Informazione

Esattamente quali fattori biochimici controllano l'intensità di una reazione allergica?

Esattamente quali fattori biochimici controllano l'intensità di una reazione allergica?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Penso di avere una comprensione funzionale di come si verifica una reazione allergica (ipersensibilità di tipo I): fondamentalmente l'allergene provoca la produzione di anticorpi che si attaccano ai mastociti e ai basofili. Successivamente, se lo stesso allergene si lega a quegli anticorpi, le cellule rilasciano istamina e altre sostanze chimiche sgradevoli.

Tuttavia, è chiaro che il grado di reazione allergica varia molto da persona a persona. Ad esempio, se mia moglie esce tutto il giorno durante la stagione dei pollini delle graminacee, finirà con una reazione sinusale e non molto altro. Se esco per qualche minuto, lo svilupperò, e se rimango più a lungo, avrò l'orticaria, lacrimazione e così via.

Chiaramente sono più sensibile all'erba di mia moglie, ma cosa causa esattamente questo? Posso immaginare un sacco di possibili fattori!

  • Forse ho molti più anticorpi (ma perché?)
  • Forse assorbo più allergene per unità di tempo (ma perché?)
  • Forse i miei mastociti richiedono meno allergeni per reagire (ma perché?)
  • Forse i miei mastociti contengono più istamina per cellula (ma perché?)

Quindi immagino che la mia domanda sia: cosa guida la variazione nelle risposte di ipersensibilità allergica?


La rete di possibili fattori che contribuiscono alla variabilità della reazione immunitaria tra gli individui non è ancora ben studiata.

L'ipersensibilità di tipo I è mediata dagli anticorpi IgE, il che significa che i linfociti B dopo il contatto iniziale con l'antigene subiscono una selezione oligoclonale. Sopravviveranno solo quelli con la più alta affinità verso l'antigene. Durante questo processo (vedi: reazione del centro germinativo) le regioni genomiche responsabili del legame con l'antigene cambiano la loro sequenza in modo non deterministico. Quindi, ogni individuo ha un set leggermente diverso di anticorpi che prendono di mira lo stesso antigene.

Inoltre, all'interno dello stesso antigene (allergene), diverse regioni (epitopi) possono innescare la reazione immunitaria in individui diversi.

Anche altri fattori più generali contribuiscono ai sintomi associati alla reazione di ipersensibilità. Ad esempio: ormoni, infezioni, farmaci, condizioni della microflora, genetica (es. complesso maggiore di istocompatibilità) o persino stato psicologico.

Vedi anche: Articolo 1 Articolo 2 Articolo 3


Fisiopatologia della rinite allergica e non allergica

La rinite allergica e non allergica colpisce circa il 30% della popolazione statunitense. Sebbene la rinite allergica abbia una definizione chiara e la sua fisiopatologia sia stata studiata a fondo, la rinite non allergica rimane scarsamente definita e compresa. C'è consenso, tuttavia, sul fatto che la rinite non allergica consista in una varietà di condizioni eterogenee. Nella rinite allergica, il processo di sensibilizzazione all'allergene coinvolge la partecipazione di cellule presentanti l'antigene, linfociti T e linfociti B e dipende dall'esposizione all'allergene ambientale. La sensibilizzazione provoca la generazione di IgE allergene-specifiche che circolano nel sangue periferico e si attaccano alla superficie di tutti i mastociti e basofili compresi quelli che ospitano la mucosa nasale. La successiva esposizione nasale all'allergene attiva queste cellule e, attraverso il rilascio dei classici mediatori della reazione allergica, produce sintomi nasali acuti. In un breve periodo di tempo, questi sintomi diventano indolenti, mentre l'infiltrazione di cellule infiammatorie e immunitarie, inclusi eosinofili, basofili, neutrofili, linfociti T e monociti, caratterizza le fasi tardive della risposta allergica. Parallelamente, e probabilmente a causa dello sviluppo dell'infiammazione delle mucose, il naso viene innescato dall'allergene e reagisce più vigorosamente alla successiva esposizione all'allergene, ma diventa anche iperreattivo agli irritanti e ai cambiamenti delle condizioni atmosferiche. Nella rinite non allergica, possono essere state identificate diverse condizioni che sono di interesse per ulteriori ricerche e fenotipizzazione. Questi includono un gruppo di pazienti con apparente iperreattività dei nervi sensoriali della fibra C senza alterazioni infiammatorie della mucosa nasale e un gruppo con eosinofilia mucosale che può avere sensibilizzazione allergica ai comuni aeroallergeni che si manifesta, tuttavia, solo nella mucosa nasale.

