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5.0: Preludio alla struttura e alla funzione delle membrane plasmatiche - Biologia

5.0: Preludio alla struttura e alla funzione delle membrane plasmatiche - Biologia



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La membrana plasmatica, chiamata anche membrana cellulare, ha molte funzioni, ma la più basilare è definire i confini della cellula e mantenere la cellula funzionale. La membrana plasmatica è selettivamente permeabile. Ciò significa che la membrana consente ad alcuni materiali di entrare o uscire liberamente dalla cellula, mentre altri materiali non possono muoversi liberamente, ma richiedono l'uso di una struttura specializzata e, occasionalmente, anche investimenti energetici per l'attraversamento.


MEMBRANE

Fluidità della membrana: secondo il modello a mosaico fluido, proteine ​​e lipidi si diffondono nella membrana.

  • impedendo il flusso ionico
  • trasporto attivo di ioni da un lato all'altro della membrana plasmatica.
  1. Tipi di molecole che possono attraversare le membrane per diffusione:
    • Acqua e piccoli composti organici lipofili possono attraversare.
    • Grandi molecole (ad es. proteine) e composti carichi non si incrociano.
  2. Direzione relativa al gradiente di concentrazione: il movimento è GI SOLO il gradiente di concentrazione (da maggiore concentrazione a minore concentrazione).
  3. La velocità di diffusione dipende da
    • carica sulla molecola - la carica elettrica impedisce il movimento.
    • dimensione: le molecole più piccole si muovono più velocemente delle molecole più grandi.
    • liposolubilità: le molecole più altamente liposolubili si muovono più velocemente.
    • il gradiente di concentrazione: maggiore è la differenza di concentrazione attraverso la membrana, più rapida è la diffusione.
  4. Direzione relativa alla membrana: le molecole possono attraversare la membrana in entrambe le direzioni, a seconda solo della direzione del gradiente.
  1. Esistono canali ionici per il movimento di Na + , K + e Ca ++. Questi canali sono specifici per una data specie ionica.
  2. I canali sono costituiti da proteine, che formano un cancello che si apre e si chiude sotto il controllo del potenziale di membrana.
  3. Il movimento degli ioni attraverso i canali è sempre lungo il gradiente di concentrazione.
  1. Un vettore deve essere in grado di svolgere quattro funzioni per trasportare una sostanza.
    • Riconoscimento - per legare specificamente la sostanza che deve essere trasportata.
    • Traslocazione: movimento da un lato all'altro della membrana.
    • Rilascio -- sull'altro lato della membrana
    • Recupero: ritorno del vettore alla sua condizione originale in modo che possa passare attraverso un altro ciclo di trasporto.
  2. Terminologia: i vettori sono anche chiamati in vari modi "portatori", "sistemi di trasporto", "traslocasi", "sistemi di trasporto" e "pompe".
  3. I vettori assomigliano agli enzimi in alcune delle loro proprietà.
    • NON sono enzimi, in quanto NON catalizzano reazioni chimiche.
    • Sono simili agli enzimi nei seguenti modi. Sono specifici. Hanno costanti di dissociazione per le sostanze trasportate che sono analoghe ai Km degli enzimi. Il trasporto può essere inibito da inibitori specifici. Esibiscono saturazione, come fanno gli enzimi. La diffusione, al contrario, non è saturabile e la sua velocità aumenta con l'aumentare della concentrazione.
  4. Un modello generale per il trasporto è che il vettore è una proteina che cambia conformazione durante il processo di trasporto.
  5. A volte i vettori muovono più di una molecola contemporaneamente. Nomenclatura:
    • Uniport: una singola molecola si muove in una direzione.
    • Symport: due molecole si muovono contemporaneamente nella stessa direzione.
    • Antiporto: due molecole si muovono contemporaneamente in direzioni opposte.
  1. Le caratteristiche di un vettore che opera per trasporto mediato passivo.
    • Più veloce della semplice diffusione
    • Il movimento è solo lungo il gradiente di concentrazione (come la diffusione)
    • Non è richiesto alcun input di energia: l'energia necessaria è fornita dal gradiente.
    • Il vettore mostra specificità per la struttura della sostanza trasportata cinetica di saturazione inibibilità specifica
  2. Esempi di trasporto mediato passivo.
    • Trasporto del glucosio in molte cellule. Un sistema uniport Può essere dimostrato dal fatto che l'aggiunta di sostanze con strutture che assomigliano alla struttura del glucosio può inibire in modo specifico il trasporto del glucosio. È specifico per il glucosio. Il K m per il glucosio è 6,2 mM (un valore vicino alla concentrazione ematica di glucosio, 5,5 mM) Il K m per il fruttosio è 2000 mM Il processo di trasporto comporta l'attaccamento del glucosio all'esterno della cellula. Cambiamento conformazionale della proteina trasportatrice. Rilascio del glucosio all'interno della cellula. Non è necessario modificare K m per il glucosio, poiché la concentrazione di glucosio nella cellula è molto bassa.
    • Trasporto cloruro-bicarbonato nella membrana eritrocitaria. Questo è catalizzato dalla proteina della banda 3 vista in precedenza. Un sistema antiporto: entrambi gli ioni DEVONO muoversi in direzioni opposte contemporaneamente. Il sistema è reversibile e può funzionare in entrambe le direzioni. Il movimento è guidato dal gradiente di concentrazione.
  1. Ci sono due fonti di energia per il trasporto attivo.
    • L'idrolisi dell'ATP può essere utilizzata direttamente.
    • L'energia del gradiente di Na+ può essere utilizzata in un meccanismo di symport. L'energia del Na+ che scende lungo il suo gradiente guida il movimento dell'altra sostanza. Ma poiché il gradiente di Na + è mantenuto dall'idrolisi dell'ATP, l'ATP è la fonte indiretta di energia per questo processo.
  2. Le caratteristiche di un vettore che opera per trasporto attivo.
    • Può muovere sostanze contro (su) un gradiente di concentrazione.
    • Richiede energia.
    • è unidirezionale
    • Il vettore mostra specificità per la struttura della sostanza trasportata cinetica di saturazione inibibilità specifica
  3. Come può la sostanza essere rilasciata dal vettore in una concentrazione più alta della concentrazione alla quale si è legata in primo luogo?
    • L'affinità della traslocasi per la sostanza deve diminuire, presumibilmente per un cambiamento conformazionale della traslocasi.
    • Questo processo può richiedere energia sotto forma di ATP.
