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Cellule normali e sistema immunitario


Le cellule normali o sane hanno una capacità naturale di evitare di essere attaccate dal sistema immunitario. Quindi, se una cellula cancerosa ha tutte le "strategie" ereditate per evitare il sistema immunitario (che provengono dai suoi precedenti stati precancerosi), questo le rende difficile da rilevare o essere influenzate dal sistema immunitario.


Lo sviluppo del cancro ha varie ragioni. Ad esempio, in più del 50% dei tumori, p53 è mutato. p53 tra l'altro regola la mitosi e costringe la cellula ad arrestarsi in uno specifico stato di crescita se altri sistemi rilevano una mutazione nel DNA.

Ma nel tuo caso speciale dobbiamo considerare i complessi maggiori di istocompatibilità (MHC) e NLRC5. Esistono due tipi di MHC, ovvero MHC di classe I e di classe II. MHC II presenta principalmente peptidi batterici alle cellule T CD4+ che causano una risposta immunitaria. Tuttavia, MHC I presenta peptidi virali e peptidi dal proprio corpo. Questi peptidi vengono rilevati dalle cellule T CD8+ che sono cellule T citotossiche che inizializzano l'apoptosi. Senza questi peptidi, le cellule natural killer (NK) vengono attivate anche a causa di un segnale auto-mancante che causa l'apoptosi.

Watson et al. (figura 1, Watson et al., Int.J.Cancer, 2006) hanno mostrato che i pazienti con un'elevata espressione di MHC I o un'espressione di MHC I assente hanno una sopravvivenza più elevata rispetto ai pazienti con bassa espressione di MHC I. Se i pazienti esprimono alti livelli di MHC I, la possibilità che queste proteine ​​presentino peptidi cancerosi è maggiore rispetto ai pazienti che esprimono bassi livelli di MHC I e quindi le cellule cancerose vengono uccise dalle cellule T citotossiche probabilmente più spesso. Senza MHC di classe I, le cellule NK inizieranno l'apoptosi e anche le cellule cancerose moriranno. I pazienti con una bassa espressione di MHC di classe I non presenteranno così tanti peptidi alle cellule T citotossiche e quindi vengono presentati meno peptidi cancerosi. Ma poiché hanno MHC I, le cellule NK rimangono inattive. Quindi il cancro trova un meccanismo di fuga nell'ingannare il sistema immunitario.

NLRC5 è il più grande membro dei recettori NOD-like (NLR). L'espressione di NLRC5 può essere potenziata da IFN-gamma che attiva la via di segnalazione JAK/STAT. STAT 1 migliora l'espressione di NLRC5 e NLRC5 stesso può costruire un potenziamento con RFX. Questo potenziamento eleva l'espressione di MHC di classe I! NLRC5 è spesso mutato, ad esempio nel cancro del colon-retto. La ricerca ora deve concentrarsi su come migliorare l'espressione di NLRC5 e quindi di classe I di MHC in diversi tipi di cancro e su questi risultati sviluppare un trattamento efficace del cancro.

Spero di poterti aiutare. Ulteriore letteratura, in particolare su NLRC5, è disponibile nel seguente documento.

Kobayashi et al., Nat. Rev. Immunology, 2012

Meissner et al., PNAS, 2010

Neerincx et al. (carta diversa, basta cercarla su Google ;))

Staehli et al., J. of Immunology, 2015

Yao et al., Protein&Cell, 2012

Naturalmente ce ne sono ancora di più, ma penso che questi documenti mostrino una bella panoramica su questo campo.


Sistema start-stop di caccia alle cellule immunitarie

Il corpo è ben protetto contro gli agenti patogeni invasori da barriere come la pelle. Ma se ti fai male e ti rompi la pelle, gli agenti patogeni possono facilmente entrare nel tuo corpo attraverso la ferita e causare gravi infezioni. Se ciò si verifica, il sistema immunitario innato assume la prima rapida difesa con un efficace arsenale di armi cellulari che si infiltrano in gran numero nel tessuto ferito. Essendo uno dei primi tipi di cellule sul posto, i granulociti neutrofili vengono reclutati entro poche ore dal flusso sanguigno al sito di infezione per eliminare potenziali invasori microbici.

Sciame contro le infezioni

"I neutrofili sono molto efficienti nella caccia e nell'uccisione dei batteri", afferma Tim Lämmermann. Il capogruppo dell'MPI di Immunobiologia ed Epigenetica di Friburgo studia questo importante tipo di cellula. I neutrofili sono cellule molto abbondanti che costituiscono circa il 50-70% dei globuli bianchi nel corpo umano. Si stima che ogni giorno in un adulto vengano prodotti 100 miliardi di neutrofili dalle cellule staminali del midollo osseo. "Queste cellule pattugliano quasi tutti gli angoli del nostro corpo e sono molto efficienti nel rilevare qualsiasi cosa potenzialmente dannosa nel nostro corpo. Una volta che i singoli neutrofili rilevano le cellule danneggiate o i microbi invasori nel tessuto, iniziano a secernere segnali attraenti che agiscono attraverso i recettori della superficie cellulare. sui neutrofili vicini per reclutare sempre più cellule". Usando questa comunicazione intercellulare, i neutrofili possono agire insieme come un collettivo di cellule e coordinare efficacemente la loro eliminazione degli agenti patogeni come sciame.

Una linea sottile tra la protezione dell'ospite e la distruzione dei tessuti

Tuttavia, questa forma di infiammazione benefica può anche superare e portare a enormi danni ai tessuti. Se l'intensità o la durata della risposta diventa disregolata, gli stessi meccanismi che servono per eliminare i patogeni invasori possono anche causare danni collaterali ai tessuti sani. Ad esempio, le sostanze rilasciate dai neutrofili per uccidere i patogeni invasori erodono anche il reticolo di proteine ​​e zuccheri, che fornisce supporto strutturale ai tessuti. "In questo studio, abbiamo iniziato con la domanda su cosa ferma la risposta alla sciamatura per evitare l'accumulo incontrollato di neutrofili e prevenire l'eccessiva infiammazione, che può contribuire a malattie degenerative come cancro, diabete e malattie autoimmuni", afferma Tim Lämmermann. In studi precedenti, lui e il suo team hanno già scoperto i meccanismi molecolari che avviano il comportamento di sciamatura di tipo collettivo. Tuttavia, i processi che portano a termine questa risposta sono rimasti sconosciuti.

La sciamatura di neutrofili è ancora un argomento relativamente nuovo nei campi di ricerca su infiammazione e infezione e i meccanismi sottostanti stanno appena iniziando a essere studiati. L'ultimo studio del laboratorio di Tim Lämmermann ora rivela come i neutrofili autolimitano la loro attività di sciamatura nei tessuti infetti da batteri e quindi bilanciano le fasi di ricerca e distruzione per un'efficace eliminazione dei patogeni.

Utilizzando la microscopia specializzata per la visualizzazione in tempo reale delle dinamiche delle cellule immunitarie nei tessuti dei topi viventi, i ricercatori dimostrano che i neutrofili sciami diventano insensibili ai propri segnali secreti che hanno avviato lo sciame in primo luogo. "Abbiamo identificato una rottura molecolare nei neutrofili che interrompe il loro movimento, una volta che rilevano alte concentrazioni di attrattivi dello sciame accumulati in grandi ammassi di neutrofili", afferma Tim Lämmermann. "Ciò è stato sorprendente poiché l'opinione prevalente suggeriva che i segnali esterni rilasciati dall'ambiente tissutale sono fondamentali per fermare l'attività dei neutrofili nella fase di risoluzione di un'infiammazione", commenta Wolfgang Kastenmüller, scienziato collaboratore del Max Planck Research Group Systems Immunology presso l'Università di Würzburg.