La rinite è un termine che descrive la presenza acuta o cronica intermittente o persistente di uno o più sintomi nasali tra cui naso che cola (scolo nasale), prurito, starnuti e naso chiuso a causa di congestione nasale. Questi sintomi possono anche riflettere le risposte naturali del naso agli stimoli esogeni o endogeni quotidiani e possono occasionalmente essere vissuti da tutti. In ambito clinico, la presenza di rinite diventa evidente dal fatto che gli individui con sintomi fastidiosi cercano cure mediche. Nella ricerca epidemiologica, tuttavia, c'è qualche difficoltà a distinguere le persone con rinite dagli individui normali e si riconosce che i confini tra salute e malattia sono sfocati.

Sebbene il termine "rinite" implichi l'infiammazione delle mucose nasali, alcuni disturbi della rinite non sono associati all'infiammazione. Questi includono alcune forme di rinite non allergica, indotta da irritazioni, nonché alcune forme di rinite di eziologia sconosciuta. Per queste condizioni, il termine "rinopatia" può essere più appropriato.

La classificazione della rinite può essere basata sull'eziologia e/o sullo schema temporale dei sintomi. Sfortunatamente, non esiste una classificazione della rinite ampiamente accettata e scientificamente valida, soprattutto a causa della scarsa fenotipizzazione di quelle forme che non rientrano nelle categorie allergica e infettiva. Una classificazione comune è mostrata nella tabella 1.

TABELLA 1. CLASSIFICAZIONE DELLA RINITE

Rinosinusite cronica con o senza polipi, due condizioni possibilmente distinte che non sono state incluse in questa classificazione sono stati infiammatori ipertrofici che colpiscono i seni paranasali e la mucosa nasale che possono colpire individui allergici o non allergici (1).

Tradizionalmente, la rinite allergica è stata classificata come stagionale o perenne in base a modelli temporali dei sintomi. Le linee guida prodotte dal gruppo di lavoro internazionale ARIA (Rhinitis allergico e il suo impatto sull'asma) hanno riclassificato la rinite allergica in base alla gravità e alla durata dei sintomi questo aiuta nella classificazione della rinite quando gli schemi temporali non sono chiari o non sono globalmente applicabile e consente l'armonizzazione con la classificazione dell'asma. Sulla base dell'ARIA, i pazienti con rinite sono classificati in una delle quattro categorie: (1) lieve intermittente, (2) lieve persistente, (3) moderato/grave intermittente, e (4) moderato/grave persistente (2).

I sintomi nasali rappresentano esagerate funzioni difensive e omeostatiche della mucosa nasale. La mucosa nasale è rivestita da epitelio squamoso ciliato pseudostratificato inframmezzato da cellule caliciformi e ghiandole sierose, mucose e sieromucose in grado di produrre grandi quantità di muco che intrappola grandi particelle nell'aria inalata (compresi gli agenti infettivi) e contribuisce all'umidificazione dell'aria inalata (3, 4). L'eccessiva produzione di muco genera rinorrea (naso che cola) o, se il drenaggio avviene verso il rinofaringe, gocciolamento retronasale. Un sistema prominente di letti capillari subepiteliali, vasi capacitivi (sinusoidi venosi) e anastomosi artero-venose consente a grandi quantità di sangue di accumularsi nella sottomucosa nasale e di congestionarla rapidamente (5, 6). Ciò fornisce un'ampia superficie per lo scambio di calore e acqua e supporta le funzioni omeostatiche del naso (condizionamento dell'aria inalata) (7). Tuttavia, un eccessivo ristagno di sangue provoca un aumento significativo della resistenza delle vie aeree nasali ed è percepito come "congestione" nasale, "blocco" o "naso chiuso".