  4. Esempi di trasporto mediato attivo.
    • Il trasporto del Ca++ è un sistema uniporto, che utilizza l'idrolisi dell'ATP per guidare il movimento del Ca++. Ci sono due traslocasi di Ca++ importanti.
      • Nel reticolo sarcoplasmatico, importante nella contrazione muscolare.
      • Un enzima diverso con attività simile nella membrana plasmatica.
    • La pompa Na + -K + (o Na + -K + ATPasi).
      • Un sistema antiporto.
      • Importanza: presente nella membrana plasmatica di ogni cellula, dove il suo ruolo è quello di mantenere i gradienti di Na+ e K+.
      • Stechiometria: 3 Na+ vengono spostati fuori dalla cellula e 2 K+ vengono trasferiti per ogni ATP idrolizzato.
      • Specificità: Assolutamente specifico per Na+, ma può sostituire il K+.
      • La struttura della pompa Na + -K + è un tetramero di due tipi di subunità, alfa 2 beta 2 . La subunità beta è una glicoproteina, con il carboidrato sulla superficie esterna della membrana.
      • La Na + -K + ATPasi è specificamente inibita dall'ouabaina, uno steroide cardiotonico. La sensibilità all'ouabain è, infatti, un marker specifico per la Na+-K+ATPasi.
      • Il meccanismo proposto della Na + -K + ATPasi mostra il ruolo dell'ATP nell'effettuare il cambiamento conformazionale.
        • Na + si attacca all'interno della membrana cellulare.
        • La conformazione della proteina cambia a causa della fosforilazione della proteina da parte dell'ATP e l'affinità della proteina per Na + diminuisce.
        • Na + foglie.
        • K + dall'esterno si lega.
        • K + defosforila l'enzima.
        • La conformazione ora ritorna allo stato originale.
        • K + ora si dissocia.
    • Il trasporto del glucosio legato al Na+ si trova nelle cellule della mucosa intestinale. È un sistema di symport il glucosio viene trasportato contro il suo gradiente da Na + che scorre lungo il suo gradiente. Entrambi vengono trasportati nella cellula dal lume intestinale. Na + è richiesto un Na + viene trasportato con ogni glucosio. Il gradiente Na+ è essenziale è mantenuto dalla Na+-K+ATPasi.
    • Il trasporto di amminoacidi legato al Na+, che si trova anche nelle cellule della mucosa intestinale, funziona in modo simile. Ci sono almeno sei enzimi di diversa specificità che utilizzano questo meccanismo. La loro specificità è la seguente. Aminoacidi neutri corti: ala, ser, thr. Aminoacidi neutri lunghi o aromatici: phe, tyr, met, val, leu, ile. Aminoacidi basici e cistina: lys, arg, cys-cys. Aminoacidi acidi: glu, asp Iminoacidi: pro e ipro Beta-aminoacidi: beta-alanina, taurina.
  1. Ci sono quattro tipi di segnali.
    • Trasmissione nervosa
    • Rilascio di ormoni
    • Contrazione muscolare
    • Stimolazione della crescita
  2. Esistono quattro tipi di molecole messaggere.
    • steroidi
    • piccole molecole organiche
    • peptidi
    • proteine
  3. Il messaggero può interagire con la cellula in due modi.
    • Entrata nella cellula per diffusione attraverso la membrana cellulare (gli ormoni steroidei fanno questo).
    • Grandi molecole o cariche si legano a un recettore sulla membrana plasmatica.
  4. Gli eventi associati alla comunicazione tramite queste molecole possono includere quanto segue.
    • Interazione primaria del messaggero con la cellula (legame da parte di un recettore).
    • Un evento secondario, formazione di un secondo messaggero. (questo non si trova sempre).
    • La risposta cellulare (qualche evento metabolico).
    • Terminazione (rimozione del secondo messaggero).
  1. Gli steroidi sono liposolubili e possono diffondere attraverso la membrana plasmatica.
  2. Le cellule sensibili agli ormoni steroidei hanno proteine ​​recettoriali specifiche nel citosol o nel nucleo che legano lo steroide.
  3. Il complesso recettore-ormone provoca quindi in qualche modo cambiamenti nel metabolismo cellulare, in genere influenzando la trascrizione o la traduzione.
  4. Il meccanismo di interruzione non è chiaro, ma comporta la rottura dell'ormone.
  1. I recettori di membrana legano molecole messaggere specifiche sulla superficie esterna della cellula. Può verificarsi uno dei due tipi di risposta.
    • Risposta diretta: il legame al recettore provoca direttamente la risposta cellulare al messaggero.
    • Coinvolgimento del secondo messaggero: il legame al recettore lo modifica, portando alla produzione di un secondo messaggero, una molecola che provoca l'effetto.
    • In ogni caso il legame del messaggero induce un cambiamento conformazionale nella proteina recettore. Il legame del messaggero assomiglia al legame di un substrato a un enzima in quanto esiste un'inibizione costante di dissociazione (da parte di antagonisti) che può essere competitiva, non competitiva, ecc.
  2. Una varietà di messaggeri può legarsi a vari tessuti.
    • Possono verificarsi varie risposte cellulari, a seconda del tessuto.
    • Possono verificarsi risposte positive o negative, anche nello stesso tessuto, a seconda del tipo di recettore.
  3. La risposta di una cellula a un messaggero dipende dal numero di recettori occupati.
    • Una cellula tipica può avere circa 1000 recettori.
    • Solo una piccola frazione (10%) dei recettori deve essere occupata per ottenere una risposta ampia (50%).
    • I recettori possono avere una costante di dissociazione di circa 10 exp -11 questa è la concentrazione di messaggero alla quale sono saturati al 50%. Quindi concentrazioni molto basse di messaggeri possono dare una risposta ampia.
  1. Il recettore è una proteina pentamerica complessa che forma un canale attraverso la membrana.
  2. Meccanismo di azione.
      Il legame dell'acetilcolina, una piccola molecola, sulla superficie esterna provoca l'apertura del canale. (Legame)
  3. Na + e K + fluiscono attraverso il canale, depolarizzando la membrana. (Risposta)
  4. L'attività esterasica del recettore idrolizza quindi l'acetilcolina, rilasciando acetato e colina e interrompendo l'effetto. (Recupero)
  5. Il processo può ora essere ripetuto.
  1. Definizione: questo mediatore intracellulare è chiamato secondo messaggero.
  2. Effetto della formazione del secondo messaggero: poiché un recettore di solito forma molte molecole del secondo messaggero dopo essere stato stimolato da una molecola dell'effettore originale, la formazione del secondo messaggero è un mezzo per amplificare il segnale originale.
  3. La formazione e la rimozione del secondo messaggero possono essere controllate e modulate.