Un sistema interno start-stop per un'eliminazione batterica ottimale

Alla luce del sistema start-stop scoperto nei neutrofili, i ricercatori hanno rivalutato le attuali opinioni su come i neutrofili si muovono nei tessuti per eliminare i batteri in modo efficiente. Negli esperimenti con neutrofili privi del meccanismo di arresto, il team ha osservato che le cellule immunitarie sciamavano eccessivamente e scansionavano ampie aree di tessuto infetto da batteri, il che contrastava il comportamento delle cellule con un sistema start-stop funzionante. Tuttavia, questa sciamatura e scansione amplificate non hanno reso queste cellule migliori killer di agenti patogeni. "Sorprendentemente, abbiamo fatto la scoperta opposta. Non è vantaggioso quando i neutrofili si muovono troppo velocemente e corrono come matti. Invece, sembra più vantaggioso per loro fermarsi e godersi insieme un buon pasto di batteri - questo è più efficiente per contengono crescita batterica nei tessuti", spiega Tim Lämmermann.

Con questi risultati, il team apre la strada a una migliore comprensione della biologia dei neutrofili, che è essenziale per la difesa immunitaria dell'ospite contro i batteri e potrebbe informare gli approcci terapeutici in futuro. Inoltre, il comportamento di sciamatura e i meccanismi sottostanti potrebbero anche informare altre categorie di comportamento collettivo e auto-organizzazione nelle cellule e negli insetti.


Il Salk Institute è la casa costruita dall'immunologia. Il lavoro pionieristico di Jonas Salk sul primo vaccino antipolio lo ha portato all'attenzione nazionale e ha contribuito a creare un istituto di ricerca di livello mondiale nel sud della California. Anche se l'Istituto si è esteso al cancro, alla neurologia e ad altri campi, ricordiamo ancora le nostre radici.

E quelle radici sono profonde. Il sistema immunitario è una potente forza biologica, un organo liquido che permea i nostri corpi. Diverse cellule immunitarie sono costantemente di pattuglia, a caccia di miscredenti da cacciare: batteri, virus, tumori, rifiuti cellulari. Il sistema immunitario ci tiene al sicuro in un mondo ostile.

"Il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della salute umana", afferma Martin Hetzer, professore del Laboratorio di biologia molecolare e cellulare e direttore scientifico di Salk. “Il più delle volte funziona in modo così efficace che non ci rendiamo nemmeno conto di quanto ci affidiamo. Ma se osserviamo le pandemie o le rare condizioni immunitarie, come l'immunodeficienza combinata grave (sindrome di "Bubble Boy"), ci rendiamo conto di quanto possiamo essere vulnerabili quando il nostro sistema immunitario è sopraffatto».

Ma non tutti i componenti immunitari sono pronti ad attaccare. Alcune cellule controllano la risposta, impedendole di impazzire e attaccare i nostri sistemi. Questi controlli ed equilibri sono fondamentali per un'immunità sana. Se la risposta è troppo debole, può prendere piede un agente patogeno o un cancro. Se è troppo forte, le condizioni autoimmuni come il lupus, l'artrite reumatoide o la sclerosi multipla possono causare il caos.

Gli scienziati chiamano questo attento equilibrio tra le controforze biologiche omeostasi e i ricercatori del NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis del Salk Institute stanno lavorando per delineare i meccanismi che lo rendono possibile. Mentre il Centro NOMIS celebra quest'anno il suo decimo anniversario, i suoi ricercatori stanno rispondendo a molte domande per illuminare la funzione immunitaria. In che modo i diversi tipi di cellule T rispondono al loro ambiente, formano la memoria e regolano l'immunità? Quali meccanismi vanno male nelle malattie autoimmuni? Possiamo controllare le malattie infettive senza uccidere i microbi?

I ricercatori multidisciplinari Susan Kaech, Björn Lillemeier, Ye Zheng, Janelle Ayres, Greg Lemke e altri stanno studiando nuovi modi per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le malattie o tenere sotto controllo le cellule iperattive. L'obiettivo. il gol? Ripristina l'equilibrio.

CAPIRE I GIOCATORI

Le cellule immunitarie sono segregate in due tipi principali: innate e adattative. Le cellule innate sono le prime a rispondere. Riconoscono una minaccia, organizzano un attacco e chiedono aiuto. Presto entra in gioco la risposta adattiva. Queste celle sono progettate su misura per rispondere a minacce specifiche. Ancora meglio, la risposta adattativa ricorda i patogeni di anni prima, il meccanismo che alimenta i vaccini.

Sebbene accurata, tale descrizione semplifica enormemente l'immunità. Gli scienziati stanno ancora delineando i numerosi segnali che mettono in moto il sistema immunitario o gli impediscono di reagire in modo eccessivo. Anche il numero e i tipi di cellule immunitarie sono in discussione. Ad esempio, le cellule T sono tra le armi più importanti dell'immunità adattativa, ma solo di recente i ricercatori hanno scoperto quanto possano essere variegate.

"Ora sappiamo che ci sono sottoinsiemi all'interno di sottoinsiemi all'interno di sottoinsiemi di cellule T", afferma Susan Kaech, professoressa e direttrice del Centro NOMIS e titolare della cattedra della Fondazione NOMIS. "La popolazione di cellule T, nel suo insieme, viene modellata dall'infiammazione presente nell'ambiente. Questo può dettare i tipi che si formano.”

Comprendere questa diversità è cruciale a molti livelli. La risposta immunitaria spesso si indebolisce con l'età. Questo riflette un minor numero di cellule immunitarie, una perdita di diversità o altri fattori? Domande simili vengono fuori con il cancro.

"Stiamo studiando quali tipi centrali di cellule T, o tratti funzionali che esprimono, sono fondamentali per la risposta immunitaria antitumorale", afferma Kaech. "Ne conosciamo già alcuni, ma vogliamo capire come possiamo orientare le terapie per produrre e migliorare quel tipo di cellule T per consentire al sistema immunitario di combattere meglio il cancro".

Su una scala più ampia, Kaech e colleghi stanno esplorando il modo in cui comunicano diverse cellule immunitarie e non immunitarie. Questa costante "discussione" è simile ai piloti e ai controllori del traffico aereo nello spazio aereo occupato. Le cellule immunitarie avvertono altre cellule immunitarie del potenziale pericolo. Il tessuto normale dice al sistema immunitario che non è pericoloso. I tumori e gli agenti patogeni cercano di ingannare le cellule immunitarie affinché non rispondano affatto.

La comprensione di questi vari input potrebbe offrire nuovi strumenti per controllare l'immunità. Ad esempio, come le persone, le cellule immunitarie potrebbero non funzionare in modo ottimale quando hanno fame. Kaech sta studiando come le malattie, come il cancro, potrebbero "affamare" le cellule T per limitare le loro risposte.

"Un altro livello di diafonia potrebbe essere il modo in cui l'ambiente altera la disponibilità di diversi metaboliti e sostanze nutritive", afferma Kaech. “In che modo questo regola la funzione delle cellule immunitarie nel cancro o nelle infezioni? In che modo lo stato metabolico di particolari tipi di cellule non immunitarie può influenzare la disponibilità di nutrienti per le cellule immunitarie, e in che modo questo a sua volta influenza il loro stato metabolico e la loro funzionalità?"

Questo potrebbe essere particolarmente importante nei microambienti tumorali, che possono essere deserti nutrizionali. Kaech vuole capire, e in definitiva controllare, questi meccanismi per aumentare la risposta immunitaria contro il cancro.

DECODIFICA DELLA CHIT CHAT INTERNA

La ricerca immunitaria si è concentrata su fattori esterni: i patogeni e i segnali molecolari che mettono in moto la risposta immunitaria. Ma per quanto riguarda la segnalazione interna? Cosa sta succedendo all'interno delle cellule immunitarie che le spinge all'azione?

