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In che modo lo zigote si divide molto più velocemente delle altre cellule?

In che modo lo zigote si divide molto più velocemente delle altre cellule?



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Normalmente una cellula ha un meccanismo che ne controlla la divisione. Per quanto ne so, controlla l'area superficiale e cose del genere per decidere se andare per la mitosi o meno.

Tuttavia, questo non è il caso di uno zigote. Uno zigote, dopo circa 14 giorni, inizia a dividersi rapidamente e forma la blastula. Quale meccanismo controlla questa "divisione rapida"? Perché lo zigote può dividersi rapidamente quando non ha raggiunto un'area superficiale elevata o non ha abbastanza mitogeni per indurre la divisione cellulare? Le mini-cellule degli zigoti hanno un ciclo cellulare come le altre cellule ma sono davvero veloci? O semplicemente copiano il DNA e si dividono subito?

E quando ho visto per la prima volta il video di questa tappa, sono rimasto sorpreso. Il DNA è una molecola lunga; quanto velocemente funzionano quei replicatori?


Uno zigote ha generalmente molti nutrienti, biomolecole essenziali come RNA e proteine ​​e organelli citoplasmatici per una rapida divisione. Quindi la cellula non cresce e non si divide, ma subisce una "scissione" (non esiste una fase G1 del ciclo cellulare). Tuttavia, subisce ancora la replicazione del DNA. E sì, la replicazione del DNA è veloce perché è iniziata contemporaneamente da più parti (origini di replicazione) del DNA lungo (ci vogliono ancora alcune ore).


Vedere:


15.2: Ciclo cellulare e divisione cellulare

  • Contributo di Suzanne Wakim e Mandeep Grewal
  • Professori (biologia molecolare cellulare e scienze delle piante) al Butte College

Il bambino in Figura (PageIndex<1>) deve crescere molto prima di diventare grande quanto la sua mamma. La maggior parte della loro crescita sarà il risultato della divisione cellulare. Quando il bambino sarà adulto, il suo corpo sarà composto da trilioni di cellule. La divisione cellulare è solo una delle fasi che tutte le cellule attraversano durante la loro vita. Ciò include le cellule dannose, come le cellule tumorali. Le cellule cancerose si dividono più spesso delle cellule normali e crescono senza controllo. In effetti, è così che le cellule cancerose causano la malattia. In questo concetto, leggerai come le cellule si dividono, quali altri stadi attraversano le cellule e cosa causa la divisione incontrollata delle cellule tumorali e danneggia il corpo.

Figura (PageIndex<1>): Bambino e mamma


Astratto

La multicellularità si è evoluta indipendentemente in più lignaggi, producendo organismi con un'ampia gamma di dimensioni adulte. Costruire un soma intatto non è un compito banale, quando le cellule in divisione accumulano danni. Qui, studiamo "strategie di gestione ontogenetica", cioè regole di divisione, differenziazione e uccisione delle cellule somatiche, per esaminare due domande: in primo luogo, queste regole si evolvono in modo diverso per gli organismi che differiscono nelle dimensioni del corpo maturo target e, in secondo luogo, quanto bene un la strategia evoluta in organismi di piccolo corpo si comporta se implementata in un grande corpo e viceversa (strategie evolute “grandi” in piccoli corpi). Modelliamo la crescita e la durata della vita matura di un organismo a partire da una singola cellula e ottimizziamo, utilizzando un algoritmo genetico, combinazioni di tratti in una gamma di dimensioni target, con sette tratti in evoluzione: (a) probabilità di divisione asimmetrica, (b) probabilità di differenziazione (per divisione cellulare simmetrica), (c) limite di Hayflick, (d) soglia di risposta al danno, (e) forza di risposta al danno, (f) numero di fasi di differenziazione e (g) propensione alla divisione delle cellule rispetto alla "staminalità". Alcuni, ma non tutti i tratti, evolvono in modo diverso a seconda delle dimensioni corporee: gli organismi di grande corporatura si comportano meglio con una minore probabilità di differenziazione, un numero maggiore di fasi di differenziazione sulla via per formare un tessuto e una soglia più elevata di danno cellulare per innescare la morte cellulare, rispetto ai piccoli organismi. Le strategie evolute in organismi di grandi dimensioni sono più robuste: mantengono prestazioni elevate in un'ampia gamma di dimensioni corporee, mentre quelle che si sono evolute in organismi più piccoli falliscono quando si tenta di creare un corpo di grandi dimensioni. Ciò evidenzia un'asimmetria: sotto vari rischi di fallimento dello sviluppo e cancro, è più facile per un lignaggio miniaturizzare (se la selezione dovrebbe favorire ciò) piuttosto che aumentare di dimensioni.


Una svolta fondamentale

Il modo in cui le cellule diventano diverse l'una dall'altra per la prima volta è stato controverso, afferma Zernicka-Goetz. “Ora sappiamo che accade molto prima di quanto si credesse in precedenza ed è una nuova importante intuizione su come vengono prese queste prime decisioni sul destino delle cellule.