Le ghiandole sieromucose nasali e i vasi sanguigni sono altamente regolati dall'innervazione parasimpatica e adrenergica derivante dal vidian (ramo del nervo facciale) e da altri nervi (8). La stimolazione parasimpatica attraverso l'acetilcolina e possibilmente attraverso il peptide intestinale vasoattivo provoca la produzione di muco. La stimolazione del nervo adrenergico attraverso la noradrenalina e possibilmente attraverso il neuropeptide Y ha un effetto decongestionante principalmente nasale costringendo i vasi sanguigni, riducendo il flusso sanguigno e svuotando i sinusoidi venosi (9, 10). Pertanto, l'ingorgo vascolare è in gran parte il risultato di una riduzione del tono simpatico. Il controllo parasimpatico e simpatico dell'apparato ghiandolare nasale e del sistema vascolare è influenzato da stimoli estrinseci e possibilmente intrinseci che determinano l'attivazione dei nervi sensoriali e la generazione di riflessi neurali centrali. Le fibre nervose sensoriali nasali sono principalmente fornite dai nervi olfattivo e trigemino. Queste fibre sono per lo più fibre C non mielinizzate e fibre Aδ mielinizzate e possono rilevare stimoli chimici e fisici nocivi (11). Oltre alla generazione di riflessi centrali autonomici, i nervi sensoriali nasali sono la sede di inizio della sensazione di prurito nasale e di starnuti, tipici sintomi della rinite allergica. Si ritiene inoltre che l'attivazione delle fibre C induca riflessi assonici (attivazione antidromica delle fibre collaterali), che determinano il rilascio di una pletora di neuropeptidi sensoriali nella mucosa nasale (p. es., la sostanza tachichinina P e la neurochinina) con contributo alle risposte tissutali , inclusa la perdita di plasma (12).

La reattività nasale si riferisce alle normali risposte funzionali (non immunologiche) della mucosa nasale a stimoli fisici o chimici endogeni o esogeni. Un esempio di reattività nasale è il modo in cui il naso gestisce l'aria fredda. L'aria fredda induce una significativa perdita d'acqua, soprattutto in condizioni di iperventilazione. Per preservare l'omeostasi ed evitare secchezza e danni alle mucose, l'acqua viene costantemente reintegrata mediante trasferimento passivo attraverso gli spazi paracellulari dell'epitelio delle vie aeree nasali. Questo processo non è percepito come anormale in quanto viene prodotta una rinorrea minima (13).

Il termine iperreattività nasale descrive lo stato di risposta esagerata a uno o più stimoli endogeni o esogeni. Ciò può insorgere a causa di alterazioni della normale reattività dovute a fattori patologici, o forse genetici, che interessano uno o più elementi strutturali o funzionali della mucosa nasale. L'infiammazione della mucosa nasale rappresenta un tale fattore patologico. L'esempio della risposta nasale all'aria fredda può essere ripreso per giustapporre la normale reattività e l'iperreattività: alcuni individui lamentano sintomi eccessivi quando sono esposti a condizioni climatiche fredde e ventose questi possono essere sia individui con rinite allergica perenne in cui l'infiammazione allergica ha up-regolato l'apparato neurosensoriale (14) o persone con qualche difetto che altera i meccanismi omeostatici per la perdita di acqua della mucosa (15). Nel primo caso, la perdita di acqua dalla respirazione di aria fredda, anche se si traduce in una leggera secchezza delle mucose, porta all'attivazione dei nervi sensoriali e all'induzione di secrezioni ghiandolari e rinorrea attraverso un meccanismo riflesso. In quest'ultimo caso, l'ipertonicità della mucosa si sviluppa rapidamente, portando all'attivazione neurosensoriale e, possibilmente, all'attivazione dei mastociti con rilascio di mediatori. Nel primo caso lo stimolo non è eccessivo, ma l'organo terminale lo percepisce come tale, nel secondo caso lo stimolo diventa eccessivo a causa dell'omeostasi inadeguata. In entrambi i casi, vengono generate risposte esagerate associate a sintomi nasali (Figura 1).