Ci sono due modi per indagare su questo. L'approccio classico studia quali proteine ​​dialogano tra loro, un gioco di telefono che spesso si estende al DNA di una cellula. Ma c'è anche l'approccio spaziale/temporale. In che modo queste molecole si trovano nel posto giusto al momento giusto anche solo per avere queste conversazioni? Il professore associato Björn Lillemeier studia entrambi.

"Siamo interessati al modo in cui i recettori delle cellule T, che possono rilevare una singola molecola, stanno effettivamente attivando l'intera cellula T e inducono programmi funzionali che sono diversi tra i vari tipi di cellule T", afferma Lillemeier.

Il sistema non è casuale: non è possibile che le cellule T possano rispondere abbastanza velocemente. Quindi, come fanno le proteine ​​di segnalazione chiave a sapere dove trovarsi e quando? Queste sono domande a cui è difficile rispondere perché le scale sono così piccole. Le molecole che il laboratorio sta monitorando sono di circa 2 nanometri e si aggirano in un'area compresa tra 50 e 200 nanometri, uno spazio 500 volte più piccolo della larghezza di un capello umano.

La microscopia ottica tradizionale può visualizzare oggetti piccoli da 250 a 300 nanometri, difficilmente adatti per studi ad alta risoluzione.

Se i ricercatori provano a visualizzare un'area di 300 nanometri, le fonti di luce che si avvicinano troppo (in questo caso le proteine) si confondono in macchie indistinguibili, come vedere una grande città dallo spazio di notte. Il laboratorio ha risolto questo problema mediante l'imaging di singole proteine. Il laboratorio ha abbracciato la microscopia a super risoluzione all'avanguardia, che consente loro di acquisire immagini di aree fino a 25 nanometri. Prendono migliaia di immagini per mettere insieme meticolosamente l'immagine più ampia. Lillemeier combina questo approccio con la biochimica tradizionale e la biologia cellulare, mutando le proteine ​​per vedere come i cambiamenti alterano la funzione delle cellule T.

Questi sforzi potrebbero avere un impatto importante. Il tessuto normale attiva una proteina delle cellule T chiamata PD-1 per controbilanciare l'attivazione delle cellule T. I tumori usano lo stesso trucco per evitare l'attacco immunitario. Le immunoterapie antitumorali chiamate inibitori del checkpoint disattivano l'enzima per togliere i freni dalle cellule T e convincerle ad attaccare i tumori. Ma questo è un approccio binario e funziona solo per circa il 20% dei pazienti con tumori specifici, come il polmone e il melanoma.

Il laboratorio di Lillemeier ha iniziato a studiare PD-1 per capire meglio come le proteine ​​in questo circuito si muovono e interagiscono. Alla fine, vuole fornire strategie più sfumate per influenzare le cellule T. Essere in grado di esercitare un controllo così preciso potrebbe aprire più pazienti alle immunoterapie e mitigare gli effetti collaterali.

"Questi meccanismi che coinvolgono PD-1 possono essere potenziali bersagli farmacologici", afferma Lillemeier. "Invece di prendere di mira l'attività di un enzima, possiamo mirare a dove si trova o quanto è probabile che si trovi in ​​un luogo particolare".


Cellule del sistema immunitario

Questo tutorial fornisce una panoramica del sistema immunitario, concentrandosi sui ruoli svolti dai linfociti B e T, e sul sistema di presentazione dell'antigene.

Tutti gli animali possiedono un sistema di difesa non specifico chiamato sistema immunitario innato, che include i macrofagi nei mammiferi. I vertebrati hanno una potente risposta immunitaria aggiuntiva chiamata immunità adattativa. Questo Click & Learn descrive gli elementi chiave del sistema immunitario adattativo, comprese le cellule B e le molecole di anticorpi, le cellule T helper e le cellule T citotossiche e la presentazione dell'antigene.

Il foglio di lavoro allegato guida l'esplorazione degli studenti.

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Obiettivi di apprendimento degli studenti

Descrivere i ruoli che le diverse cellule immunitarie svolgono nella difesa del corpo umano dalle infezioni.


In che modo il sistema immunitario tiene d'occhio il cervello?

Riepilogo: Le cellule immunitarie nelle meningi monitorano il fluido rilasciato dal cervello. Se il fluido contiene segni di infezione, malattia o danno, le cellule immunitarie avviano una risposta immunitaria per affrontare il problema.

Fonte: WUSTL

Il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, l'autismo, la schizofrenia e molte altre condizioni neurologiche e psichiatriche sono state collegate all'infiammazione nel cervello. Esistono prove crescenti del fatto che le cellule e le molecole immunitarie svolgono un ruolo chiave anche nel normale sviluppo e funzionamento del cervello. Ma al centro del fiorente campo della neuroimmunologia c'è un mistero: come fa il sistema immunitario a sapere cosa sta succedendo nel cervello? A generazioni di studenti è stato insegnato che il cervello è immunoprivilegiato, il che significa che il sistema immunitario ne tiene ampiamente alla larga.

Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis credono di aver capito come il sistema immunitario tiene sotto controllo ciò che accade nel cervello. Le cellule immunitarie sono stazionate nelle meningi - il tessuto che copre il cervello e il midollo spinale - dove prelevano il fluido mentre viene rimosso dal cervello. Se le cellule rilevano segni di infezione, malattia o danno, sono pronte ad avviare una risposta immunitaria per affrontare il problema, hanno detto i ricercatori.

I risultati, pubblicati il ​​27 gennaio sulla rivista Cellula, aprono la possibilità di prendere di mira le cellule immunitarie in tali siti di sorveglianza come mezzo per trattare le condizioni guidate dall'infiammazione del cervello.

"Ogni organo del corpo è sorvegliato dal sistema immunitario", ha affermato l'autore senior Jonathan Kipnis, PhD, professore di patologia e immunologia di Alan A. e Edith L. Wolff. “Se c'è un tumore, una lesione, un'infezione in qualsiasi parte del corpo, il sistema immunitario deve saperlo. Ma la gente dice che l'eccezione è il cervello se hai un problema al cervello, il sistema immunitario lascia che accada. Non ha mai avuto senso per me. Quello che abbiamo scoperto è che c'è davvero una sorveglianza immunitaria del cervello: sta semplicemente accadendo al di fuori del cervello. Ora che sappiamo dove sta accadendo, questo apre molte nuove possibilità per modulare il sistema immunitario.

Nel 2015, Kipnis e colleghi hanno scoperto una rete di vasi che drena fluidi e piccole molecole dal cervello nei linfonodi, dove vengono avviate le risposte immunitarie. La scoperta ha dimostrato una connessione fisica diretta tra il cervello e il sistema immunitario. Ma la rete di vasi rappresentava un'uscita dal cervello. Non era chiaro dove le cellule immunitarie entrassero o sorvegliassero il cervello.

Kipnis e Justin Rustenhoven, PhD, ricercatore post-dottorato e primo autore del nuovo articolo, si sono proposti di trovare la porta del sistema immunitario verso il cervello. Hanno visto un indizio nel fatto che i vasi contenenti fluido che lasciano il cervello corrono lungo i seni nella dura madre, lo strato esterno duro delle meningi appena sotto il cranio. I seni durali, che contengono sangue che trasporta le cellule immunitarie, mancano della stretta barriera che altrove mantiene il sangue separato dal cervello.

Gli esperimenti hanno mostrato che i seni durali erano pieni di molecole del cervello e di cellule immunitarie che erano state trasportate con il sangue. Erano rappresentati diversi tipi di cellule immunitarie, incluse alcune che raccolgono e mostrano molecole sospette dal sangue e altre che scansionano le molecole sospette e rispondono ad esse montando una difesa.