Il team di Marioini e Zernicka-Goetz ha fatto questa scoperta studiando embrioni di topo di 2 giorni. Hanno scoperto che Sox21 – un gene coinvolto nel mantenimento di uno stato simile alle cellule staminali – era il più variabile nelle quattro cellule. Quando hanno inibito questo gene in cellule specifiche, hanno scoperto che quelle cellule avevano maggiori probabilità di diventare parte della placenta.

Ma ciò che effettivamente avvia la differenziazione cellulare è ancora un mistero. Le differenze osservate da Marioni e Zernicka-Goetz distorcono solo le cellule verso l'embrione o la placenta e non determinano in modo definitivo la funzione specifica futura di una cellula, afferma Janet Rossant dell'Università di Toronto, in Canada.

Tuttavia, la scoperta potrebbe aiutare a identificare gli attori più importanti coinvolti nella determinazione del destino cellulare. Questi sarebbero uno strumento utile per indirizzare il destino delle cellule staminali utilizzate per produrre tessuti e organi per la medicina rigenerativa.

Zernicka-Goetz afferma che il lavoro potrebbe anche aiutare i trattamenti per la fertilità, poiché nella fecondazione in vitro queste prime divisioni cellulari avvengono in laboratorio. "Potrebbe aiutare la nostra capacità di riconoscere quali embrioni hanno la massima vitalità", dice.

"Questa è un'aggiunta importante alla nostra crescente comprensione di come creare una blastocisti di topo", afferma Rossant. “La prossima domanda è come creare una blastocisti umana. Si sa molto meno sullo sviluppo precoce dell'uomo e questa è una frontiera importante


La biologia di Sulli


Quale processo svolge la divisione cellulare nella tua vita?

Gli esseri umani usano la divisione cellulare asessuata (mitosi) per crescere e ripararsi. Usiamo la riproduzione sessuale (meiosi) per creare nuovi organismi.

Se le cellule si dividessero in due senza alcuna organizzazione preventiva del loro DNA, il risultato sarebbe un disastro!

I cromosomi eucarioti hanno generalmente molto più DNA dei procarioti. Pertanto, contengono molti più cromosomi. I moscerini della frutta ne hanno 8. Gli esseri umani ne hanno 46. Le carote ne hanno 18. I cromosomi eu formano una stretta associazione con gli istoni, un tipo di proteina. Il complesso del cromosoma e della proteina è chiamato cromatina. Il DNA si avvolge strettamente attorno agli istoni e, insieme, il DNA e le molecole di istoni formano strutture simili a perline chiamate nucleosomi. I nucleosomi si avvolgono in bobine che si avvolgono in Supercoil. I superavvolgimenti diventano cromosomi, avvolgono strettamente i filamenti di DNA.

I cromosomi consentono di separare il DNA con precisione durante la divisione cellulare.

Il ciclo cellulare eucariotico



Il ciclo cellulare eucariotico è costituito da quattro fasi:



Lezione 10.3 e 10. 4
Regolazione del ciclo cellulare
e differenziazione cellulare

Non tutte le cellule si muovono attraverso il ciclo cellulare alla stessa velocità!

Nel corpo umano ci sono quattro tipi di tessuti. tessuto epiteliale, connettivo, muscolare e nervoso.

Se si ottiene un taglio, le cellule epiteliali si mettono al lavoro sostituendo le cellule ferite e morte molto rapidamente.
Ma se ferisci il tuo tessuto nervoso (cervello e midollo spinale) queste cellule non si sostituiscono. Le cellule nervose non subiscono più la mitosi una volta che una persona ha smesso di crescere in un adulto.

Poi di nuovo, i tuoi globuli rossi vengono prodotti all'incredibile velocità di 2,4 milioni di cellule al secondo!

Cosa controlla il ciclo cellulare?

Quando gli scienziati coltivano cellule in un laboratorio, hanno appreso che le cellule cresceranno e si divideranno fino a quando non entreranno in contatto l'una con l'altra. Poi smettono di crescere.

Questo è il motivo per cui le cellule di una ferita si divideranno rapidamente fino a quando la ferita non sarà guarita, quindi smetteranno di dividersi.

Ciclini

Per molti anni gli scienziati hanno cercato risposte per spiegare quali sono i controllori del ciclo cellulare. Alla fine, all'inizio degli anni '80, scoprirono che un aumento delle proteine ​​chiamate cicline (ciclo) sembrava causare la mitosi di una cellula.

Cicline: regolano i tempi del ciclo cellulare negli eucarioti

Dalla scoperta delle cicline, sono state scoperte molte altre proteine ​​regolatrici.

Il ciclo cellulare è controllato da proteine ​​regolatrici sia all'interno che all'esterno della cellula.