Figura 1. Diagramma schematico dell'iperreattività rispetto alla normale reattività nasale. Reattività normale (sinistra) consiste in risposte difensive o omeostatiche a uno stimolo oa una normale intensità e può o meno produrre sintomi nasali lievi. L'iperreattività si manifesta o come risposta eccessiva a uno stimolo di normale intensità, secondaria ad alterazioni della funzione degli organi nasali terminali, o come risposta a uno stimolo di normale intensità che, a causa di una funzione omeostatica difettosa, si trasforma in un'eccessiva stimolo (p. es., aria fredda che causa ipertonicità vedere testo per i dettagli).

Figura 2. La biologia della sensibilizzazione allergica e della reazione allergica nella mucosa nasale che porta alla generazione di sintomi e ad alterazioni funzionali come l'iperreattività nasale. Vedere testo per i dettagli. Ach/VIP = acetilcolina/peptide intestinale vasoattivo CGRP = peptide correlato al gene della calcitonina ECP = proteina cationica eosinofila EPO = perossidasi eosinofila FcεR1 = recettore Fc ad alta affinità per IgE GM-CSF = fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ICAM-1 = fattore stimolante le colonie intercellulari molecola di adesione-1 LFA-1 = antigene-1 associato alla funzione dei linfociti MBP = proteina basica maggiore MCP-1, -3, -4 = proteina chemiotattica dei monociti-1, -3, -4, rispettivamente MHC = complesso maggiore di istocompatibilità MIP- 1α = proteina infiammatoria macrofagica-1α NKA = neurochinina A PAF = fattore attivante le piastrine RANTES = regolato all'attivazione, cellule T normali espresse e secrete sLT = sulfidoleucotriene TARC = timo e chemochina regolata dall'attivazione TGF-β = fattore di crescita trasformante-β Th1, Th2 = cellule T helper di tipo 1 e tipo 2, rispettivamente TNF-α = fattore di necrosi tumorale-α Treg = cellula T regolatoria TxA2 = trombossano A2 VCAM-1 = molecola di adesione cellulare vascolare-1 VLA-4 = antigene-4 molto tardivo.

L'iperreattività non è una singola entità fisiopatologica. In teoria, ogni elemento funzionale della mucosa nasale che è correlato alla generazione di uno o più sintomi può diventare iperreattivo. Pertanto, per testare l'iperreattività con l'uso di uno stimolo provocatorio, si dovrebbero essere consapevoli delle caratteristiche di questo stimolo. Ad esempio, la metacolina può solo generare secrezioni nasali nel naso e, quindi, una risposta secretoria esagerata alla metacolina riflette l'iperreattività ghiandolare. D'altra parte, l'istamina ha molteplici azioni tra cui la stimolazione dei nervi sensoriali nasali che porta a starnuti, prurito e attivazione ghiandolare riflessa, nonché effetti diretti sul sistema vascolare che portano ad un aumento della resistenza nasale (16).

La rinite allergica è la forma più comune e un prototipo di malattia IgE-mediata. Il segno distintivo della rinite allergica è una reazione di ipersensibilità di tipo 1 IgE-mediata a un allergene inalato che incita. Il risultato di questa reazione è una cascata di eventi immunologici e biochimici che portano all'espressione clinica della malattia (Figura 2). La predisposizione genetica e i fattori ambientali, compresa l'esposizione agli allergeni e, forse, l'esposizione ad adiuvanti ambientali o soppressori della risposta immunitaria, probabilmente esercitano importanti influenze sullo sviluppo della rinite allergica.