"Immagina se i tuoi vicini frugano nella spazzatura ogni giorno", ha detto Kipnis, anche lui professore di neurochirurgia, neurologia e neuroscienze. “Se iniziano a trovare asciugamani macchiati di sangue nella spazzatura, sanno che qualcosa non va. È la stessa cosa con il sistema immunitario. Se le cellule immunitarie di pattuglia vedono antigeni tumorali o segni di infezione dal cervello, le cellule sanno che c'è un problema. Porteranno quella prova al quartier generale immunitario, che sono i linfonodi, e avvieranno una risposta immunitaria

Le cellule immunitarie (gialle e viola) riempiono un seno (verde acqua) nello strato esterno delle meningi, il tessuto che circonda il cervello e il midollo spinale. I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno scoperto che le cellule immunitarie di stanza in tali seni controllano il cervello e avviano una risposta immunitaria se rilevano un problema. Credito: Justin Rustenhoven

I risultati suggeriscono che il sistema immunitario sorveglia il cervello a distanza ed entra solo quando trova un problema. Questo potrebbe spiegare perché il cervello è stato pensato per così tanto tempo come immunoprivilegiato.

"L'attività immunitaria nel cervello può essere altamente dannosa", ha detto Rustenhoven. “Può uccidere i neuroni e causare gonfiore. Il cervello non può tollerare molto gonfiore perché il cranio è un volume fisso. Quindi la sorveglianza immunitaria è spinta ai confini, dove le cellule possono ancora monitorare il cervello ma non rischiano di danneggiarlo.

La sclerosi multipla è una condizione degenerativa in cui il sistema immunitario attacca la guaina protettiva sui nervi, causando problemi di comunicazione tra il cervello e il resto del corpo. La causa è sconosciuta. Utilizzando un modello murino di sclerosi multipla, i ricercatori hanno dimostrato che l'inizio della malattia ha innescato un massiccio accumulo di cellule immunitarie attivate nei seni durali, suggerendo che le risposte immunitarie dannose possono iniziare nella dura madre e diffondersi al cervello.

Sono necessari ulteriori lavori per verificare il ruolo dei seni durali nelle condizioni neuroinfiammatorie. Ma la posizione dei seni proprio all'interno del cranio sul lato accessibile della barriera emato-encefalica suggerisce possibilità di colpire il sistema immunitario in quella zona.


Marcatori biologici in immunotossicologia (1992)

Questo capitolo fornisce una panoramica della struttura e della funzione del sistema immunitario e dei meccanismi di immunotossicità.

L'immunotossicologia è lo studio delle lesioni al sistema immunitario che possono derivare dall'esposizione professionale, involontaria o terapeutica a una varietà di sostanze chimiche ambientali o materiali biologici. Il campo ha due ampie aree di ricerca: una riguarda gli studi sulla soppressione dell'immunità, l'altra riguarda gli studi sulla risposta immunitaria potenziata o eccessiva, come l'allergia o l'autoimmunità. Il sistema immunitario agisce come un bersaglio passivo per gli xenobiotici soppressivi e l'esposizione ad essi può provocare un aumento dell'incidenza di malattie infettive o neoplasie a causa dell'incapacità dell'ospite di rispondere. Quando il sistema immunitario risponde ad altri xenobiotici, può verificarsi un marcato aumento di una risposta immunitaria specifica e possono svilupparsi conseguenze negative per la salute, come allergie del tratto respiratorio (ad es. Asma e rinite), dermatite allergica da contatto o malattie autoimmuni. Pertanto, sebbene altri tessuti possano essere colpiti da alterazioni nella risposta immunitaria, il sistema immunitario è il sito primario di azione.

Il campo dell'immunotossicologia è cresciuto considerevolmente dall'inizio degli anni '70 (Luster et al., 1988). La disciplina si è sviluppata attraverso studi che hanno unito le conoscenze di immunologia e tossicologia per determinare gli effetti degli xenobiotici sul funzionamento del sistema immunitario. Il campo ora include l'identificazione iniziale di sostanze chimiche immunotossiche sospette e lo sviluppo di saggi quantitativi sensibili sugli animali per valutare eventuali effetti immunologici indotti chimicamente e determinazioni dei meccanismi con cui gli xenobiotici possono alterare la funzione immunitaria. Sono stati sviluppati vari saggi per caratterizzare le proprietà immunotossiche degli xenobiotici negli animali (Dean et al., 1982). Questi test immunotossicologici misurano gli effetti sull'immunità umorale, sull'immunità cellulo-mediata, sulla funzione dei macrofagi, sulla citotossicità delle cellule natural killer e sull'attività delle citochine negli animali. I recenti sviluppi nella tecnologia degli anticorpi monoclonali ei progressi nelle tecniche di coltura cellulare e nella biologia molecolare consentono agli immunotossicologi di esaminare i meccanismi molecolari d'azione di farmaci e sostanze chimiche.

Alcune esposizioni chimiche e dosi che non influiscono su particolari organi possono provocare disfunzioni immunitarie. Ad esempio, è stato dimostrato che il piombo, i policlorobifenili, il toxafene, il pentaclorofenolo e alcuni pesticidi organofosfati influenzano significativamente la risposta immunitaria di topi e

ratti a esposizioni che non hanno alterato altre misure di tossicità comunemente testate, come il peso corporeo e alcune misurazioni ematochimiche. La conclusione è che il sistema immunitario potrebbe essere più sensibile a determinati xenobiotici rispetto ad altri principali sistemi di organi.

Il sistema immunitario può essere influenzato da una varietà di condizioni, sostanze e agenti. Quelli più comunemente riscontrati sono radiazioni, farmaci immunosoppressori, batteri, virus, protozoi, altri parassiti e alcune forme di cancro. Esistono numerose sindromi ereditarie da immunodeficienza. Occasionalmente, le deficienze immunitarie derivano da altre cause ambientali. Lo stress, ad esempio, dovuto a rumori forti, scosse elettriche, separazione bambino-madre, sovraffollamento, morte del coniuge o gravi disfunzioni emotive o mentali potrebbe essere associato a un'anomalia immunologica. I fattori ereditari e ambientali devono essere valutati attentamente nella valutazione della sospetta disfunzione immunitaria indotta da sostanze chimiche. Le cause presunte della modulazione immunitaria, in particolare negli esseri umani, sono diverse e, pertanto, devono almeno includere il disagio emotivo come fattore che contribuisce.

SVILUPPO E FUNZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Il sistema immunitario è la principale difesa dell'organismo contro materiali estranei e agenti biologici come batteri, virus, sostanze chimiche e cellule e tessuti estranei. La risposta immunitaria include l'azione specifica dei linfociti (un tipo di globuli bianchi) ed è facilitata da altri globuli bianchi, inclusi neutrofili, monociti, macrofagi, eosinofili e basofili. Il sistema immunitario può essere visto come un sistema controllato da feedback negativo. Il componente centrale del sistema sono i tessuti linfatici, che includono linfociti T (timici) maturi che sono maturati attraverso lo sviluppo nel timo e linfociti B maturi che sono maturati nel midollo osseo. Ciascuno di questi gruppi cellulari è composto da sottopopolazioni con varie funzioni, in particolare le cellule T (Twomey, 1982 Golub, 1987 Mangan, 1987). Alcune popolazioni di cellule T agiscono per potenziare o sopprimere la funzione immunitaria, le cellule B si differenziano in varie plasmacellule che secernono immunoglobuline dopo l'esposizione del sistema immunitario all'antigene (Paul, 1984 Miedema e Melief, 1985 Young e Geha, 1986).