Regolatori interni: rispondono agli eventi che si verificano all'interno di una cella consentendo a ciascuna fase di progredire solo dopo che la fase precedente è stata completata.


Gli scienziati hanno misurato i livelli di ciclina nelle cellule uovo delle vongole mentre le cellule attraversavano le loro prime divisioni mitotiche dopo la fecondazione.
Quando i livelli di ciclina sono saliti a un certo livello, è stata attivata la mitosi.

Apoptosi: alcune cellule sono programmate per morire. :( L'apoptosi è la morte cellulare programmata.
Prima la cellula e la sua cromatina si restringono, poi parti delle membrane cellulari si rompono.
Altre cellule puliscono rapidamente i resti della cellula (macrofagi).

Uno dei motivi per cui il nostro midollo osseo produce 2,4 milioni di globuli rossi al secondo è che i nostri globuli rossi durano solo 100-120 giorni.

Il piede di un topo durante lo sviluppo embrionale appare molto diverso dopo la nascita grazie all'apoptosi delle cellule tra le dita, consentendo una maggiore destrezza del piede del topo.

Quando l'apoptosi non si verifica come dovrebbe, possono verificarsi malattie.

Perché esistono regolatori del ciclo cellulare? I risultati della crescita cellulare incontrollata sono piuttosto gravi.

Cancro - un disturbo in cui le cellule del corpo perdono la capacità di controllare la crescita. Ciò è causato da difetti nei geni che regolano la crescita e la divisione cellulare.
Le cellule cancerose non rispondono ai segnali che regolano la crescita della maggior parte delle cellule.
Di conseguenza, le cellule si dividono in modo incontrollato formando una massa chiamata a tumore .

sangue o vasi linfatici. Il cancro poi si sposta in altre parti del corpo e
forma tumori secondari, chiamati metastasi.

Si stima che il corpo umano contenga da 60 a 100 trilioni di cellule. Sorprendentemente, questo è il risultato di sole 47 divisioni cellulari a partire dalla prima cellula!

Le prime divisioni cellulari creano un embrione dal quale crescerà in un organismo adulto. Durante il processo di sviluppo, le cellule di un organismo diventano sempre più differenziate e specializzate per particolari funzioni.

Differenziazione : il processo mediante il quale le cellule si specializzano. Le cellule si specializzano per eseguire determinati compiti. Una volta che una cellula diventa specializzata (come una cellula nervosa), non può trasformarsi in un altro tipo di cellula (come una cellula della pelle).

Gli organismi unicellulari non si differenziano!

totipotente : letteralmente in grado di fare tutto la capacità di una cellula di svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo.

blastocisti : una sfera cava di cellule con un gruppo di cellule all'interno noto come massa cellulare interna. La massa cellulare interna diventerà l'embrione. La sfera esterna delle cellule diventerà le membrane esterne che contengono un feto e la placenta nell'utero.

Una panoramica della ricerca sulle cellule staminali
dal Centro per la Bioetica e la Dignità Umana
https://cbhd.org/stem-cell-research/overview

3 commenti:

Nello sviluppo della crescita cellulare, la tecnologia crispe, poiché il mouse crispr svolge una funzione applicabile.

Il deidroeffusolo si trova nel Juncus effusus L. Dehydro Effusol ha il potenziale per trattare il cancro gastrico per il suo effetto inibitorio sulla crescita delle cellule del cancro gastrico. deidroeffusolo


Cancro e ciclo cellulare

Cancro è una malattia che si verifica quando il ciclo cellulare non è più regolato. Questo accade perché il DNA di una cellula viene danneggiato. I danni possono verificarsi a causa dell'esposizione a pericoli, come radiazioni o sostanze chimiche tossiche. Le cellule cancerose generalmente si dividono molto più velocemente delle cellule normali. che può finire per formare una massa di cellule anormali chiamate a tumore (vedi Figura 4.12.4). Le cellule in rapida divisione occupano i nutrienti e lo spazio di cui le cellule normali hanno bisogno. Questo può danneggiare i tessuti e gli organi e alla fine portare alla morte.

Figura 4.12.4 Queste cellule sono cellule cancerose, che crescono senza controllo e formano un tumore.

Divisione cellulare è il processo in cui una cellula, chiamata cellula madre, si divide per formare due nuove cellule, chiamate cellule figlie. Il modo in cui ciò avviene dipende dal fatto che la cellula sia procariotica o eucariotica. La divisione cellulare è più semplice nei procarioti rispetto agli eucarioti perché le cellule procariotiche stesse sono più semplici. Le cellule procariotiche hanno un singolo cromosoma circolare, nessun nucleo e pochi altri organelli. Le cellule eucariotiche, al contrario, hanno più cromosomi contenuti all'interno di un nucleo e molti altri organelli. Tutte queste parti cellulari devono essere duplicate e separate quando la cellula si divide.