  1. Struttura del cAMP: un 3', 5'-fosfodiestere interno (ciclico) dell'acido adenilico.
  2. Il meccanismo d'azione del cAMP è quello di attivare una proteina chinasi inattiva.
    • Sequenza di attivazione animata.
    • Poiché viene prodotta una proteina chinasi attiva che agisce su molte molecole del suo substrato, questo processo è un'amplificazione del segnale originale.
    • Poiché la protein chinasi è attivata dal cAMP, viene chiamata protein chinasi A.

    La reazione ATP < -> cAMP + PPi è reversibile, ma successiva idrolisi del PPio

  • Le proteine ​​G sono una classe di proteine ​​così chiamate perché possono reagire con il GTP. Ci sono proteine ​​G oltre a quelle in esame qui.
  • G s e G i sono così chiamati perché stimolano e inibiscono, rispettivamente, l'adenil ciclasi.
  • Struttura: le proteine ​​G sono complessi di tre diverse subunità, alfa, beta e gamma. Beta e gamma sono simili nelle proteine ​​G s e G i. Le subunità alfa sono diverse e sono chiamate rispettivamente alfa s e alfa i .
  • Meccanismo: l'interazione recettore-messaggero stimola il legame del GTP alle subunità alfa. La subunità alfa con il suo GTP legato si dissocia quindi dal complesso beta-gamma. La subunità alfa con il suo GTP legato agisce quindi sull'adenil ciclasi. alfa s -GTP stimola l'adenil ciclasi. alfa i -GTP inibisce l'adenil ciclasi.
  • La subunità alfa della proteina G ha attività GTPasi. Dopo aver scisso il GTP, si riassocia al complesso beta-gamma per formare il trimero originale.
  • Il cAMP già formato viene scisso dalla fosfodiesterasi di cAMP.
  • L'ormone si dissocia gradualmente e spontaneamente dal recettore.
  1. Sequenza di attivazione animata.
  2. IP 3 e DG sono sintetizzati dall'enzima fosfolipasi C, che ha attività fosfodiesterasica fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP 2 ). PIP 2 è un normale componente minore della superficie interna della membrana plasmatica.
  3. La fosfodiesterasi è controllata da una proteina G nella membrana, che attiva la fosfodiesterasi.
  4. Meccanismo: IP 3 e DG hanno effetti separati.
    • IP 3 rilascia Ca++ dal reticolo endoplasmatico. Il Ca++ attiva quindi alcune protein chinasi intracellulari.
    • DG attiva la protein chinasi c, una proteina specifica della membrana plasmatica.
    • Si noti che sia IP 3 che DG attivano le protein chinasi, che a loro volta fosforilano e influenzano le attività di altre proteine.
  5. La terminazione del segnale avviene a più livelli.
    • IP 3 è idrolizzato.
    • Ca ++ viene restituito al reticolo endoplasmatico o pompato fuori dalla cellula.
    • L'attività GTPasica della proteina G idrolizza il GTP, interrompendo l'attività della fosfolipasi C.
  6. Molti sistemi rispondono ai cambiamenti su IP 3 e DG. Siate consapevoli del gran numero di sistemi interessati.

Struttura: Il recettore dell'insulina è un tetramero con due tipi di subunità, alfa e beta. I ponti disolfuro li legano insieme.


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Membrane biologiche

Le membrane della superficie cellulare sono piuttosto importanti: tengono insieme la cellula e controllano ciò che entra ed esce. Senza di loro, i nostri corpi sarebbero solo un pasticcio. Le sostanze possono muoversi attraverso la membrana cellulare in modi diversi, per osmosi, diffusione o trasporto attivo.

Modello a mosaico fluido

La struttura della membrana plasmatica è costituita da a doppio strato di fosfolipidi insieme a proteine e colesterolo disseminata in tutta la struttura. Il Modello a mosaico fluido è usato per descrivere la disposizione delle molecole nella membrana - 'fluido' perché la i fosfolipidi sono in continuo movimento e 'mosaico' perché le molecole proteiche sono sparpagliato in tutti i fosfolipidi come tessere di un mosaico. Ci riferiamo a questo concetto come a 'modello' perché è il migliore rappresentazione della struttura della membrana basata sul prove attualmente disponibili. Man mano che apprendiamo di più sulla struttura della membrana plasmatica, il modello del mosaico fluido potrebbe essere aggiornato.

Componenti della membrana plasmatica

Fosfolipidi: composto da a idrofilo gruppo di testa che si affaccia sul fluido intracellulare/extracellulare e due idrofobico code che puntano l'una verso l'altra, lontano dall'acqua. Loro sono il componente principale della membrana plasmatica e formano a barriera a tutto ciò che non è liposolubile (come ioni e glucosio).

glicoproteine: questi sono proteine insieme a zucchero molecole attaccate. Agiscono come siti di riconoscimento e antigeni - gli antigeni sono come piccole "bandiere" sulla superficie delle nostre cellule che consentono al nostro corpo di rilevare quali cellule sono nostre e quali sono estranee.

Glicolipidi: questi sono fosfolipidi insieme a zucchero molecole attaccate. Hanno una funzione simile alle glicoproteine ​​- agiscono anche come siti di riconoscimento e antigeni. Essi anche aumentare la stabilità della membrana formando legami di idrogeno con molecole d'acqua.

Colesterolo: il colesterolo è a lipidi che si incastra tra le code dei fosfolipidi, spingendole più vicine l'una all'altra. Regola la stabilità e fluidità della membrana plasmatica.

proteine ​​intrinseche: sono proteine ​​che abbracciare entrambi i doppi strati della membrana plasmatica. Agiscono come canali o proteine ​​di trasporto per trasportare molecole idrosolubili.

proteine ​​estrinseche: si tratta di proteine ​​che si trovano sul superficie della membrana plasmatica. Di solito funzionano come enzimi e catalizzano le reazioni chimiche all'interno della cellula.