I linfociti circolano in tutto il corpo, entrando e uscendo dai tessuti attraverso il sistema circolatorio e linfatico, dove incontrano antigeni estranei. La risposta immunitaria è detta specifica perché ogni linfocita T o B maturo ha uno specifico recettore per l'antigene sulla sua superficie. Dopo che un antigene è legato al recettore, la stimolazione di una cellula B produce anticorpi (immunoglobuline) che reagiscono specificamente con l'antigene stimolante. Il legame degli anticorpi agli antigeni può portare all'inattivazione o alla rimozione dell'antigene estraneo (Twomey, 1982). Varie cellule T, comprese le cellule T-helper e T-soppressore, regolano la risposta immunitaria. Esistono anche cellule T citotossiche (killer), che distruggono le cellule bersaglio. Le cellule bersaglio sono cellule infettate o trasformate viralmente la cui eliminazione impedirà rispettivamente la progressione di un'infezione virale o lo sviluppo di un tumore. Le cellule bersaglio hanno antigeni di superficie che si legano ai recettori antigene-specifici sulla superficie delle cellule T killer. Circa il 5% dei linfociti circolanti sono chiamati linfociti "nulli" perché mancano delle specifiche molecole di superficie cellulare caratteristiche dei linfociti B e dei linfociti T. La regolazione da cellula a cellula del sistema immunitario è mediata da ormoni che agiscono localmente chiamati citochine , che sono secreti dalle cellule attivate. Le linfochine sono citochine secrete dai linfociti. L'interleuchina-2 (IL-2) è una linfochina prodotta dalle cellule T helper che agisce come fattore di crescita per tutte le cellule T, comprese le cellule che la producono. Helper T le cellule producono altre linfochine, ad esempio interferone gamma e IL-4.

Lo sviluppo del sistema immunitario umano inizia tardi nel periodo fetale, funziona alla nascita e raggiunge la massima capacità intorno al periodo della pubertà (Paul, 1984 Claman, 1987). Nell'uomo adulto, la maggior parte dei linfociti circolanti sono cellule T e il resto sono cellule B e cellule NK. Tuttavia, la produzione di cellule B e cellule T continua, anche se a un ritmo ridotto, per tutta la vita. La conta totale dei linfociti nel sangue periferico può arrivare fino a 3.000/mm 3 durante l'infanzia nell'adulto, la media è di circa 2.500/mm 3 con un minimo inferiore a 1.000/mm 3 (Golub, 1987).

La sequenza degli eventi nella risposta immunitaria è mostrata nella Figura 2-1 e nella Figura 2-2. Dopo l'esposizione ad un antigene (molecola che stimola una risposta immunitaria specifica), si ha la fagocitosi (ingestione) dell'antigene da parte dei macrofagi, durante la quale l'antigene subisce una degradazione intracellulare per idrolisi enzimatica. Dopo l'idrolisi, i frammenti dell'antigene si spostano sulla superficie del macrofago per reagire con linfociti T specifici, chiamati cellule T helper-inducer. Activation of these T lymphocytes occurs only if the interacting lymphocyte has specific receptors that bind to a complex of antigen fragment and a special protein derived from the major histocompatibility complex (MHC) (Paul, 1984 Claman, 1987 Golub, 1987). The Class I MHC protein defines transplantation antigens normally recognized during graft rejection and present on all nucleated cells. The Class II MHC is a cluster of genes that encodes specific cell-surface molecules that are normally restricted to phagocytic cells (e.g., macrophages) and some lymphocytes (e.g., B cells). When a large number of the specific receptors on the individual T cell binds to the complementary complex of an antigen fragment and the MHC Class II protein on a macrophage, the T cell is stimulated into a proliferative response that leads to clonal expansion and secretion of lymphokines. If an activated helper T cell then binds to the antigen-MHC complex on a B cell, that B cell is stimulated to proliferate and differentiate into an antibody-secreting plasma cell. An activated killer T cell will bind and kill any target cell (e.g., an infected cell) if that cell carries on its surface the appropriate antigen-MHC complex. T cells that bear the CD8 or CD4 molecule will interact with target cells that bear Class I or Class II MHC protein, respectively.

The generation of antibody-producing

FIGURE 2-1 Cellular interactions involved in generation of immune response.

Antigen presentation leads to stimulation of T-cell or B-cell systems. Factors involved in T-cell system include interleukin-1, which stimulates T cells to acquire receptor for T-cell growth factor called interleukin-2 (Il-2) same subpopulation T cells can also secrete Il-2. Source: NRC, (1989b).

FIGURE 2-2 A model of the competent immune system depicting normal interrelations of the major components.

plasma cells (B cells) and cytotoxic T cells requires the presence of biochemical factors (lymphokines and cytokines) secreted by T cells and macrophages. As a result of the clonal expansion, the number of these specifically reactive T and B cells increases so that subsequent exposure to the same antigen leads to a rapid, specific immune response, the secondary response, which is characterized by increased secretion of antibody or proliferation of specific populations of effector T cells (Katz, 1977 Paul, 1984 Claman, 1987 Golub, 1987). As an immune response occurs, a decrease of the T cells is likely and negative feedback into the earlier phases prevents the excessive reaction. Thus, the specific antibody reacts with the offending antigen to cause neutralization or inactivation while effector T cells inactivate or destroy cellular targets.

The normal function of the immune system involves a complex sequence of cellular and biochemical events. Opportunities for dysfunction can occur at any point in the system and can result in a variety of immunologic effects from hypersensitivity to immunodeficiency (Twomey, 1982).

MECHANISMS OF CHEMICALLY INDUCED IMMUNE DISEASE

Exposure to immunotoxicants can cause immunologic suppression, resulting in altered host resistance. The outcome of immune suppression is influenced by the dose and mechanism of action of the immunotoxicant along with concomitant exposure to other agents, such as bacteria, viruses, parasites, or chemicals at levels so low they might normally be innocuous. In its suppressed condition, the immune system does not respond adequately to the hazardous agent. Adverse health consequences are those of severe disseminated infectious disease caused by a variety of agents that are not usually pathogenic. Age, poor nutrition, and stress (physiologic and psychologic) can exacerbate the development of such immunologic diseases.

Xenobiotics also can act as sensitizers to stimulate the immune system as antigens by provoking a substantial immune response that leads to hypersensitivity. Immunologic tissue damage can result from activation of cellular and biochemical systems in the host. The major immunologic tissue reactions are summarized in Table 2-1. The interaction of an antigen with a specific antibody or with

effector lymphocytes triggers the sequence of humoral and cellular events to produce the pathophysiologic effects that lead to tissue injury and disease (Samuelsson, 1983 Frank, 1987). Diseases that are immune-reaction mediated include rheumatoid arthritis, some types of diabetes, and myasthenia gravis. Each immune reaction is associated with different principal cells and biochemical mediator systems (Lachmann and Peters, 1982). This classification by the cells and immune function involved is used in Table 2-1. An older classification of immune reactions, developed by Gell and Coombs (Gell et al., 1975), is noted in Table 2-1 for comparison.

IgE-Mediated Hypersensitivity

IgE-mediated hypersensitivity involves antibodies that are produced in response to exposure to a wide variety of antigens, such as grass pollens, animal danders, foods, and commonly encountered environmental substances (Sheffer and Pennoyer, 1986). This is the most common type of hypersensitivity disorder, and it has been known variously as atopic, reaginic hypersensitivity Prausnitz-Kustner (P-K) reactivity or as the Type I reaction in the Gell-Coombs classification. The name used here is preferred.

A susceptible individual is initially sensitized by exposure to an antigen and subsequently develops a significant IgE response. The IgE then disseminates through the circulation and binds via specific receptors to the cell membranes of basophils in the circulation and to mast cells in the tissues. Those cells are then "sensitized," and the individual is susceptible to reacting on later exposure to the antigen.

Exposure of a sensitive individual leads to the activation of mast cells by binding of specific antigen with the IgE on the cell membranes. This interaction leads to the release of cytoplasmic granules and histamine, leukotrienes, and other vasoactive substances (Ishizaka, 1984 Sheffer and Pennoyer, 1986). These substances cause vascular dilatation and increased blood flow, increased permeability, and tissue edema along with smooth muscle contraction and hypersecretion of mucus. The local tissue reaction depends on the site of antigen exposure. Inhaled antigens cross the mucous membranes of the nose, sinuses, and lower respiratory tract to cause an increase in mucus secretion, congestion, and edema of the mucous membranes. Constriction of bronchi and bronchiolar smooth muscles limits pulmonary air exchange and causes wheezing. Sinusitis, rhinitis, and bronchial asthma can all result from IgE-mediated hypersensitivity.