Prima che una cellula eucariotica si divida, tutto il DNA nei cromosomi multipli della cellula viene replicato. Anche i suoi organelli sono duplicati. La divisione cellulare avviene in due fasi principali, chiamate mitosi e citochinesi, entrambe descritte più dettagliatamente nel capitolo 5.

  • Il primo passo nella divisione di una cellula eucariotica è mitosi , un processo multifase in cui il nucleo della cellula si divide. Durante la mitosi, l'involucro nucleare (membrana) si rompe e successivamente si riforma. I cromosomi vengono anche ordinati e separati per garantire che ogni cellula figlia riceva un set completo di cromosomi.
  • Il secondo passo importante è citochinesi . Questo passaggio, che si verifica anche nelle cellule procariotiche, è quando il citoplasma si divide, formando due cellule figlie.

4. DISCUSSIONE

Il nostro modello integra sette diversi aspetti dell'ontogenesi (differenziazione dei tessuti in presenza di rischio di cancro) in un unico modello, per chiedere (a) come ci si aspetta che gli organismi gestiscano le loro popolazioni di cellule staminali (e staminali) durante la differenziazione dei tessuti evitando anche il cancro, e (b) se le strategie evolute devono essere modificate nel caso in cui gli organismi cambino le loro dimensioni corporee nel tempo evolutivo.

Per quanto riguarda la nostra prima domanda, sembra che alcuni aspetti delle strategie di divisione e differenziazione siano maggiormente selezionati rispetto ad altri, con il panorama del fitness nel suo insieme che mostra segni di robustezza: per una data dimensione corporea, diverse combinazioni di tratti iniziali hanno portato a soluzioni diverse per stesso problema raggiungendo una forma fisica complessivamente simile. Ciò suggerisce che organismi di dimensioni e durata di vita simili, e quindi con requisiti di gestione cellulare comparabili, possono crescere e sopravvivere utilizzando una varietà di meccanismi. Poiché il cancro era solo uno dei tanti modi per morire nel nostro modello, i nostri risultati evidenziano anche il potenziale di robustezza simile nelle strategie di rifornimento del pool di cellule staminali: ci sono molti modi per riuscire a mantenere la popolazione di cellule staminali abbastanza grande abbastanza a lungo, in modo tale che le restanti sfide riguardano solo la mortalità estrinseca (qui seguiamo una tradizione modellistica di chiamare mortalità indipendenti dall'età che l'organismo non può cambiare come "estrinseche" Abrams, 1993 Boddy et al., 2015 Carnes & Olshansky, 1997). Questi potrebbero potenzialmente spiegare la variazione della lunghezza dei telomeri o dell'espressione della telomerasi nei mammiferi, specialmente in quelli più piccoli (Gomes et al., 2011). Sebbene non sia stato esplicitamente modellato da noi, è intrigante che i ratti talpa nudi e i ratti talpa ciechi potrebbero utilizzare un adattamento comune (secrezione di acido ialuronico ad alta massa molecolare, HMM-HA) che si è evoluto indipendentemente per le loro condizioni ecologiche (vivere sottoterra) per contrastare il cancro rischio attraverso percorsi diversi (Seluanov, Gladyshev, Vijg e Gorbunova, 2018). Infine, da un punto di vista molecolare, come si evolvono i tratti che fanno parte di una strategia di gestione ontogenetica potrebbe anche dipendere da più interazioni tra i geni di quelle che abbiamo modellato, aggiungendosi alla nostra visione di paesaggi aspri: qui, abbiamo ipotizzato che nessuna interazione tra geni tramite reti regolatorie (Trigos, Pearson, Papenfuss e Goode, 2019), ma queste potrebbero cambiare i percorsi "disponibili" per un organismo.

Passando alla nostra seconda domanda, la dipendenza dalla dimensione corporea della strategia ontogenetica, abbiamo trovato prove evidenti che la strategia richiede modifiche quando le dimensioni del corpo maturo cambiano. Tuttavia, questa scoperta presenta due sottigliezze. In primo luogo, non tutti i componenti della strategia hanno mostrato forti relazioni con le dimensioni del corpo. Tuttavia, il coadattamento dei componenti della strategia ha conseguenze sulla robustezza delle strategie quando viene testato nel contesto di una nuova dimensione corporea. In particolare, forzare due (o più) strategie derivate indipendentemente per eseguire con una nuova dimensione corporea (più grande) ha rivelato differenze nella gamma di dimensioni del corpo che una strategia può ancora far fronte. Quando una strategia fallisce quando viene testata in un corpo più grande, i problemi riguardano l'esaurimento delle cellule staminali piuttosto che il cancro. Questo è interessante nel contesto del paradosso di Peto (Caulin & Maley, 2011 Peto et al., 1975), che è esprimibile come "a parità di condizioni, più divisioni cellulari dovrebbero portare a un rischio di cancro più elevato". Nel nostro modello, i piccoli organismi morivano a causa dell'esaurimento delle cellule staminali se diventavano grandi senza avere l'opportunità di adattare la loro ontogenesi alla loro nuova storia di vita. Il rischio di cancro è riapparso solo quando hanno usato strategie ontogenetiche "grandi" adattate.