Gli allergeni implicati nella rinite allergica sono nella loro stragrande maggioranza proteine ​​che derivano da particelle sospese nell'aria inclusi pollini, particelle fecali di acari della polvere, residui di scarafaggi e peli di animali. Dopo l'inalazione di particelle allergeniche, gli allergeni vengono eluiti nel muco nasale e successivamente diffusi nei tessuti nasali.

Il processo di sensibilizzazione viene avviato nei tessuti nasali quando le cellule presentanti l'antigene (APC), che sono principalmente cellule dendritiche, inghiottono gli allergeni, li rompono in peptidi allergenici (antigenici) e migrano ai linfonodi, dove presentano questi peptidi a naive (mai esposti all'antigene) ma anche linfociti T CD4 + epitopo-specifici (cellule T) (17, 18). L'attivazione dei linfociti CD4+ richiede l'interazione di specifici recettori delle cellule T sulla superficie delle cellule T con i complessi peptide allergenico-MHC di classe II sulle APC e la legatura dei recettori costimolatori della famiglia CD28 sulle cellule T da parte dei membri della famiglia B7 delle molecole di costimolazione (CD80 e CD86) su APC (19). Le cellule T helper ingenue sono conosciute come cellule Th0, perché producono un pattern di citochine che abbraccia entrambi i fenotipi Th1 e Th2. Se viene fornito lo stimolo appropriato, le cellule T helper ingenue possono differenziarsi nel sottoinsieme Th1 o Th2 distorto. Nel caso dell'allergia, il sottoinsieme Th2 gioca un ruolo centrale (20). Nello sviluppo delle cellule Th2, IL-4 è uno stimolo richiesto.

Le cellule dendritiche (DC) formano una rete che è localizzata all'interno dell'epitelio e della sottomucosa dell'intera mucosa respiratoria, compresa la mucosa nasale (21). Il numero sia di DC che di cellule T sulla superficie dell'epitelio nasale è aumentato nella rinite. Ad esempio, in questa malattia è stato riscontrato un aumento del numero di CD1a + e CD11c + DC nell'epitelio e nella lamina propria della mucosa nasale raggruppati con linfociti T CD4 + ed eosinofili (18). Oltre a presentare l'antigene, le DC possono polarizzare le cellule T naive in cellule Th1 o Th2 in base al proprio fenotipo e con i segnali ricevuti dagli antigeni elaborati e dal microambiente tissutale durante la presentazione dell'antigene. Ad esempio, le DC plasmacitoidi maturate dall'impegno del ligando IL-3 e CD40 promuovono le cellule T verso un fenotipo Th2, mentre le cellule che maturano attraverso il contatto con un virus promuovono un fenotipo Th1 (22). Altri segnali che influenzano le DC e la loro influenza sulla polarizzazione Th2 delle cellule T includono la prostaglandina E2 e linfopoietina stromale timica rilasciata dalle cellule epiteliali, che commutano la maturazione delle DC mieloidi in DC promotrici di Th2, e portano all'espressione del ligando OX40 e del ligando costimolatorio inducibile sulle DC (23).

Un distinto sottotipo di cellule T, le cosiddette cellule T regolatorie (Tregs), sopprime le risposte immunitarie (sia Th2 che Th1) attraverso la secrezione di citochine inibitorie e molecole di superficie cellulare tra cui IL-10 e il fattore di crescita trasformante-β, T citotossico -linfociti antigen-4 (CTLA-4) e morte programmata-1 (PD-1). Le treg possono anche inibire le cellule T effettrici tramite un meccanismo di contatto diretto cellula-cellula per indurre l'apoptosi. Inoltre, le Treg interagiscono con le APC per sopprimere l'attivazione delle cellule T. Le treg sono classificate come naturali o adattive (inducibili, Tr1). I primi sono caratterizzati dall'espressione di elevati livelli di CD25 sulla loro superficie e dal fattore di trascrizione forkhead box P3 (FoxP3) (24).