Antigens ingested in food or medications can cause symptoms of intestinal hypermotility, dyspepsia, colicky pain, or a sensation of fullness and bloating. Those symptoms result from the local release of mediators in the mucosa of the gastrointestinal tract. Antigens that are absorbed in the tract enter the circulation and disseminate throughout the body, causing systemic reactions (generalized anaphylaxis) or local reactions in the skin and viscera. Skin reactions include acute edematous papules and large urticarial lesions. Chronic skin reactions, such as maculopapular rashes and eczema, also can occur. The injection of an antigen, such as a drug or vaccine, can cause disseminated systemic anaphylactic reactions, which can lead to vascular collapse, respiratory insufficiency, and death unless there is immediate treatment (Delage and Irey, 1972). Such systemic reactions result from the massive release of biochemical factors from circulating basophils.

Complement-Mediated and Immune-Complex-Mediated Injury

The complement system is made up of a series of serum proteins (C1 through C9) that can be activated by immune and nonimmune

TABLE 2-1 Immunologic Hypersensitivity Reaction&mdashTypes I-IV

Antibody dependent: Anaphylactic (Atopic reaginic) (Type I a )

Varies with antigen portal of entry

Histamine, serotonin, platelet activating factor (PAF), leukotrienes (SRS-A), prostaglandins, thromboxanes

Complement-mediated immune adherence (Phagocytic reaction) (Type II a )

Intermediate (minutes to hours)

Vascular sinuses reticuloendothelial system

Complement activation C3 to C3b

Immuno-complex (or tissue reactive antibody) (Type III a )

Intermediate (30 minutes to 2 hours)

Varies with tissue localization of complexes or site of reaction with tissue constituents

Complementchemotactic factors Neutrophil lysosomal hydrolytic enzymes

T-cell reactions: Granulomatous (Type IV a )

Prolonged (delayed 18-24 hours)

Responder T cell and monocyte/macrophage

Varies with tissue localization of antigen

Soluble lymphokines from antigen stimulated T cell

a Gell and Coombs (Gell et al., 1975) classification of Types I-IV.

factors. Activation of complement causes chemotaxis, cell adherence, cell lysis, phagocytosis, and mast cell activation. Immune activation of complement occurs only with antigen-antibody reactions that involve IgG or IgM antibodies (Wiggins and Cochrane, 1981 Frank, 1987). Alternative pathway activation of complement can occur nonspecifically but still yield effects similar to those of immune activation. Complement-dependent immune reactions are usually localized to the tissue sites where antigen-antibody complexes form or lodge. They constitute the principal types of immunologic tissue injury.

The antigens in complement-mediated immune reactions arise from varied sources. Those from infections are derived from bacteria, fungi, or viruses. Others are from injections or inoculations (in a course of immunization), blood transfusions, or drug therapy. Sensitization occurs in an individual who was exposed to an antigen previously and has developed a specific IgG or IgM antibody response. Subsequent exposure to the specific antigen can result in immune-complex formation with complement activation, which yields molecular fragments that exhibit a variety of biologic activities. Some are potent chemoattractants for neutrophils and monocytes others facilitate immune adherence and phagocytosis or cause release of mast cell mediators.

The sequence of events in immune-complex injury is as follows (Wiggins and Cochrane, 1981): soluble immune complexes form in the circulation of a sensitized individual. The complexes can become localized in tissue, via permeability of small venules, and produce tissue lesions. Fragments of activated complement promote chemotaxis of monocytes and neutrophils to the specific tissue site, where they release destructive hydrolytic enzymes that cause necrotic lesions. Examples of disseminated immune-complement disease in humans include systemic lupus erythematosus (SLE), various forms of glomerulonephritis, hypersensitivity pneumonitis, and polyarteritis nodosa.

Another form of complement-dependent cell destruction (Table 2-1) results from immune activation of complement on the surface of an antibody-coated target cell that generates abundant fragments of C3b complement (Fearon, 1984 Schifferli et al., 1986). The C3b molecules promote phagocytosis by attachment to the target cells and to cell-surface receptors on macrophages and reticuloendothelial cells and thus speed removal of the target cells from the circulation. The C3b-coated cells removed by phagocytosis are destroyed within the phagocyte. If erythrocytes are the target cells, chronic destruction leads to severe anemia. These reactions often occur when IgM or IgG antibody reacts with native cell-surface antigens, with drugs, or with infectious agents that have become bound to the cell surface. Autoimmune hemolytic anemias, neutropenias, and immune thrombocyto-penias are examples of this type of immune injury in humans.

T-Cell Reactions

Immune-system reactions that result in specific T-lymphocyte activation and response can cause T cells to act as autoimmune effector cells (Turk, 1980). Alternatively, some T-cell-dependent reactions might result in the formation of granulomas (Turk, 1980 Springer et al., 1987) (Table 2-1). Activated T cells produce and release lymphokines, biochemical factors that mediate T-cell reactions. Some lymphokines activate blood monocytes to cause their transformation to macrophages others are chemotactic for monocytes and attract them into tissue sites. If the process is chronic (lasts for weeks or months), the attracted macrophages cluster and fuse to form giant cells in the tissue at the site of lymphocyte activation. Those cellular events produce a typical lesion called a granuloma. Il

multinucleate giant cells (macrophages) are mixed with clusters of mononuclear cells (macrophages and lymphocytes). Granulomatous reactions are characteristic of chronic T-cell-dependent reactions (Table 2-1). They are found in infectious diseases in which the antigen persists with continued T-cell activation. Granulomatous reactions are common in tuberculosis and in fungal infections. They also can occur with exposure to particulate chemicals such as beryllium and talc.

Another T-cell-dependent tissue injury results from the binding of specific T-effector cells to a cell-bound antigen on target cells. Such effector cells are called killer T cells because they release chemicals that kill the target cell shortly after contact. Examples are found in a variety of viral infections, chemical contact sensitivity, and drug reactions. In chemical contact sensitivity, the chemical becomes adsorbed to a cell surface and becomes the target antigen for specific effector T cells that kill the cell linked to the chemical.

EFFECTS OF XENOBIOTICS ON THE IMMUNE SYSTEM

Some drugs and chemotherapeutic agents can suppress the immune system. These agents are used clinically to prevent rejection of transplanted organs and in the treatment of some autoimmune diseases. When the drugs are administered at doses that prevent organ rejection, patients are at increased risk of infection and neoplasia as a consequence of their reduced immune function. Other xenobiotics are suspected of causing immunosuppression in humans through environmental exposure, but definitive evidence is lacking.

Toxic agents might cause abnormalities in immune function at several points. These points are illustrated in Figure 2-3 superimposed on the model in Figure 2-2. There are four major sites at which toxic agents might affect immune function (Gibson et al., 1983 Luster et al., 1987). At point 1, a toxic material could lead to a specific immune response that produces tissue injury through

FIGURE 2-3 A model of the competent immune system depicting sites of potential effects on the major components by toxic factors.

any of the different types of immunologic injury (Twomey, 1982). At point 2, a toxic agent could alter the activity of specific lymphocytes. The result can be either a regulatory defect in the immune function, which could lead to excessive immune reactivity, or an autoimmune reaction (Twomey, 1982). A third point of potential toxic effect might be on lymphocyte proliferation or differentiation that could lead either to a defect or to an enhancement of specific reactivity. Finally, at point 4, immune reactivity could be excessive in widespread activation of other cells (macrophages, granulocytes, platelets, and mast cells), activation of potent plasma biochemical systems (complement, fibrinolytic, coagulation, and kinin), or secretion of biochemicals from stimulated lymphocytes.