In secondo luogo, c'era un'interessante asimmetria: i grandi organismi, che si adattavano alle loro dimensioni maggiori avendo una minore probabilità di differenziazione per cellula, una soglia di uccisione delle cellule danneggiate non applicata troppo avidamente e molti passaggi di differenziazione prima che si formasse un tessuto, possedevano strategie ontogenetiche che hanno funzionato bene anche quando sono state testate su piccoli organismi. Sebbene le limitazioni computazionali ci abbiano impedito di ridimensionare il nostro studio fino al numero di cellule coinvolte in grandi metazoi, non vediamo alcun motivo per cui tali asimmetrie non continuerebbero a svolgere un ruolo a tali dimensioni. La nostra scoperta è quindi interessante nel contesto dei cambiamenti macroevolutivi delle dimensioni corporee, dove è noto che la miniaturizzazione, quando avviene, sembra procedere molto più velocemente dell'aumento (nel complesso più comune Kingsolver & Pfennig, 2004) della dimensione corporea nel corso tempo evolutivo (Evans et al., 2012). Si adatta bene anche ai risultati di variazione intraspecifica nell'uomo, dove l'aumento delle dimensioni è associato a un aumentato rischio di cancro (Green et al., 2011 Nunney, 2018), mentre forme ereditarie di nanismo, almeno nel contesto della cosiddetta sindrome di Laron , sembrano offrire protezione contro il cancro (Laron, Kauli, Lapkina e Werner, 2017).

Si noti che il nostro modello dovrebbe essere integrato con ulteriori considerazioni quando si effettuano previsioni sui tassi di evoluzione. La dinamica eco-evolutiva ha caratteristiche che non abbiamo preso in considerazione: gli organismi più grandi tendono ad avere dimensioni effettive di popolazione più piccole (con la densità di popolazione come proxy Damuth, 1981), che possono rallentare il tasso di evoluzione adattativa (Lanfear, Kokko, & Eyre Walker, 2014). Abbiamo evitato tali problemi semplicemente ri-simulando ontogenesi ottimizzate per nuove dimensioni del corpo, piuttosto che prendere ontogenesi esistenti come punti di partenza (mentre oltre lo scopo del presente documento, esamineremo la conseguente inerzia filogenetica nel nostro lavoro futuro). I tempi di generazione variano anche con le dimensioni del corpo (Martin & Palumbi, 1993) il nostro modello è un'indagine "a parità di condizioni" delle dimensioni del corpo, in cui il tempo alla maturità richiede più tempo per le dimensioni di maturazione più grandi, ma, ad esempio, la mortalità estrinseca non cambia . È interessante notare che la nostra scelta di avere pochissime differenze tra condizioni ancestrali e nuove (nessun cambiamento ecologico a parte il tempo necessario per maturare, che emerge naturalmente nel modello) ha comunque portato a prevedere che le esecuzioni parallele della procedura di ottimizzazione differiscono nella facilità con cui un organismo di piccolo corpo può evolvere in dimensioni maggiori. Alcune strategie ontogenetiche sono crollate a zero fitness a richieste molto più piccole per diventare grandi, rispetto ad altre. Interpretiamo questa scoperta come una previsione che alcuni piccoli organismi multicellulari fortuiti abbiano preadattamenti per crescere nel tempo macroevolutivo, mentre altri devono affrontare vincoli intrinseci più forti. Ciò aggiunge sfide ontogenetiche alle ragioni per cui la regola di Cope, l'aumento delle dimensioni corporee nei lignaggi macroevolutivi (Clauset & Erwin, 2008 Stanley, 1973), dovrebbe essere una "regola" piuttosto stocastica (vedi, ad esempio, Heim, Knope, Schaal , Wang e Payne, 2015 Liow e Taylor, 2019).