Sia gli individui non allergici che quelli allergici conservano cellule T effettrici produttrici di IL-4, cellule Tr1 produttrici di IL-10 e CD25 + Treg, ma in proporzioni diverse. Pertanto, l'equilibrio tra Th2 e alcune popolazioni Treg può decidere se si svilupperà un'allergia clinica (25, 26). Ci sono prove che le cellule T regolatorie CD25+ sono difettose nei pazienti con rinite allergica. Ad esempio, le cellule CD4 + CD25 + del sangue periferico hanno una ridotta capacità di sopprimere la proliferazione delle cellule T durante la stagione dei pollini nei pazienti con rinite allergica indotta dalla betulla (27) e l'espressione del gene FoxP3 è ridotta nelle secrezioni nasali di pazienti con rinite allergica ( 28).

Le IgE, come tutte le immunoglobuline, sono sintetizzate dai linfociti B (cellule B) sotto la regolazione delle citochine derivate dai linfociti Th2. Sono necessari due segnali. IL-4 o IL-13 fornisce il primo segnale essenziale che guida le cellule B alla produzione di IgE inducendo la trascrizione del gene -germinale. Nel caso delle cellule B di memoria che esprimono IgE, queste citochine inducono l'espansione clonale. Il secondo segnale è un'interazione costimolatoria tra il ligando CD40 sulla superficie delle cellule T e CD40 sulla superficie delle cellule B. Questo segnale promuove l'attivazione delle cellule B e la ricombinazione di commutazione per la produzione di IgE (29).

Una volta prodotti dalle cellule B, gli anticorpi IgE si attaccano al tetramerico (αβγ2) recettori ad alta affinità (FcεRI) sulla superficie dei mastociti e dei basofili, rendendoli "sensibilizzati" (30). Le IgE possono anche legarsi al trimerico (αγ2) FcεRI sulla superficie di varie cellule comprese le cellule dendritiche (31), nonché sui recettori IgE a bassa affinità (CD23, FcεRII) presenti sui monociti-macrofagi e sui linfociti B (32, 33). Tuttavia, è l'interazione IgE-FcεRI sui mastociti e sui basofili che induce la classica reazione allergica a livello cellulare. Le funzioni del trimerico FcεRI e di FcεRII non sono completamente chiarite. Sulla superficie delle DC, FcεRI si lega alle IgE e questo sembra facilitare l'assorbimento degli allergeni da parte delle DC per l'elaborazione e la presentazione (31).

Nel presentare e discutere le conseguenze infiammatorie delle reazioni allergiche al naso e il ruolo dei molti prodotti biologici, vengono fatte molte ipotesi. Le informazioni sono ottenute da immagini istantanee della mucosa nasale, da modelli animali e da conoscenze di base sulla in vitro attività di vari mediatori, chemochine, citochine e così via. Tuttavia, sono disponibili poche informazioni di conferma sul ruolo preciso di questi prodotti biologici nella in vivo impostazione, nella rinite allergica, in quanto non esistono approcci farmacologici o altri approcci inibitori/bloccanti o non hanno prodotto risultati clinici significativi.

La reazione allergica nel naso ha componenti precoci e tardive (fasi precoci e tardive), che contribuiscono entrambe alla presentazione clinica della rinite allergica. La fase iniziale prevede l'attivazione acuta delle cellule effettrici dell'allergia attraverso l'interazione IgE-allergene e produce l'intero spettro dei sintomi della rinite allergica. La fase tardiva è caratterizzata dal reclutamento e dall'attivazione di cellule infiammatorie e dallo sviluppo di iperreattività nasale con sintomi più indolenti.