Chemicals that suppress bone marrow function can affect the reserves of stem cells that are needed for cell replacement. Blood-cell lines are derived from pluripotent stem cells, which in adult humans are primarily in the bone marrow. Within the marrow microenvironment, these self-renewing cells mature into committed progenitor cells, which are in peripheral blood and tissues. The continued development of these cells is under the control of various growth factors, many of which originate in bone marrow stromal cells. Bone marrow stromal cells also provide a supporting matrix for development of hematopoietic cells. Various studies, including those on the use of long-term bone marrow cultures, have demonstrated the importance of the microenvironment in regulating myeloid and lymphoid development. Stem cells often appear to be sensitive targets for therapeutic and environmental toxicants, most likely because of their rapid proliferation. Myelotoxicity or bone marrow toxicity caused by xenobiotics or various drugs can result in profound immunosuppression due to loss of stem cells.

Xenobiotics can act as immunogens to stimulate the production of specific immunoglobulin as a part of an immune response. Specific immunoglobulins might be used as markers of exposure to specific xenobiotics.

Other biologic markers that could be applied to the human immune system are discussed in subsequent chapters. They are derived principally from or related to the varied biochemical and cellular factors discussed in the foregoing sections. They include the total and relative numbers of circulating lymphocytes and their subpopulations the different classes of immunoglobulins (in addition to the specific antibodies already mentioned) lymphocyte proliferation stimulated by mitogens and specific antigens (xenobiotics) complement activation by specific xenobiotics skin test response patterns to xenobiotics in vitro lymphocyte and monocyte activation by xenobiotics, with measurement of lymphokine secretion and other markers found by the techniques of cellular and molecular biology that can sensitively assess the structure, function, and complex interactions of the many components of the immune system. Animal models could prove useful in defining appropriate immune-system markers for xenobiotics in humans. The study and application of immune-system markers in humans to the assessment of toxic environmental exposures are now in the initial stages. Many questions require experimental and epidemiologic answers to ascertain the usefulness of particular markers. It is expected that this report will help stimulate the major research needed.


Biologists discover the immune system can eliminate cells with too many or too few chromosomes

Chromosome segregation errors lead to abnormal karyotypes, a condition known as aneuploidy. Shown here is a cell undergoing cell division and experiencing chromosome mis-segregation. Credit: Courtesy of the researchers

Most living cells have a defined number of chromosomes: Human cells, for example, have 23 pairs. As cells divide, they can make errors that lead to a gain or loss of chromosomes, which is usually very harmful.

For the first time, MIT biologists have now identified a mechanism that the immune system uses to eliminate these genetically imbalanced cells from the body. Almost immediately after gaining or losing chromosomes, cells send out signals that recruit immune cells called natural killer cells, which destroy the abnormal cells.

The findings raise the possibility of harnessing this system to kill cancer cells, which nearly always have too many or too few chromosomes.

"If we can re-activate this immune recognition system, that would be a really good way of getting rid of cancer cells," says Angelika Amon, the Kathleen and Curtis Marble Professor in Cancer Research in MIT's Department of Biology, a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research, and the senior author of the study.

Stefano Santaguida, a research scientist at the Koch Institute, is the lead author of the paper, which appears in the June 19 issue of Developmental Cell.

Before a cell divides, its chromosomes replicate and then line up in the middle of the cell. As the cell divides into two daughter cells, half of the chromosomes are pulled into each cell. If these chromosomes fail to separate properly, the process leads to an imbalanced number of chromosomes in the daughter cells—a state known as aneuploidy.

When aneuploidy occurs in embryonic cells, it is almost always fatal to the organism. For human embryos, extra copies of any chromosome are lethal, with the exceptions of chromosome 21, which produces Down syndrome chromosomes 13 and 18, which lead to developmental disorders known as Patau and Edwards syndromes and the X and Y sex chromosomes, extra copies of which may cause various disorders but are not usually lethal.

In recent years, Amon's lab has been exploring an apparent paradox of aneuploidy: When normal adult cells become aneuploid, it impairs their ability to survive and proliferate however, cancer cells, which are nearly all aneuploid, can grow uncontrollably.

"Aneuploidy is highly detrimental in most cells. However, aneuploidy is highly associated with cancer, which is characterized by upregulated growth. So, a very important question is: If aneuploidy hampers cell proliferation, why are the vast majority of tumors aneuploid?" Santaguida says.

To try to answer that question, the researchers wanted to find out more about how aneuploidy affects cells. Over the past few years, Santaguida and Amon have been studying what happens to cells immediately after they experience a mis-segregation of chromosomes, leading to imbalanced daughter cells.

In the new study, they investigated the effects of this imbalance on the cell division cycle by interfering with the process of proper chromosome attachment to the spindle, the structure that holds chromosomes in place at the cell's equator before division. This interference leads some chromosomes to lag behind and get shuffled into the two daughter cells.

The researchers found that after the cells underwent their first division, in which some of the chromosomes were unevenly distributed, they soon initiated another cell division, which produced even more chromosome imbalance, as well as significant DNA damage. Eventually, the cells stopped dividing altogether.

"These cells are in a downward spiral where they start out with a little bit of genomic mess, and it just gets worse and worse," Amon says.

As genetic errors accumulate, aneuploid cells eventually become too unstable to keep dividing. In this senescent state, they start producing inflammation-inducing molecules such as cytokines. When the researchers exposed these cells to immune cells called natural killer cells, the natural killer cells destroyed most of the aneuploid cells.

"For the first time, we are witnessing a mechanism that might provide a clearance of cells with imbalanced chromosome numbers," Santaguida says.

In future studies, the researchers hope to determine more precisely how aneuploid cells attract natural killer cells, and to find out whether other immune cells are involved in clearing aneuploid cells. They would also like to figure out how tumor cells are able to evade this immune clearance, and whether it may be possible to restart the process in patients with cancer, since about 90 percent of solid tumors and 75 percent of blood cancers are aneuploid.

"At some point, cancer cells, which are highly aneuploid, are able to evade this immune surveillance," Amon says. "We have really no understanding of how that works. If we can figure this out, that probably has tremendous therapeutic implications, given the fact that virtually all cancers are aneuploid."


When the Immune System Fails

Unless you're shot in the head or hit by a bus, your immune system has a major and direct influence on your life span!

Under normal circumstances the immune system acts for the good of the host - preventing infection and cancer. However, it can sometimes seem to be acting in a negative manner by actually causing disease rather than preventing it. This article aims to discuss and highlight two extremes of the immune system, with disease examples for both.

The Goldilocks phenomenon

Disorders in an individual's immune system can result in conditions of varying severity from affecting quality of life through to death. Often described as the "Goldilocks phenomenon", the activity of the immune system can result in disorders through either not reacting readily enough or by eliciting an immune response too promptly. In the first instance, where the immune system is not responsive enough, immunodeficiency diseases can occur, often resulting in recurring and life-threatening infections

Immunodeficiency can arise from a number of sources the result of a genetic disease, such as in the case of severe combined immunodeficiency (SCID) from the use of pharmaceuticals, such as immunosuppressive drugs or through an infection, such as acquired immune deficiency syndrome (AIDS) that is caused by the retrovirus HIV. In situations when the immune system is hyperactive and works more effectively than it should, the result can be an attack on normal tissues, as if they were foreign organisms. This can result in autoimmune diseases such as diabetes mellitus (type I diabetes), rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, coeliac disease and allergies to name but a few.

Immunodeficiency can occur when one or more components of the immune system are defective or inactive. The ability of the immune system to respond to pathogens is reduced in both the very young and the elderly, with immune responses starting to decline after the age of 50 on average due to immunosenescence. In developed countries obesity, alcohol consumption and drug abuse are common causes of poor immune function. However, malnutrition is the most common cause of immunodeficiency globally due to the often poor diet of individuals in developing countries. Diets lacking sufficient protein and deficiency of single nutrients such as iron, copper, zinc, selenium, vitamins A, C, E, and B6, and folic acid have all been reported to reduce immune responses. Additionally, loss of thymus function at an early age through genetic mutation or surgical removal, for example during some paediatric heart surgery, can result in severe immunodeficiency. Immunodeficiency can also be inherited, for example chronic granulomatous disease (CGD) is a genetic condition whereby patients suffer from recurrent bouts of infection due to the decreased capacity of their immune system's phagocytes to fight off disease-causing pathogens. HIV infection and some types of cancer result in acquired immunodeficiency as a symptom.

