pesanti (H) e leggere (L).

Le regioni terminali N altamente variabili sono la porzione legante l'Ag (Frammento favoloso). I domini costanti interagiscono con il Recettori Fc sulle cellule effettrici.

Esistono 5 classi di Ig: M, G, A, E e D, contraddistinte da diverse catene pesanti. Le cellule B possono cambiare la classe di Ig prodotta: cambio di classe.

Prima di essere in grado di produrre Ig Ag-specifiche, le cellule B devono subire un numero di trasformazioni, prima nel BM e successivamente nei LN.

Nel resto delle cellule del corpo (non le cellule B), i geni che codificano per le catene H e L delle Ig sono distribuiti in molti segmenti in modo che non si possono esprimere.

Questi segmenti genici deve essere riorganizzato all'interno del cromosoma nelle cellule B, quindi la struttura del gene finale consente l'espressione di una proteina funzionale.

Le prime fasi dello sviluppo delle cellule B si verificano nel BM, dove prima le cellule pro-B riorganizzare il gene della catena Ig H diventare una cellula pre-B.

Le cellule pre-B continuano questo ricombinazione somatica processo riorganizzando il catena a L per diventare una cellula B immatura, esprimendo IgM sulla loro superficie.


Selezione negativa dei timociti

I timociti che esprimono TCR che si legano con elevata avidità alle molecole MHC vanno incontro ad apoptosi. È chiaro che la morte di tali timociti autoreattivi richiede l'attivazione della caspasi poiché i topi sono doppiamente carenti per entrambi Caspase-3 e Caspase-7 sono drammaticamente resistenti alla delezione mediata dal TCR nonostante siano sensibili alla legatura del recettore della morte. 55 Tuttavia, i meccanismi con cui vengono attivate le caspasi effettrici sono meno certi. Ad esempio, topi in cui il loro sistema immunitario è stato ricostituito con APAF1- o Caspase-9-Cellule epatiche fetali carenti, entrambe non hanno mostrato anomalie nella selezione negativa. 56, 57 Inoltre, anche i linfociti privi di entrambi Caspase-2 e Caspase-9 ha subito una normale apoptosi. 58 Pertanto, non è ancora chiaro come l'effettore Caspase-3 e Caspase-7 vengano attivati ​​senza questi componenti critici dell'apoptosoma.

Un modo per attivare le caspasi indipendentemente dall'apoptosoma è l'attivazione della segnalazione del recettore della morte (Figura 1). Tuttavia, il ruolo della segnalazione del recettore della morte durante la selezione negativa dei timociti è alquanto controverso. La selezione negativa è intatta nei topi privi Fas, l'adattatore del recettore della morte FADD, o Caspase-8 suggerendo che questi percorsi non sono necessari per eliminare i timociti autoreattivi. 8, 59, 60 È stato proposto che il ligando induttore dell'apoptosi correlato al fattore di necrosi tumorale (TRAIL) sia necessario nell'apoptosi dei timociti. 61 Tuttavia, un in vivo modello di selezione negativa dei timociti ha rilevato che la selezione negativa si è verificata normalmente nonostante la perdita di SENTIERO. 62 Questi dati supportano le precedenti scoperte secondo cui la sovraespressione di dominante negativa FADD nei timociti, che bloccherebbero sia l'apoptosi mediata da TRAIL che quella da Fas, non ha alcun effetto sulla selezione negativa dei timociti.