Trasporto attraverso le membrane cellulari

Le molecole possono attraversare la membrana plasmatica in tre modi: osmosi (se la molecola è acqua), diffusione (se è una molecola in movimento giù il suo gradiente di concentrazione) o trasporto attivo (se è una molecola in movimento contro il suo gradiente di concentrazione. Per sostanze più grandi per entrare o uscire dalla cellula, come proteine ​​o carboidrati, faranno affidamento su processi chiamati endocitosi e esocitosi.

Osmosi: l'osmosi è il movimento di acqua molecole giù il suo gradiente di concentrazione attraverso un membrana parzialmente permeabile. È un passivo processo quindi non richiede energia sotto forma di ATP. Ad esempio, l'osmosi è responsabile del movimento delle molecole d'acqua nelle cellule ciliate delle radici delle piante.

Diffusione semplice: questo è il movimento delle molecole giù i loro gradienti di concentrazione. Quando le molecole si muovono per semplice diffusione, passano direttamente attraverso il doppio strato fosfolipidico. È un passivo processo, il che significa che non è necessaria energia. L'ossigeno e l'anidride carbonica si muovono per semplice diffusione quando passano dagli alveoli nel flusso sanguigno durante lo scambio di gas.

Il processo di trasporto attivo.

Diffusione facilitata: la diffusione facilitata comporta il movimento delle molecole abbassano i loro gradienti di concentrazione. Differisce dalla semplice diffusione per il fatto che a proteina di trasporto o un proteina canale all'interno della membrana cellulare li aiuta a passare da un lato all'altro. Anche questo è un passivo processi. Un esempio di diffusione facilitata è il movimento delle molecole di glucosio nelle cellule epatiche attraverso proteine ​​trasportatrici del glucosio incorporate nella membrana plasmatica.

Trasporto attivo: quando le molecole si muovono contro i loro gradienti di concentrazione (quindi da una regione a bassa concentrazione a una regione ad alta concentrazione), lo fanno per trasporto attivo. Ciò comporta un proteina di trasporto che trasporta la molecola da un lato all'altro della membrana. È un attivo processo e utilizza l'ATP per rilasciare energia. Un esempio è il trasporto del glucosio dai villi dell'intestino nel flusso sanguigno.

Endocitosi: se le sostanze sono troppo grande per attraversare la membrana, entrano nella cellula per endocitosi. La cellula circonda la sostanza e avvolge la sua membrana attorno ad esso. La membrana quindi pizzica a inghiottire la sostanza, che provoca a vescicola formarsi all'interno della cellula contenente la sostanza ingerita. Questo è un attivo processo richiederà energia sotto forma di ATP. Un esempio di endocitosi è quando i fagociti svolgono fagocitosi, in cui il fagocita inghiotte un intero batterio per distruggerlo.

Esocitosi: quando grande le sostanze hanno bisogno di lasciare la cellula, come gli ormoni e gli enzimi digestivi, lo fanno per esocitosi. Queste sostanze saranno contenute all'interno vescicole che si muovono verso la membrana plasmatica e fusibile con esso. Questo fa sì che le sostanze siano rilasciato al di fuori della cellula o lo saranno inserito direttamente nella membrana (ad esempio, se la sostanza è una proteina di membrana). L'esocitosi è un attivo processo che richiede ATP.

Indagare sulla struttura della membrana cellulare

La permeabilità delle membrane cellulari è influenzata da cose come temperatura, pH e etanolo. Potrebbe esserti chiesto di descrivere un esperimento per determinare l'effetto di uno di questi fattori sulla permeabilità della membrana. Questi esperimenti che utilizzano coinvolgono cellule vegetali che contengono a pigmento colorato, come la barbabietola, poiché possiamo misurare la quantità di permeabilità della membrana a seconda di quanto pigmento fuoriesce delle cellule e nella soluzione circostante. Il metodo per questo tipo di esperimento è descritto di seguito:

  • Preparate otto cilindri di barbabietola di uguali dimensioni. Fai questi campioni come simile possibile, per esempio. tagliando dalla stessa parte di ogni pianta. Risciacquo ogni pezzo per rimuovere qualsiasi pigmento rilasciato durante il taglio.
  • Se stai studiando l'effetto della temperatura, prepara otto bagni d'acqua di temperature variabili che vanno da 0-70 o C.
  • Preparare una serie di provette contenenti il stesso volume d'acqua (es. 10 cm 3 ). Mettere i tubi in acqua diversa per cinque minuti.
  • Mettere un singolo campione di barbabietola in ciascuna delle otto provette. Lasciare per 15 minuti.
  • Usa una pinza per rimuovere i pezzi di barbabietola da ciascun tubo. Conservare il liquido colorato e trasferirlo in una cuvetta.
  • Usare un colorimetro per misurare quanto la luce viene assorbita da ciascun liquido. Più scura è la soluzione (cioè più permeabile è la membrana), più luce viene assorbita.
  • Disegnare un grafico tramando assorbanza contro la temperatura.

Temperatura e permeabilità della membrana

A temperature sotto zero, il permeabilità delle membrane cellulari aumenta dal momento che proteine nella membrana si dispiegano e diventano deforme. Le molecole nella membrana hanno basse quantità di energia quindi non può muoversi molto. I fosfolipidi diventano strettamente impacchettati insieme, il che rende la membrana rigido. Quando le temperature scendono abbastanza per cristalli di ghiaccio formare, questi possono puntura la membrana che aumenta la sua permeabilità quando la membrana cellulare si riscongela, danneggiando la cellula.

Tra temperature di O o C e 45 o C, le membrane sono parzialmente permeabile. All'aumentare della temperatura, i componenti della membrana guadagnano energia cinetica e si muovono di più. Il più fluido la membrana è, il più sostanze che lascia passare.

come temperature superare i 45 o C, la permeabilità aumenta rapidamente perché proteine nella membrana diventa denaturato e iniziare a svelare. Inoltre, l'acqua all'interno del citoplasma cellulare si espande, esercitando pressione sulla membrana cellulare e creando spazi all'interno del doppio strato.