Overactive immune responses

In contrast, an overactive immune system can be the cause of several conditions characterised by an inappropriate response by the immune system. This can be down to either a failure to fully distinguish between self and non-self, thus resulting in an attack on the body's own tissues as in the case of autoimmunity, or by an over-reaction to the environment in the instance of hypersensitivity. These undesirable and damaging responses may be divided into four classes based on the mechanisms involved and the timeframe of the reaction:

TipoDescrizioneEsempio
ioAn immediate or anaphylactic reaction, often associated with an allergy. Symptoms range from mild discomfort to death.Asthma
IIOccurs when antibodies bind to antigenson the patient's own cells, marking them for destruction,Autoimmune haemolytic anaemia
IIITriggered by aggregations of antigens, complement proteins and antibodies which are deposited in various tissues.Systemic lupus erythematosus
IVAlso known as cell-mediated or delayed type hypersensitivity, these conditions usually take between two and three days to develop and are involved in many autoimmune and infectious diseases. May also involve contact dermatitis as in the case of poison ivy.Contact dermatitis

Immunodeficiency case study

Severe combined immunodeficiency (SCID), or Boy in the Bubble Syndrome, is a severe, genetically inherited immunodeficiency disorder in which one's adaptive immune system is completely disabled due to a defect in one of several genes. SCID is listed as a rare disease by the Office of Rare Diseases of the National Institutes of Health, meaning that SCID, or a subtype of SCID, affects less than 200 000 people in the US population. Affected individuals are extremely vulnerable to infectious diseases with symptoms including chronic diarrhoea, ear infections, recurrent pneumonia and profuse oral infection with Candida. Babies born with SCID, if untreated, usually die within their first year due to severe, recurrent infections. Several US states are undergoing pilot studies to diagnose SCID in newborns (as of February 1st 2009 Wisconsin and Massachusetts screen all newborns). To date, the most common treatment for SCID is a bone marrow transplant from a related donor, preferably in the first 3 months after birth or before the child is born. Gene therapy techniques have also been developed and as a result, the first treatment of SCID patients occurred in 2000 and allowed these individuals to have a functional immune system for the first time. These trials are, however, on hold due to an increased occurrence of leukemia in these patients.

Hypersensitivity case study

Asthma is a very common chronic disease the affects the respiratory system whereby the airways constrict, become inflamed and lined with excess mucus. Often in response to one or more triggers, an asthmatic response may result from exposure to airborne allergens, tobacco smoke, cold or warm air, perfume, exercise, stress to name but a few. Symptoms of asthma can range from mild to life-threatening and include wheezing, chest tightness and itching, coughing and shortness of breath. Such symptoms can usually be controlled with a combination of drugs and environmental changes following the identification of triggers. Attention in developed countries has focused on asthma because of its rapidly increasing prevalence, affecting up to one in four urban children. However, asthma is caused by complex interactions of environmental and genetic factors that are not yet fully understood. By the end of 2005 25 genes had been associated with asthma in several populations. Many of these genes are related to the immune system or to modulating inflammation.

Autoimmune case study

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and systemic autoimmune disorder, the causes of which are still incompletely known. It most commonly results in the inflammation and tissue damage of joints and tendon sheaths. RA can be a disabling and painful condition which can ultimately lead to the substantial loss of function and mobility. Whilst there is currently no known cure for RA, treatment can alleviate symptoms and in some cases modify the process. Such treatments range from physical therapy, painkillers and anti-inflammatory drugs through to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) which can be used to inhibit the causative immune processes. The course of RA varies greatly with some people having mild short-term symptoms but, in most cases the disease is progressive and chronic.


Cell recognition and the immune system:

Each cell in our body has an antigen which tells the body whether it is foreign (not part of the body) or self (is part of the body). An antigen is a protein on the surface that triggers an immune response. Certain influenza viruses keep changing their antigens to avoid an attack by antibodies and T cells.

Phagocytosis should be known: Receptors on the phagocyte (a white blood cell) attach to the antigens on the microorganism which is called opsonisation (NB: Opsonisation does not need to be known). The microorganism is then engulfed into a vesicle called a phagosome. A lysosome fuses all its hydrolytic enzymes such as lysozymes into the phagosome to make it a phagolysosome. Once the microorganism has been hydrolysed it will be eliminated by exocytosis where it leaves via a vesicle. (NB: You have to say hydrolysed and not broken down as you will not get a mark). The antigens that were on the antigen are used by the phagocyte on the surface to become an antigen-presenting cell.

This phagocyte interacts with a T-Helper cell that can recognise the complementary antigen. Once it has binded it causes the number of cytotoxic T cells and B cells to increase. Normal body cells can become antigen-presenting cell when infected. Complementary cytotoxic T cells bind to the antigen to produce chemicals which kill the infected cell. With B cells, if a T-Helper cell binds to a B cell it will cause it to differentiate into many plasma cells that make the same antibodies but in bigger numbers. One the pathogens have been eliminated most of the plasma cells are destructed with a few plasma cells becoming memory cells so that a secondary response is faster and better when a second invasion happens. These memory cells last for several decades.

An antigen is a protein that forms antigen-antibody complexes when complementary paired with an antigen.

Agglutination is where antibodies called agglutinins link bacterial cells together to form a clump called an agglutinate. Some viruses react to the surface of red blood cells (the haemaglutinins) to cause haemagglutination.

Herd immunity is where a significant amount of people in a population are vaccinated to stop the spread of infections. If only a few people are vaccinated then herd immunity will fail.

Active immunity is where the body makes its own antibodies against pathogens whereas passive immunity is where antibodies are made by someone else.

Replication of HIV is needed to be known: HIV has glycoproteins as its receptors on a lipid envelope. It has a capsid in the middle which contains an RNA molecule and reverse transcriptase, integrase and protease. It attaches its receptors onto a T-Helper cell by complementary shapes. The HIV molecule enters the cell by endocytosis leaving all its glycoproteins on the surface of the cell and fusing its RNA molecule and three enzymes. Reverse transcriptase makes a DNA molecule using the RNA strand and degrades the RNA strand. A second DNA molecule is made and becomes a circular DNA molecule. This is then incorporated into the host’s DNA by the enzyme integrase. This has now become proviral DNA and this can remain dormant. RNA polymerase uses this to make mRNA and the viral genome RNA. The mRNA is translated to make viral enzymes and viral protein structures. Protease breaks some of the poly-proteins up which is used as a core round the viral RNA and is released by budding out of the cell where the glycoproteins were on the membrane. This is continued to be made without the damaging the body until the cell is ruptured. The same HIV molecules can target many more T-Helper cells leading to AIDS when he body’s immune system has weakened.

Some monoclonal antibodies deliver chemotherapy direct to the cancer cells which then are destroyed.

Pregnancy test kits have monoclonal antibodies which bind to a hormone called HCG which is passed in the urine. The monoclonal antibodies have a molecule attached to them which is blue so if positive a blue line appears.

The ELISA test is where antibodies are attached at the bottom of a container. A mixture of HCG (for example) linked to an enzyme ae added to the test mixture. If no HCG without the enzyme is present then the HCG with the enzyme will bind to the antibodies leading to a colour change in solution when a complementary substrate is added. Vice versa means that there will be less binding of HCG with the enzyme to the antibodies.

Monoclonal antibodies have disadvantages too. They do not just target diseased tissue but healthy tissue as well which is why chemotherapy treatment is once in a while. Access to this kind of treatment or the use of monoclonal antibodies in general circumstances depends on race and socioeconomic status.