Sebbene l'apoptosi mediata dal recettore della morte non sembri essere responsabile dell'applicazione della tolleranza centrale del timo, la perdita di membri della famiglia BCL-2 ha effetti profondi sulla mediazione dell'apoptosi durante la selezione negativa dei timociti. Sebbene l'interruzione genetica dei membri della famiglia solo BH3 CATTIVO, OFFERTA, PUMA, e NOXA hanno mostrato poco o nessun effetto sull'apoptosi linfoide precoce, perdita del membro della famiglia proapoptotico solo BH3 BIM o i proapoptotici multidominio BAX e BAK perturbare profondamente la selezione dei timociti. 40, 63 Studi iniziali su topi carenti di BIM hanno dimostrato una massiccia espansione del compartimento linfocitario e una predisposizione di questi animali alla patologia autoimmune. 45 Questi animali hanno mostrato un'incapacità di eliminare i timociti autoreattivi (Figura 3). 64 I segnali attraverso il TCR possono regolare il BIM tramite l'azione della chinasi serina-treonina chinasi che interagisce con Nck, che media la selezione negativa del timo inducendo l'espressione del BIM. 65 Pertanto, il BIM sembra essere il mediatore critico della morte cellulare indotta dalla selezione negativa nel timo. I topi mancano di entrambi BIM e PUMA mostrano un aumento ancora più drammatico del numero di linfociti periferici rispetto ai topi che ne sono privi BIM. 48 I timociti di questi topi sono anche molto più resistenti a una varietà di stimoli di morte cellulare rispetto ai topi che ne sono privi BIM o PUMA solo. 48

I membri proapoptotici multidominio, BAX e BAK, hanno dimostrato di essere i mediatori critici della segnalazione apoptotica a valle dell'azione dei membri della famiglia solo BH3. Embrioni e topi doppiamente carenti per entrambi BAX e BAK possiedono molteplici anomalie nell'omeostasi cellulare, compreso il sistema immunitario. 17 Questi difetti dello sviluppo sono piuttosto gravi, spesso con conseguente letalità embrionale, ma i pochi topi sopravvissuti mostrano un numero maggiore di progenitori ematopoietici, linfociti e mostrano infiltrazione di cellule immunitarie nei tessuti inclusi fegato e reni. 17, 51 I timociti di questi animali sono anche estremamente resistenti a una varietà di stimoli di morte, dimostrando il ruolo critico di BAX e BAK per modulare la morte da una varietà di stimoli intrinseci ed estrinseci. 17 Quando BAX e BAK topi doppiamente carenti sono stati testati per identificare l'entità della selezione negativa, si è scoperto che erano completamente resistenti alla morte indotta da auto-antigeni endogeni. 50 Questi dati sono coerenti con la segnalazione BIM che richiede a BAX e BAK di modulare gli stimoli di morte cellulare nei mitocondri durante l'eliminazione dei timociti autoreattivi.

È interessante notare che, mentre la perdita di membri della famiglia BCL-2 proapoptotici ha portato a una sorprendente resistenza all'apoptosi indotta dalla selezione negativa del timo, la sovraespressione dei membri della famiglia BCL-2 antiapoptotici BCL-2 o BCL-Xl ha effetti variabili sulla selezione negativa. In risposta a vari modelli di morte dei timociti in vitro, la sovraespressione di antiapoptotici può rendere i timociti resistenti all'apoptosi (Figura 3). 66, 67 Tuttavia, la sovraespressione di antiapoptotici non protegge i timociti dalla selezione negativa nella stessa misura in cui BIM carenza. 64, 68, 69, 70

I recettori orfani nucleari Nur77 e Nor-1 sono rapidamente indotti nei timociti che rispondono alla stimolazione del TCR durante la selezione negativa. 71, 72, 73 Infatti, l'espressione costitutiva di Nur77 o Nor-1 nei timociti induce un'apoptosi massiccia che porta a una drastica riduzione dei linfociti T maturi. 73, 74 Tuttavia, l'ablazione genetica di entrambi i geni da soli non porta a difetti di selezione dei timociti conclamati. L'espressione transgenica di una proteina Nur77 negativa dominante, che può inibire sia Nur77 che Nor-1, antagonizza la selezione negativa. 75, 76 Pertanto, è stato ipotizzato che ci possano essere esuberi tra i familiari. Non è ancora chiaro come Nur77 possa indurre l'apoptosi, ma un meccanismo proposto è che dopo stimolazione con TCR Nur77 viene traslocato dal nucleo ai mitocondri dove interagisce con BCL-2 inducendo un cambiamento conformazionale che converte BCL-2 in una molecola proapoptotica. 77 Ulteriori esperimenti sono necessari per chiarire il meccanismo alla base di queste molecole che inducono la morte.