Capacità di trasporto dell'ossigeno

Considerando che solo 0,03 ml O2 * L 𢄡 * mmHg 𢄡 PO2 a 37ଌ può essere trasportato nel sangue in soluzione fisica, un grammo di Hb può legarsi

1,34 ml di O2. Quindi, la presenza di una normale quantità di Hb per volume di sangue aumenta la quantità di O2 che può essere trasportato circa 70 volte, che è assolutamente essenziale per soddisfare il normale tessuto O2 richiesta. È quindi evidente che una maggiore quantità di Hb aumenta anche la quantità di O2 che può essere consegnato ai tessuti (Figura ​ (Figura 1). 1 ). In effetti, l'O2 è stato riscontrato che la capacità di trasporto è correlata direttamente con le prestazioni aerobiche, come si può vedere da un aumento delle prestazioni dopo l'infusione di globuli rossi (Berglund e Hemmingson, 1987) e dalla forte correlazione tra Hb totale e O massimale.2 assorbimento (VO2, massimo) negli atleti (per la revisione si veda Sawka et al., 2000 Schmidt e Prommer, 2010). Calbet et al hanno scoperto che le manipolazioni acute dell'O2 anche la capacità di carico varia le prestazioni (Calbet et al., 2006). Pertanto, è un chiaro vantaggio per le prestazioni atletiche aerobiche avere un alto O2 capacità di trasporto.

Parametri necessari per valutare O2 capacità di trasporto sono la concentrazione di Hb nel sangue (cHb) e l'ematocrito (Hct), nonché la massa totale di Hb (tHb) e il volume totale dei globuli rossi (tEV) in circolazione. cHb e Hct sono facili da misurare con apparecchiature di laboratorio ematologiche standard. Insieme a SO2 indicano la quantità di O2 che può essere consegnato alla periferia per unità di volume di gittata cardiaca. tHb e tEV indicano la quantità totale di O2 che può essere trasportato dal sangue. Un grande tHb e tEV consente il reindirizzamento O2 agli organi con un alto O2 domanda mantenendo O . basale2 rifornimento nei tessuti meno attivi. Poiché sono influenzati dalle variazioni del volume plasmatico (PV), cHb e Hct non consentono conclusioni su tHb e tEV, rispettivamente.

I risultati su cHb, Hct e conta dei globuli rossi negli atleti e il loro confronto con i valori ottenuti in individui sani e sedentari sono contrastanti a causa del fatto che il volume dei globuli rossi e il PV cambiano indipendentemente e per i molti fattori che influenzano ciascuno di questi parametri ( vedi sotto). Stabilire valori normali per tHb e tEV per gli atleti è ulteriormente ostacolato dalla possibilità di utilizzare mezzi per aumentare la capacità aerobica come il doping ematico ed eritropoietico (EPO).

Ematocrito negli atleti

Molti, ma non tutti, gli studi mostrano un Hct inferiore negli atleti rispetto ai controlli sedentari (Broun, 1922 Davies e Brewer, 1935 Ernst, 1987 Sawka et al., 2000). Tuttavia, diversi studi riportano anche un Hct superiore al normale. Un Hct altamente aumentato aumenta la viscosità del sangue e aumenta il carico di lavoro del cuore (El-Sayed et al., 2005 Böning et al., 2011). Sopporta quindi il rischio di sovraccarico cardiaco.

Molti studi hanno mostrato che l'Hct tendeva ad essere più basso negli atleti che negli individui sedentari (Broun, 1922 Davies e Brewer, 1935 Remes, 1979 Magnusson et al., 1984 Selby e Eichner, 1986 Ernst, 1987 Weight et al., 1992). Ciò è stato verificato da Sharpe et al. (2002) nel corso della definizione dei valori di riferimento di Hct e Hb per gli atleti. L'ha scoperto che da

1100 atleti provenienti da diversi paesi, l'85% delle femmine e il 22% degli atleti maschi avevano valori di Hct inferiori al 44%. Una tendenza per una correlazione inversa dell'Hct con lo stato di allenamento, indicata da VO2, massimo, è stato anche dimostrato (Heinicke et al., 2001). Tuttavia, una piccola percentuale di controlli sedentari e atleti ha un ematocrito più alto del normale. Sharpe et al. (2002) hanno scoperto che l'1,2% di tutte le femmine e il 32% di tutti i maschi nel loro studio avevano un Hct > 47%. Seguendo atleti di élite e controlli di sesso femminile e maschile per un periodo di studio di 43 mesi, Vergouwen (Vergouwen et al., 1999) ha trovato 6 controlli maschi e 5 atleti maschi con un Hct > 50% e 5 femmine controlli ma nessuna atlete con a Hct > 47%.

Ematocrito durante l'esercizio

I cambiamenti nell'ematocrito si verificano rapidamente. L'ematocrito aumenta durante l'esercizio a causa di una diminuzione del PV quando la sostituzione di liquidi durante l'esercizio è insufficiente (Costill et al., 1974). Si ha perdita di liquidi per sudorazione, spostamento dell'acqua plasmatica nello spazio extracellulare per accumulo di metaboliti osmoticamente attivi e filtrazione come conseguenza di un aumento della pressione idrostatica capillare (Convertino, 1987). Il risultante aumento delle proteine ​​plasmatiche aumenta la pressione oncotica e quindi modera la fuoriuscita di liquidi (Harrison, 1985). I cambiamenti appaiono meno pronunciati durante il nuoto rispetto alla corsa, dove l'immersione e la ridistribuzione del volume sanguigno sembrano causare cambiamenti nel PV indipendentemente dagli ormoni regolatori del volume (Böning et al., 1988). Un aumento dell'ematocrito dovuto al sequestro di globuli rossi dalla milza indotto dalle catecolamine è improbabile nell'uomo, ma è stato riscontrato in altre specie (Stewart e McKenzie, 2002).

Cambiamenti a lungo termine dell'ematocrito

In una recente revisione, Thirup (2003) riporta una variabilità all'interno del soggetto di

3% quando si esaminano 12 studi su più di 600 individui sani, non fumatori, per lo più sedentari, e quando le misurazioni sono state ripetute in intervalli di campionamento che vanno da giorni a

Due mesi. Sawka et al. ha riassunto i dati di 18 indagini e ha scoperto che il PV e il volume del sangue aumentavano rapidamente dopo le sessioni di allenamento, mentre il volume dei globuli rossi rimaneva invariato per diversi giorni prima che iniziasse ad aumentare, indicando che i valori di Hct erano diminuiti per diversi giorni (Sawka et al., 2000). L'entità del cambiamento di Hct sembra dipendere dall'intensità dell'esercizio durante le sessioni di allenamento e dal tipo di esercizio (forza vs resistenza per la revisione vedere Hu e Lin, 2012). Poche settimane dopo l'intervento formativo si era stabilito un nuovo stato stazionario e l'Hct era tornato ai valori pre-allenamento (Sawka et al., 2000). The post-training increase in PV and the increased PV in highly trained athletes (e.g., Hagberg et al., 1998 Sawka et al., 2000 Heinicke et al., 2001 Schumacher et al., 2002) is likely caused by aldosterone dependent renal Na + reabsorption, and by water retention stimulated by elevated antidiuretic hormone in compensation for the water loss during individual training sessions (Costill et al., 1976 Milledge et al., 1982).