Entro pochi minuti dal contatto di individui sensibilizzati con allergeni, si verifica l'interazione IgE-allergene, che porta alla degranulazione dei mastociti e dei basofili e al rilascio di mediatori preformati come l'istamina e la triptasi, e il de novo generazione di altri mediatori, inclusi i cisteinil leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) e prostaglandine (principalmente PGD2) (34, 35). I mastociti e i basofili non producono esattamente la stessa serie di mediatori, ad esempio PGD2 è quasi esclusivamente un prodotto di mastociti. Gli obiettivi di questi mediatori variano ad esempio, l'istamina attiva H1 recettori sulle terminazioni nervose sensoriali e provoca starnuti, prurito e risposte secretorie riflesse, ma interagisce anche con H1 e H2 recettori sui vasi sanguigni della mucosa, che portano all'ingorgo vascolare (congestione nasale) e alla perdita di plasma (36). I leucotrieni sulfidopeptide, invece, agiscono direttamente su CysLT1 e CysLT2 recettori sui vasi sanguigni e sulle ghiandole e può indurre congestione nasale e, in misura minore, secrezione di muco (37). Sostanze aggiuntive come proteasi (triptasi) e citochine (fattore di necrosi tumorale-α) vengono rilasciate in questa fase iniziale della reazione allergica, ma il loro ruolo nella generazione di sintomi acuti non è chiaro. Altri mediatori sono prodotti attraverso vie indirette, ad esempio, la bradichinina viene generata quando il chininogeno fuoriesce nel tessuto dalla circolazione periferica e viene scisso dalla callicreina tissutale prodotta dalle ghiandole sierose (38, 39).

I sintomi prodotti immediatamente dopo l'esposizione all'allergene raggiungono il loro picco in pochi minuti e tendono a scomparire entro 1 ora. Alcuni individui continuano a manifestare sintomi per diverse ore, altri entrano in una fase di quiescenza e i loro sintomi si ripresentano dopo diverse ore (40). La natura dei sintomi tardivi è alquanto diversa da quella dei sintomi acuti in quanto starnuti e prurito non sono evidenti, mentre lo è la congestione nasale. Nel complesso, questi sintomi tardivi si verificano in circa il 50% delle persone e, poiché la loro relativa indolenza assomiglia alla presentazione clinica della rinite cronica, la fase tardiva è di particolare interesse scientifico come modello di malattia allergica cronica.

L'esposizione agli allergeni provoca anche un'infiammazione della mucosa nasale caratterizzata dall'afflusso e dall'attivazione di una varietà di cellule infiammatorie e da alterazioni della fisiologia nasale, vale a dire il priming e l'iperreattività. Le cellule che migrano nella mucosa nasale includono cellule T, eosinofili, basofili, neutrofili e monociti (41-43). Inoltre, i mastociti aumentano di numero nella sottomucosa e si infiltrano nell'epitelio dopo l'esposizione all'allergene o durante la stagione dei pollini (44, 45). Nelle biopsie ottenute ore dopo la provocazione di allergeni nasali su individui con rinite allergica, le cellule T predominano nell'infiltrato tissutale. Nelle secrezioni nasali, il numero totale di leucociti aumenta di molte volte nell'arco di diverse ore e la maggior parte dei leucociti sono neutrofili ed eosinofili (42, 46). È probabile che la migrazione cellulare sia dovuta alle chemochine e alle citochine rilasciate dalle cellule effettrici primarie, dai mastociti e dai basofili, in modo acuto e per diverse ore dopo l'esposizione all'allergene. È interessante notare che alcuni dei mediatori rilasciati in modo acuto possono avere effetti simili alle citochine. Ad esempio, l'istamina regola le cellule dendritiche e le cellule T attraverso i suoi quattro distinti recettori dell'istamina, H1-H4 (47), e i leucotrieni sulfidopeptide possono attrarre e attivare gli eosinofili. Con CysLT . si osserva una riduzione dell'accumulo di eosinofili nei tessuti nasali1 antagonisti del recettore (48). Alcuni dei prodotti della reazione allergica acuta influenzano l'endotelio vascolare e sovraregolano le molecole di adesione, alcune delle quali hanno una relativa specificità cellulare (p. es., l'espressione della molecola-1 di adesione delle cellule vascolari è importante nel reclutamento di eosinofili poiché interagisce con antigene-4 sulla superficie degli eosinofili [49]). Altri prodotti delle cellule effettrici possono attivare le cellule strutturali nella mucosa nasale, come le cellule epiteliali e i fibroblasti, per rilasciare chemochine aggiuntive (ad es. ]) che facilitano l'afflusso cellulare dal sangue periferico (50). Inoltre, le cellule che arrivano nel sito dell'infiammazione allergica si attivano sul posto e rilasciare ulteriori citochine e chemochine, con conseguente perpetuazione dell'infiammazione.