Anticorpi

Gli anticorpi agiscono come recettori dell'antigene sulla superficie delle cellule B e, in risposta all'antigene, vengono successivamente secreti dalle plasmacellule. Gli anticorpi riconoscono configurazioni specifiche (epitopi o determinanti antigenici) sulla superficie degli antigeni (p. es., proteine, polisaccaridi, acidi nucleici). Anticorpi e antigeni si adattano strettamente insieme perché la loro forma e altre proprietà di superficie (ad es. carica) sono complementari. La stessa molecola anticorpale può cross-reagire con antigeni correlati se i loro epitopi sono sufficientemente simili a quelli dell'antigene originale.

Struttura dell'anticorpo

Gli anticorpi sono costituiti da 4 catene polipeptidiche (2 catene pesanti identiche e 2 catene leggere identiche) unite da legami disolfuro per produrre una configurazione a Y (vedi figura recettore delle cellule B). Le catene pesanti e leggere sono divise in una regione variabile (V) e una regione costante (C).

Recettore delle cellule B

Il recettore delle cellule B è costituito da una molecola di Ig ancorata alla superficie della cellula. CH = regione costante di catena pesante CL = regione costante di catena leggera Fab = frammento legante l'antigene Fc = frammento cristallizzabile Ig = immunoglobulina L-kappa (κ) o lambda (λ) = 2 tipi di catene leggere VH = regione variabile di catena pesante VL = regione variabile della catena leggera.

V regioni si trovano alle estremità ammino-terminali dei bracci Y sono chiamati variabili perché gli amminoacidi che contengono sono diversi nei diversi anticorpi. All'interno delle regioni V, le regioni ipervariabili determinano la specificità dell'immunoglobulina (Ig). Funzionano anche come antigeni (determinanti idiotipici) a cui alcuni anticorpi naturali (anti-idiotipici) possono legarsi. Questo legame può aiutare a regolare le risposte delle cellule B.

Il regione C delle catene pesanti contiene una sequenza relativamente costante di amminoacidi (isotipo) che è distintiva per ogni classe Ig. Una cellula B può cambiare l'isotipo che produce e quindi cambiare la classe di Ig che produce. Poiché l'Ig conserva la parte variabile della regione V della catena pesante e l'intera catena leggera, conserva la sua specificità antigenica.

L'estremità ammino-terminale (variabile) dell'anticorpo si lega all'antigene per formare un complesso antigene-anticorpo. La porzione di Ig legante l'antigene (Fab) è costituita da una catena leggera e parte di una catena pesante e contiene la regione V della molecola di Ig (cioè i siti di combinazione). Il frammento cristallizzabile (Fc) contiene la maggior parte della regione C delle catene pesanti Fc è responsabile dell'attivazione del complemento e si lega ai recettori Fc sulle cellule.

Classi di anticorpi

Gli anticorpi sono suddivisi in 5 classi:

Le classi sono definite dal loro tipo di catena pesante: mu (μ) per IgM, gamma ( γ ) per IgG, alfa ( α ) per IgA, epsilon ( ε ) per IgE e delta ( δ ) per IgD. Esistono anche 2 tipi di catene leggere: kappa ( κ ) e lambda ( λ ). Ognuna delle 5 classi di Ig può portare catene leggere kappa o lambda.

IgM è il primo anticorpo formato dopo l'esposizione a un nuovo antigene. Ha 5 molecole a forma di Y (10 catene pesanti e 10 catene leggere), collegate da un'unica catena di giunzione (J). L'IgM circola principalmente nello spazio intravascolare, si complessa con e agglutina gli antigeni e può attivare il complemento, facilitando così la fagocitosi. Le isoemoagglutinine sono prevalentemente IgM. L'IgM monomerico agisce come recettore dell'antigene di superficie sulle cellule B. I pazienti con sindrome iper-IgM hanno un difetto nei geni coinvolti nel cambio di classe anticorpale (p. es., geni che codificano CD40, CD154 [noto anche come CD40L], o NEMO [fattore nucleare-kappa-B essenziale modulatore]) quindi, IgA, I livelli di IgG e IgE sono bassi o assenti e i livelli di IgM circolanti sono spesso elevati.