Alcuni dei nostri risultati sono, almeno a prima vista, inaspettati. La soglia di risposta al danno riflette quante mutazioni sono tollerate prima che una cellula venga riconosciuta come danneggiata e uccisa (ad esempio tramite apoptosi o da altre cellule non specifichiamo l'esatto meccanismo) con probabilità . Sulla base di un importante studio sulle cellule di elefante che rispondono più prontamente ai danni rispetto alle cellule umane (Abegglen et al., 2015), ci si potrebbe aspettare diminuire e aumentare con le dimensioni del corpo, ma tali risposte non sono emerse nel nostro modello. Invece, i piccoli organismi potrebbero funzionare in un'ampia gamma di valori per entrambi e , mentre i somi più grandi non sono mai stati costruiti con piccoli valori di . Questa apparente discrepanza tra Abegglen et al., (2015) e i nostri risultati scompare, tuttavia, quando si tiene conto del coadattamento tra i diversi componenti della strategia ontogenetica. Anche i grandi organismi si sono evoluti per utilizzare più passaggi ( ) alla completa differenziazione, che offre anche ai lignaggi cellulari maggiori opportunità cumulative (sotto forma di un numero maggiore di divisioni) di accumulare danni. un più alto , quando si associa anche a un superiore , quindi non significa necessariamente che si osservino meno cellule uccise in qualsiasi fenotipo. quando è alto, le cellule hanno più possibilità di raggiungere una categoria di danno che le vede uccise. Inoltre, poiché l'esaurimento delle cellule staminali era una minaccia reale nel nostro modello, sembra che questo penalizzi un "controllo di qualità" molto rigoroso delle cellule, nessuna strategia può avere successo se non viene mantenuto un numero sufficiente di cellule, mentre il cancro può essere evitato almeno probabilisticamente (sotto un modello multistep di oncogenesi Armitage & Doll, 1954 Calabrese & Shibata, 2010 Nunney, 1999). Queste considerazioni si aggiungono al nostro messaggio generale che ci sono molti modi complementari per creare un soma di una certa dimensione corporea.


Cancro e ciclo cellulare

Come il cancro può essere collegato a regolatori del ciclo cellulare positivi iperattivi (oncogeni) o regolatori negativi inattivi (soppressori del tumore). [Modificato da Khan Academy . Si prega di collegare all'articolo originale per i riferimenti numerati.]

All'inizio del semestre abbiamo appreso della divisione cellulare e del ciclo cellulare. Il controllo del ciclo cellulare è importante? Se chiedi a un oncologo, un medico che cura i malati di cancro, probabilmente risponderà con un sonoro .

Il cancro è fondamentalmente una malattia della divisione cellulare incontrollata. Il suo sviluppo e la sua progressione sono solitamente legati a una serie di cambiamenti nell'attività dei regolatori del ciclo cellulare, gli attivatori che dicono alla cellula di passare dalle fasi G1 a S a G2 a M. Ad esempio, gli inibitori del ciclo cellulare impediscono alle cellule di dividersi quando le condizioni non sono giuste, quindi un'attività troppo scarsa di questi inibitori può promuovere il cancro. Allo stesso modo, i regolatori positivi della divisione cellulare possono portare al cancro se sono troppo attivi. Nella maggior parte dei casi, questi cambiamenti nell'attività sono dovuti a mutazioni nei geni che codificano per le proteine ​​​​regolatrici del ciclo cellulare.

Qui, esamineremo più in dettaglio cosa non va nelle cellule tumorali. Vedremo anche come forme anormali di regolatori del ciclo cellulare possono contribuire al cancro.


Fissione binaria

Il processo di divisione cellulare dei procarioti, chiamato fissione binaria, è un processo meno complicato e molto più rapido della divisione cellulare negli eucarioti. A causa della velocità della divisione cellulare batterica, le popolazioni di batteri possono crescere molto rapidamente. Il singolo cromosoma circolare del DNA dei batteri non è racchiuso in un nucleo, ma occupa invece una posizione specifica, il nucleoide, all'interno della cellula. Come negli eucarioti, il DNA del nucleoide è associato a proteine ​​che aiutano a confezionare la molecola in una dimensione compatta. Le proteine ​​di imballaggio dei batteri sono, tuttavia, correlate ad alcune delle proteine ​​coinvolte nella compattazione cromosomica degli eucarioti.

Il punto di partenza della replica, il origine, è vicino al sito di legame del cromosoma alla membrana plasmatica (Figura 1). La replicazione del DNA è bidirezionale: si allontana dall'origine su entrambi i filamenti dell'ansa del DNA contemporaneamente. Quando si formano i nuovi doppi filamenti, ciascun punto di origine si allontana dall'attacco della parete cellulare verso le estremità opposte della cellula. Quando la cellula si allunga, la membrana in crescita aiuta il trasporto dei cromosomi. Dopo che i cromosomi hanno eliminato il punto medio della cellula allungata, inizia la separazione citoplasmatica. UN setto si forma tra i nucleoidi dalla periferia verso il centro della cellula. Quando le nuove pareti cellulari sono a posto, le cellule figlie si separano.

Figura 1. La fissione binaria di un batterio è delineata in cinque fasi. (credito: modifica dell'opera di “Mcstrother”/Wikimedia Commons)

Evoluzione in azione

Apparato del fuso mitotico

La tempistica precisa e la formazione del fuso mitotico sono fondamentali per il successo della divisione cellulare eucariotica. Le cellule procariotiche, invece, non subiscono la mitosi e quindi non hanno bisogno di un fuso mitotico. Tuttavia, la proteina FtsZ che svolge un ruolo così vitale nella citochinesi procariotica è strutturalmente e funzionalmente molto simile alla tubulina, l'elemento costitutivo dei microtubuli che costituiscono le fibre del fuso mitotico necessarie per gli eucarioti. La formazione di un anello composto da unità ripetute di una proteina chiamata FtsZ dirige la partizione tra i nucleoidi nei procarioti. La formazione dell'anello FtsZ innesca l'accumulo di altre proteine ​​che lavorano insieme per reclutare nuovi materiali di membrana e parete cellulare nel sito. Le proteine ​​FtsZ possono formare filamenti, anelli e altre strutture tridimensionali che ricordano il modo in cui la tubulina forma microtubuli, centrioli e vari componenti del citoscheletro. Inoltre, sia FtsZ che la tubulina utilizzano la stessa fonte di energia, GTP (guanosina trifosfato), per assemblare e smontare rapidamente strutture complesse.