There appear to be quite large seasonal variations in Hct (relative change up to 15%) with lower values in summer than in winter that might result in season-to-season changes from

42% in summer and 48% in winter as found among several thousand study participants. Seasonal changes depend on climatic effects with larger differences in countries closer to the equator (Thirup, 2003). Studies of seasonal changes in Hct of athletes are sparse but indicate that Hct might be decreased by another 1𠄲% in summer by addition of a training effect.

The decreased Hct in athletes has been termed “sports anemia.” For a long time it had been explained with increased red blood cell destruction during exercise and thus appeared to be the same phenomenon as the well-known march hemoglobinuria (Broun, 1922 Kurz, 1948 Martin and Kilian, 1959). Intravascular destruction of red blood cells occurs at shear stresses between 1000 and 4000 dyn/cm 2 (Sutera, 1977 Sallam and Hwang, 1984), values well above physiological values at rest (Mairbäurl et al., 2013). It is related to the intensity and the kind of exercise (Yoshimura et al., 1980 Miller et al., 1988). Foot strike in runners has been the most often reported reason for intravascular hemolysis (Telford et al., 2003), which can be prevented by good shoe cushioning (Yoshimura et al., 1980 Dressendorfer et al., 1992). It also occurred during mountain hiking (Martin et al., 1992), in strength training (Schobersberger et al., 1990), karate (Streeton, 1967), in swimmers (Selby and Eichner, 1986 Robinson et al., 2006), basketball, Kendo-fencing, and in drummers (Schwartz and Flessa, 1973 Nakatsuji et al., 1978). Running exercise has been found to increase plasma hemoglobin from

120 mg/liter indicating that about 0.04% of all circulating red blood cells were lyzed (Telford et al., 2003). Exercise had been shown to alter red blood cell membrane appearance in correlation with elevated haptoglobin (Jordan et al., 1998). Senescent red blood cells may be particularly prone to exercise induced intravascular hemolysis as indicated by a decreased mean red blood cell buoyant density and a density distribution curve that was skewed toward younger, less dense cells in trained individuals indicated by increased levels of pyruvate kinase activity, 2,3-DPG and P50, higher reticulocyte counts (Mairbäurl et al., 1983). Other possible reasons for “sports anemia” under discussion are nutritional aspects such as insufficient protein intake and altered profile of blood lipids (for review see Yoshimura et al., 1980), and iron deficiency (Hunding et al., 1981).

Total hemoglobin mass (tHb) and total red blood cell volume (tEV)

As indicated above, PV is prone to acute changes, whereas changes in total red blood cell mass (or volume) are slow due to slow rates of erythropoiesis (Sawka et al., 2000). Therefore, total hemoglobin and/or red blood cell volume has to be measured in addition to cHb and Hct to obtain a reliable measure of the oxygen transport capacity. Several methods have been applied to determine these parameters.

Grehant and Quinquard (1882) were the first to describe blood volume measurements by use of carbon monoxide (CO)-rebreathing. This method is based on the much higher affinity of Hb to CO than to O2 (for review see Mairbäurl and Weber, 2012), which allows using CO in an indicator dilution method. It has been used to measure the fraction of blood mass relative to body mass by Arnold et al. (1921). The technique has been improved considerably by Sjostrand by advancing the method to estimate carboxy-hemoglobin (Sjostrand, 1948). To date CO rebreathing or inhalation has been further improved (Godin and Shephard, 1972 Schmidt and Prommer, 2005). MCHC is then used to calculate tEV, and Hct to estimate total blood volume. Total red blood cell volume can be determined directly after injection of 99m Tc-labeled red blood cells (Thomsen et al., 1991). By indirect means, total red blood cell volume can also be calculated from Hct after measuring the PV using Evans blue (T-1824), which binds to albumin, and by injection of 125 iodine-labeled albumin. Several of these methods have been compared by Thomsen et al. (1991) who reported a correlation of R = 0.99 between PV measured by 125 I-albumin and Evans blue, and showed that PV calculated from measuring tEV with labeled red blood cells was about 5�% lower than that from labeling albumin.

Applying these techniques Kjellberg et al. found that trained individuals had increased tHb (Kjellberg et al., 1949), a result that has been confirmed many times thereafter both by comparing groups of individuals with different training status and by measuring tEV before and after prolonged training periods (for a recent review see Sawka et al., 2000). Schmidt and Prommer summarized recently that different training modalities vary in their effects on tHb, where they put the main emphasis on training in hypoxia (Schmidt and Prommer, 2008). In summary, these studies show that an increase in tHb by 1 g achieved e.g., by administration of erythropoietin, increased VO2,max di

3 ml/min (Parisotto et al., 2000 Schmidt and Prommer, 2008). From the correlation shown by Heinicke et al. (2001) it can be derived that an increase in 1 g of tHb per kg body weight (g/kg) increased VO2,max di

5.8 ml/min/kg, where non-athletes (though with a rather high VO2,max of 45 ml/min/kg) had a tHb of 11 g/kg and their best athletes (average VO2,max = 71.9 ml/kg) had a tHb of 14.8 g/kg (Heinicke et al., 2001). Their findings fit well to the results reported by Kjellberg, who found a 37% higher tHb in elite athletes than in untrained individuals (Kjellberg et al., 1949). Schmidt and Prommer (2008) combined results from several of their studies and found a change in VO2,max of 4.2 ml/min/kg in males and of 4.4 ml/min/kg in females per change in tHb of 1 g/kg with very high correlation coefficients (R

0.79), whereas there was no correlation between VO2,max and Hb or Hct. However, there are also reports on a lack of difference in tHb between sedentary and trained individuals (Green et al., 1991). As mentioned above all these studies bear the burden of uncertainty that athletes may have taken measures to increase performance, which makes it difficult to establish “normal values” of tHb and tEV for athletes.