IgG è l'isotipo Ig più diffuso nel siero ed è presente negli spazi intravascolari ed extravascolari. Riveste l'antigene per attivare il complemento e facilitare la fagocitosi da neutrofili e macrofagi. Le IgG sono le Ig circolanti primarie prodotte dopo la riesposizione all'antigene (risposta immunitaria secondaria) ed è l'isotipo predominante contenuto nei prodotti commerciali di gamma-globulina. Le IgG proteggono da batteri, virus e tossine, è l'unico isotipo di Ig che attraversa la placenta. Pertanto, questa classe di anticorpi è importante per proteggere i neonati, ma gli anticorpi IgG patogeni (p. es., anticorpi anti-Rh0[D], autoanticorpi anti-recettore dell'ormone stimolante la tiroide), se presenti nella madre, possono potenzialmente causare una malattia significativa in il feto.

Esistono 4 sottoclassi di IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Sono numerati in ordine decrescente di concentrazione sierica. Le sottoclassi di IgG differiscono funzionalmente principalmente nella loro capacità di attivare il complemento IgG1 e IgG3 sono più efficienti, IgG2 è meno efficiente e IgG4 è inefficiente. IgG1 e IgG3 sono mediatori efficienti della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente IgG4 e IgG2 lo sono meno.

IgA si verifica sulle superfici delle mucose, nel siero e nelle secrezioni (lacrime salivari, secrezioni del tratto respiratorio, genito-urinario e del tratto gastrointestinale), dove fornisce una difesa antibatterica e antivirale precoce. La catena J collega l'IgA in un dimero per formare l'IgA secretoria. Le IgA secretorie sono sintetizzate dalle plasmacellule nelle regioni subepiteliali del tratto gastrointestinale e respiratorio. Il deficit selettivo di IgA è relativamente comune, ma spesso ha scarso impatto clinico perché esiste una funzionalità incrociata con altre classi di anticorpi.

IG D è coespresso con IgM sulla superficie delle cellule B naive. Non è chiaro se queste 2 classi funzionino in modo diverso sulla superficie della cellula B e, in tal caso, in che modo. Potrebbero essere semplicemente un esempio di degenerazione molecolare. I livelli sierici di IgD sono molto bassi e la funzione delle IgD circolanti è sconosciuta.

IgE è presente in bassi livelli nel siero e nelle secrezioni mucose respiratorie e gastrointestinali. Le IgE si legano con elevata affinità ai recettori presenti ad alti livelli sui mastociti e sui basofili e in misura minore su diverse altre cellule ematopoietiche, comprese le cellule dendritiche. Se l'antigene collega 2 molecole di IgE legate alla superficie dei mastociti o dei basofili, le cellule si degranulano, rilasciando mediatori chimici che causano una risposta infiammatoria. I livelli di IgE sono elevati nei disturbi atopici (p. es., asma allergico o estrinseco, febbre da fieno, dermatite atopica) e nelle infezioni parassitarie.

L'immunità mediata da anticorpi comporta l'attivazione delle cellule B e la secrezione di anticorpi quando vengono a contatto con un agente patogeno.

Quando esposto alle sostanze chimiche rilasciate dalle cellule T helper attivate, una cellula B sensibilizzata si divide, producendo cellule figlie che si differenziano in cellule B di memoria e plasmacellule.

Cellule al plasma produrre grandi quantità di molecole anticorpali. Questi anticorpi sono specifici e riconosceranno e attaccheranno solo l'antigene che ha sensibilizzato la cellula B originale. Gli anticorpi possono inattivare o distruggere l'antigene attraverso una varietà di meccanismi. Ad esempio, gli anticorpi possono legarsi ai loro bersagli antigenici e formare complessi antigene-anticorpo. Possono anche agglutinare le cellule invasori, formando gruppi di anticorpi e tossine che sono relativamente facili da trovare e inghiottire dai fagociti. Un altro potenziale effetto del legame anticorpale è l'attivazione di difese non specifiche, come il sistema del complemento o la risposta infiammatoria.

cellule B di memoria, prodotto dalla divisione delle cellule B attivate, può pattugliare il corpo per anni. Come altre cellule della memoria, le cellule B della memoria difendono il corpo da future infezioni da parte dello stesso agente patogeno.


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