FtsZ e tubulina sono un esempio di omologia, strutture derivate dalle stesse origini evolutive. In questo esempio, si presume che FtsZ sia simile alla proteina antenata sia della moderna FtsZ che della tubulina. Mentre entrambe le proteine ​​si trovano negli organismi esistenti, la funzione della tubulina si è evoluta e diversificata enormemente dall'evoluzione dalla sua origine procariotica simile a FtsZ. Un'indagine sui meccanismi di divisione cellulare negli eucarioti unicellulari attuali rivela passaggi intermedi cruciali per il complesso meccanismo mitotico degli eucarioti multicellulari (Tabella 1).

Le fibre del fuso mitotico degli eucarioti sono composte da microtubuli. I microtubuli sono polimeri della tubulina proteica. La proteina FtsZ attiva nella divisione cellulare dei procarioti è molto simile alla tubulina nelle strutture che può formare e nella sua fonte di energia. Gli eucarioti unicellulari (come il lievito) mostrano possibili passaggi intermedi tra l'attività di FtsZ durante la fissione binaria nei procarioti e il fuso mitotico negli eucarioti multicellulari, durante i quali il nucleo si rompe e si riforma.


In primo piano

Mette in risalto

Nel corso della nostra vita, dall'uovo fecondato all'adulto, le nostre cellule devono dividersi molte volte. Per fare ciò, le cellule devono copiare il nostro intero genoma di circa tre miliardi di paia di basi ogni volta che si dividono. Proteine ​​speciali si uniscono per formare un meccanismo molecolare chiamato replisoma, che svolge la doppia elica del DNA in una cellula, esponendo i due filamenti e sintetizzando una nuova sequenza di DNA complementare per ciascuno.

"Immagina di attraversare miliardi di queste piccole scale in poche ore", afferma Marcus B. Smolka, Biologia molecolare e genetica. “Il replisoma deve fare una copia perfetta. Se si commette un errore, si verificano mutazioni o rotture cromosomiche, e questo è il segno distintivo del cancro”.

ATR: monitoraggio del processo di replica

Molte delle mutazioni che portano al cancro sono nei geni che producono le proteine ​​necessarie per la replicazione e il mantenimento del genoma. Smolka e il suo laboratorio studiano una classe di proteine, note come chinasi, con ruoli importanti nella replicazione del genoma. Hanno trovato un'area di ricerca particolarmente fruttuosa nella chinasi ATR, la proteina principale che monitora il processo di replicazione.

"Se qualcosa va storto, ATR può rilevarlo e arriverà nella regione in cui si trova il problema", spiega Smolka. L'ATR è un enzima, quindi può modificare altre proteine ​​aggiungendovi un fosfato. Questa fosforilazione avvia una cascata di segnali, un circuito di eventi che orchestra il rilevamento e la riparazione del danno prima che la cellula si divida in due.

"Prima di iniziare a esaminarlo, le persone pensavano che l'ATR funzionasse in un percorso lineare in cui avrebbe preso di mira una proteina e quella proteina avrebbe preso di mira un'altra proteina", afferma Smolka. “Il nostro lavoro ha cambiato il paradigma di come viene vista l'azione di questa chinasi. Non è una semplice azione, è davvero una rete di eventi. L'ATR fosforila centinaia di proteine ​​diverse".

ATR e cellule cancerose

Comprendere il ruolo fondamentale dell'ATR nella replicazione è importante per la ricerca sul cancro perché le cellule tumorali dipendono dall'ATR molto più delle cellule normali. "Le cellule tumorali proliferano molto più velocemente delle cellule normali, il che provoca stress nel meccanismo di replicazione e una maggiore rottura cromosomica, quindi diventano dipendenti dall'ATR", afferma Smolka. “Ne hanno bisogno per riparare il danno. Se l'ATR non è presente, moriranno dopo un ciclo di replica. La replicazione nelle cellule normali tende ad essere molto più regolata e robusta, quindi se inibisci un po' l'ATR, le cellule normali andranno comunque bene”.