Different duration of exercise training (weeks vs. months) appear to explain the diverging results in the studies on tHb and training. Sawka et al. (2000) found no increase when training lasted less than 11 days. Also most studies on 4� months of training showed no or only small effects their own longitudinal study on “leisure sportsmen” resulted in an increase in tHb by

6% in the course of a 9-month endurance training (summarized in Schmidt and Prommer, 2008) indicating that adjustments of tHb and tEV by training are slow, and that a pronounced increase may require several years of training.

Sedentary high altitude residents have an increased tHb in comparison to their low altitude counterparts, where blood volume has been found to be increased from

100 ml/kg (Hurtado, 1964 Sanchez et al., 1970). Results on sojourners to high altitude indicate that, similar to training, the increase in tHb and blood volume is also slow requiring weeks to months of high altitude exposure. At high altitude, the increase may be masked by a decrease in PV (Reynafarje et al., 1959). Therefore, a short-term stay at moderate and high altitude will not increase tHb and tEV (Myhre et al., 1970). A summary of 14 different studies Sawka et al. (2000) shows that several studies found no change in tEV upon ascent whereas some did, and explained discrepancies with the difference in the duration of exposure to high altitude. A gain in tEV between 62 and 250 ml/week was found when the sojourn lasted about 3 weeks.

Based on the raise in tEV upon ascent to high altitude and by training in normoxia it was concluded that effects of training and high altitude exposure on tHb might be additive, and that training at simulated altitude or by ascent to moderate or high altitude should cause an even further increase than training in normoxia. However, results are inconsistent ranging from no effect (Svedenhag et al., 1997 Friedmann et al., 1999) to a pronounced increase after 3𠄴 weeks of training at altitudes between 2100 and 2400 m (Levine and Stray-Gundersen, 1997 Friedmann et al., 2005 Heinicke et al., 2005). Lack of effects has in part been explained with lower training intensities at high than at low altitude, which is due to the decrease in performance with increasing altitude (Cerretelli and DiPrampero, 1985). Several strategies have been developed aimed at improving the training efficiency while still 𠇌onsuming” adjustments to hypoxia, one being the “sleep-high-train-low” protocol. Current concepts and concerns are reviewed in (Richalet and Gore, 2008 Stray-Gundersen and Levine, 2008 Robach and Lundby, 2012). Results are unclear, and often show no effect on tHb [e.g., in a well-designed, Placebo-controlled study by Siebenmann et al. (2012)]. A thorough analysis reveals that more than 14h per day of exposure to hypoxia seem to be required to attain a detectible increase in tHb and tEV (analysis in Schmidt and Prommer, 2008).

Control of erythropoiesis

It has been recognized by Bert (1882) that live at high altitude corresponds with increased hemoglobin, and later that Hct, Hb, and tHb are increased (Reynafarje et al., 1959 Hurtado, 1964 Sanchez et al., 1970), which was later recognized to be associated with elevated levels of erythropoietin (Mirand and Prentice, 1957 Scaro, 1960 Siri et al., 1966). The elevated tEV is thought to compensate for the decreased arterial O2-content when the inspired PO2 è basso. Stimulation of vascularization by the vascular endothelial growth factor, VEGF, is another means warranting tissue O2 supply in chronic hypoxia (for review see e.g., Marti, 2005). Both processes depend on sensing hypoxia within typical target cells and specific signaling pathways that adjust the expression of specific genes.

One such oxygen dependent mechanism is the control of expression by hypoxia inducible factors, HIF (Semenza, 2009). Active HIF consists of alpha and beta subunits. The beta subunit (HIF-β, also called ARNT) is expressed constitutively and is not directly affected by oxygen levels (Semenza, 1999). There are several isoforms of the alpha subunit, where HIF-1α seems to mainly control metabolic adjustments such as glycolysis (Hu et al., 2003), and HIF-2α has been identified as the major regulator of erythropoiesis (Scortegagna et al., 2005 Gruber et al., 2007). In hypoxia, the hydroxylation of HIF-alpha subunits by prolyl-hydroxylases (PDH) is prevented due to the lack of O2 required as a direct substrate, which then prevents the hydroxylation-dependent poly-ubiquitinylation by the Van Hippel-Lindau tumor suppressor pVHL-E3 ligase and subsequent proteasomal degradation (Schofield and Ratcliffe, 2004) resulting in increased protein levels of HIF alpha subunits. Upon stabilization, alpha subunits enter the nucleus, where they dimerize with HIF-β. The dimer binds to a specific base sequence in the promoter region of genes called hypoxia response element, HRE, to induce the expression of genes (for recent reviews see (Semenza, 2009 Haase, 2010)). Besides stabilization, HIF-alpha subunits are also controlled at the transcriptional level (Görlach, 2009 Semenza, 2009).

In his review Haase (2010) nicely summarizes the experiments that led to the conclusion that HIF-2α is the major regulator of EPO production in liver (fetal) and kidney (adults), but that there are also a variety of different direct and indirect mechanisms. As shown in the scheme provided by Semenza (2009), although at that time related to actions of HIF-1α rather than HIF-2α, it can be seen that hypoxia controlled gene expression regulates not only the expression of EPO but also the expression of proteins whose action is a prerequisite for erythropoiesis such as EPO-receptors, iron transporters mediating intestinal iron reabsorption, and transferrin and transferrin receptors required for iron delivery to peripheral cells.

In the adult, the oxygen sensor controlling EPO production is in the kidney, where the cells producing EPO have been shown to be peritubular fibroblasts in the renal cortex (Maxwell et al., 1993 Eckardt and Kurtz, 2005). EPO production can be induced by two kinds of hypoxia: one is a decreased PO2 in the kidney and in other tissues while the hemoglobin concentration is normal such as in hypoxic hypoxia. The other is called anemic hypoxia, where the hemoglobin concentration is decreased and but arterial PO2 is normal resulting in a decreased venous PO2 (Eckardt and Kurtz, 2005). There appears no difference in the effectiveness to produce EPO between these two situations. A mixture of these conditions might be a situation causing a decreased blood flow to the kidney at normal PO2 and hemoglobin concentration, which should also result in decreased capillary and venous PO2. The exact mechanisms controlling EPO production by the fibroblasts is not fully understood but appears to involve hypoxia-dependent recruitment of fibroblasts located in juxta-medullary and cortical regions (Eckardt et al., 1993).

EPO released into blood has many functions other than stimulating erythropoiesis (for review see Sasaki, 2003). In the bone marrow EPO binds to EPO receptors on progenitor cells in erythroblastic islands (Chasis and Mohandas, 2008), where it stimulates proliferation and prevents apoptotic destruction of newly formed cells (Lee and Percy, 2010). This increases the amount of red blood cells released from the bone marrow per time resulting in increased tEV when the rate of release exceeds red blood cell destruction (see above, sports anemia).

Effects of exercise and training on erythropoiesis

The increased tHb and tEV in trained athletes indicates that exercise stimulates erythropoiesis. An additional marker is the elevation of reticulocytes counts which can be observed within 1𠄲 days (Schmidt et al., 1988) after endurance (Convertino, 1991) and strength training units (Schobersberger et al., 1990). Despite apparent effects of single training units on red blood cell production several studies show that reticulocyte counts in athletes are not much different from sedentary controls (Lombardi et al., 2013) and values appear quite stable over years (Banfi et al., 2011 Diaz et al., 2011). There is, however, significant variation of reticulocyte counts in athletes during the year showing in general higher reticulocyte counts at the beginning of a season but lower values after intensive training sessions, competitions, and at the end of a season (Banfi et al., 2011). Nevertheless, markers of pre-mature forms of reticulocytes are increased in athletes, which is indicative of stimulated bone marrow (Diaz et al., 2011 Jelkmann and Lundby, 2011).

Whereas the control of erythropoiesis in hypoxic and anemic hypoxia is well-understood, the signals stimulating erythropoiesis upon training in normoxia are unclear. Exposure to hypoxia causes a fast increase in EPO (Eckardt et al., 1989), but no or only minor changes in EPO have been observed after exercise of different modalities in untrained and trained individuals (Schmidt et al., 1991 Bodary et al., 1999), whereas the time course of change in reticulocyte count is similar to effects of high altitude (Schmidt et al., 1988 Mairbäurl et al., 1990). The higher reticulocyte counts, a decreased mean red blood cell buoyant density and mean corpuscular hemoglobin concentration, and increased levels of other markers of a decreased mean red blood cell age (higher 2,3-DPG and P50, higher red blood cell enzyme activities and creatine) have been found in peripheral blood from trained individuals (Mairbäurl et al., 1983 Schmidt et al., 1988), which are all indicators of an increased red blood cell turnover (Schmidt et al., 1988 Smith, 1995) and thus stimulated erythropoiesis. These newly formed red blood cells ease the passage of blood through capillaries because of a higher membrane fluidity and deformability of (Kamada et al., 1993).

Arguments for hypoxia as the relevant trigger for exercise induced erythropoiesis are sparse, and are at best indirect. Even during heavy exercise there is only a small decrease in arterial PO2 (see chapter 2, arterial O2 loading) that by itself will barely be sufficient to cause relevant renal EPO production. There is, however, a considerable decrease in renal blood flow with increasing exercise intensity that decreases renal O2 supply (for an excellent review on splanchnic blood flow regulation in exercise see Laughlin et al., 2012). l'O2 supply to renal tubules might be further decreased, because renal cortical arteries and veins run parallel allowing exchange diffusion of O2 that may cause arterial deoxygenation. PO2 in cortical veins is low because of the high oxygen consumption required for Na + and water reabsorption of renal cortical epithelial cells (Eckardt and Kurtz, 2005). It can therefore be speculated that the decreased flow during exercise further decreases renal cortical PO2 to a level causing significant hypoxia of the peritubular, EPO producing fibroblasts during exercise, and that this effect is aggravated as exercise intensity increases. Interestingly, training attenuates the decrease in renal blood flow, which seems more pronounced following endurance than high-intensity interval sprint training in rats (Musch et al., 1991 Padilla et al., 2011), which might explain the weak erythropoietic response in highly trained athletes.

A variety of humoral factors known to affect erythropoiesis also change during exercise. Androgens are long known for their stimulatory effect on erythropoiesis by stimulation of EPO release, increasing bone marrow activity, and iron incorporation into the red cells, which is best indicated by polycythemia as a consequence of androgen therapy (Shahidi, 1973 Shahani et al., 2009). Endurance exercise and resistance training cause a transient increase in testosterone levels in men and women (Hackney, 2001 Enea et al., 2009). Post-exercise values vary with exercise intensity in both genders. Interestingly, post-exercise testosterone levels also directly change with mood (win vs. loss), which seems more pronounced in men than women (for review see Shahani et al., 2009).

Stress hormones such as catecholamines and cortisol stimulate the release of reticulocytes from the bone marrow and possibly also enhance erythropoiesis (Dar et al., 2011 Hu and Lin, 2012). Erythropoiesis is also stimulated by growth hormone and insulin-like growth factors (Kurtz et al., 1988 Christ et al., 1997) which also increase during exercise (Hakkinen and Pakarinen, 1995 Schwarz et al., 1996).


Informazioni sull'autore

Yuyong Tao and Lily S. Cheung: These authors contributed equally to this work.

Affiliazioni

Department of Molecular and Cellular Physiology, 279 Campus Drive, Stanford University School of Medicine, Stanford, 94305, California, USA

Yuyong Tao, Shuo Li, Yan Xu & Liang Feng

Department of Plant Biology, Carnegie Institution for Science, 260 Panama Street, Stanford, 94305, California, USA

Lily S. Cheung, Joon-Seob Eom, Li-Qing Chen & Wolf B. Frommer

Center of Growth, Metabolism and Aging, Key Laboratory of Bio-Resource and Eco-Environment of Ministry of Education, College of Life Sciences, Sichuan University, Chengdu, 610014, China

NE-CAT and Dep. of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Building 436E, Argonne National Laboratory, 9700 S. Cass Avenue, Argonne, 60439, Illinois, USA


Difference between Plant and Animal cells

Another important distinction in our fundamental unit of life class 9 notes is between the plant cell and the animal cell. Refer to the table mentioned below to understand it better-

Plant Cells cellule animali
A rigid cell wall encapsulates the plasma membrane No cell wall present
Larger than animal cells Much smaller than plant cells
Contain plastids Do not contain plastids (except protozoan Euglena)
Vacuoles are large and permanent Vacuoles are small and temporary
Do not contain centrosomes and centrioles Do contain centrosomes and centrioles

Hopefully, through these fundamental unit of life class 9 notes, you are well versed with this chapter of biology. Consult Leverage Edu experts for career counselling and have a better understanding of which career path to choose.


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