La ricerca di Smolka fa luce sul lavoro svolto da altri nella comunità scientifica che si concentrano sulla creazione di farmaci che inibiscono l'ATR. Questi farmaci sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento del cancro. "Abbiamo studiato l'azione degli inibitori dell'ATR e sono molto potenti", afferma Smolka. “Il problema è che i ricercatori che lavorano alla creazione di questi farmaci possono vedere i loro effetti – le cellule tumorali muoiono – ma non capiscono come i farmaci fanno quello che fanno. Il nostro lavoro sta rivelando quali processi vengono influenzati dagli inibitori”.

Tecniche per catturare ATR in azione

Parte della ricerca di base di Smolka si concentra sull'azione delle chinasi nel lievito, che è un sistema semplice che ha aspetti analoghi alla biologia umana. "Lavoriamo nel lievito e anche nei sistemi dei mammiferi e nelle linee cellulari umane", afferma. "Ma è molto più facile mappare l'azione di queste chinasi e arrivare a una comprensione fondamentale di ciò che fanno nel lievito. Questo ci dà un luogo potente da cui avvicinarci alla comprensione delle chinasi umane”.

Smolka ha dovuto sviluppare tecniche speciali per catturare l'azione dell'ATR e di altre chinasi. Per individuare l'azione dell'ATR in una cellula, il suo laboratorio utilizza la spettrometria di massa, che identifica la costituzione chimica di una sostanza separando gli ioni in base alla loro massa e carica differenti.

"Possiamo rompere le cellule aperte ed estrarre pezzi che compongono le migliaia e migliaia di proteine", dice. “Per capire cosa sta facendo l'ATR nelle cellule, siamo in grado di analizzare questi pezzi di proteine ​​e definire quali hanno il particolare fosfato utilizzato dall'ATR per modificare un bersaglio. In questo modo possiamo mappare esattamente dove si trova il fosfato e possiamo farlo in maniera quantitativa. Ciò ci consente di determinare esattamente a quali proteine ​​mira l'ATR”.

Scoperte chiave per comprendere il cancro

Una domanda chiave a cui Smolka ei suoi colleghi vogliono rispondere è incentrata su come l'ATR mantiene l'integrità del genoma. Nel 2017 hanno scoperto che la chinasi promuove la riparazione delle rotture cromosomiche nel DNA. La chinasi controlla le proteine ​​che effettuano la riparazione attraverso il processo di ricombinazione omologa, in cui le sequenze nucleotidiche vengono scambiate tra molecole di DNA simili o identiche. "È stata una scoperta molto eccitante", afferma Smolka. "Penso che ci consentirà di definire il meccanismo di funzionamento dell'ATR per prevenire la rottura dei cromosomi".

I ricercatori hanno fatto un'altra scoperta inaspettata che potrebbe anche essere un punto di svolta per la comprensione del cancro. Hanno scoperto che l'ATR può agire in modi molto diversi, a seconda di come viene attivato. Quando l'ATR viene attivato alla rottura del DNA di una cellula, promuove la riparazione del DNA quando viene attivato in altre posizioni nella cellula, non promuove la riparazione, ma invece consente alle cellule di replicarsi più velocemente.

“Questa era una nuova funzione per ATR di cui non eravamo a conoscenza prima. Potrebbe aiutare a spiegare perché le cellule tumorali sono dipendenti dall'ATR”.

"Questa era una nuova funzione per ATR di cui non eravamo a conoscenza prima", afferma Smolka. “Potrebbe aiutare a spiegare perché le cellule tumorali sono dipendenti dall'ATR. Questa chinasi non solo previene la rottura cromosomica, ma consente al replisoma di attraversare più velocemente il DNA in modo che le cellule si replichino più rapidamente. Stiamo cercando di capire in questo momento come farlo".

Terapie efficaci contro il cancro: possibili grazie alla mappatura dell'azione delle chinasi

L'ATR è solo una delle tante chinasi studiate da Smolka Lab. I ricercatori stanno rivolgendo la loro attenzione a molti altri nelle famiglie VRK e TLK che sembrano influenzare la replicazione delle cellule tumorali. Stanno anche continuando a espandersi e migliorare la tecnologia che usano per mappare l'azione delle chinasi. Hanno iniziato a utilizzare un sistema di editing genetico noto come CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) che utilizza la nucleasi Cas9 per mirare a specifiche sequenze di DNA. "Stiamo creando linee cellulari umane in cui possiamo rimuovere chinasi specifiche", spiega Smolka. “Possiamo quindi vedere quale insieme di fosfati target scompare. In questo modo possiamo mappare ciò che fa ogni chinasi”.

Più gli scienziati comprendono i meccanismi alla base del funzionamento delle chinasi, più dovrebbero risultare le applicazioni per la terapia del cancro. To understand how cells replicate and maintain their stability—and why cancer cells are so good at it—the action of kinases must be understood from a more integrated perspective. “There are a lot of biology questions that are still unanswered,” Smolka says. “I think there is a huge potential to bring in new technology to understand these complicated systems from a holistic perspective and at the same time to bring the research down to a reductionist view and pinpoint a specific event. Our lab has the uncommon ability to do both these things.”


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