Le citochine Th2 svolgono probabilmente un ruolo centrale nello sviluppo dell'infiammazione della mucosa dopo l'esposizione all'allergene. Ad esempio, IL-5 è centrale nel reclutamento degli eosinofili (51) e IL-4 è importante nel reclutamento sia degli eosinofili che dei basofili (52). IL-13, che deriva da basofili, mastociti e cellule Th2, induce l'espressione di diverse chemochine che si ritiene reclutino selettivamente le cellule Th2, ovvero TARC e chemochine derivate da monociti (53). IL-13 può anche reclutare cellule dendritiche nel sito di esposizione all'allergene tramite l'induzione della metalloproteinasi-9 della matrice e del TARC. Ancora più importante, come discusso in precedenza, le citochine Th2 derivanti dalle cellule T e da altre cellule perpetuano l'allergia promuovendo la produzione continua di IgE da parte delle cellule B.

Il ruolo dell'eosinofilo deve essere enfatizzato. Queste cellule arrivano rapidamente nella mucosa nasale dopo l'esposizione all'allergene. Gli eosinofili producono diverse citochine importanti come IL-5, che ha forti proprietà chemiotattiche e agisce in modo autocrino per promuovere la sopravvivenza e l'attivazione degli eosinofili (54, 55). Ancora più importante, gli eosinofili servono come una delle principali fonti di mediatori lipidici come LTC4, trombossano A2e fattore di attivazione delle piastrine (56). L'afflusso di eosinofili attivati ​​determina il rilascio di prodotti granulari tossici, in particolare la proteina basica maggiore (MBP), la proteina cationica eosinofila (ECP) e la perossidasi eosinofila (EPO), che possono danneggiare le cellule epiteliali nasali (57). Anche a basse concentrazioni, MBP può ridurre la frequenza del battito ciliare in vitro. È stato anche dimostrato che MBP negli animali altera la funzione neuronale interferendo con il muscarinico (M2) recettori, che consentono un maggiore rilascio di acetilcolina nelle giunzioni neuronali o nelle placche terminali (58). Questi effetti possono contribuire alle caratteristiche infiammatorie della risposta in fase tardiva e all'iperreattività nasale.

Nell'asma, si ritiene che l'infiammazione cronica porti al rimodellamento delle vie aeree, ma il concetto di rimodellamento nella rinite allergica è controverso poiché gli studi hanno riportato risultati contrastanti sul danno epiteliale o sull'ispessimento della membrana basale reticolare (59). I fattori di crescita che sono stati implicati nel rimodellamento delle vie aeree inferiori sono stati rilevati anche nella mucosa nasale di individui con rinite allergica. Sembra che le alterazioni degli elementi strutturali della mucosa siano molto meno estese nella mucosa nasale rispetto alle vie aeree inferiori, anche se la mucosa nasale è più esposta ad allergeni e tossine ambientali. Si potrebbe ipotizzare che la mucosa nasale possa avere una capacità di rigenerazione e riparazione epiteliale molto più elevata, forse a causa della sua diversa origine embriologica (60).

Il priming all'allergene si riferisce al fenomeno dell'aumentata reattività nasale all'allergene con esposizione ripetuta all'allergene. Si può sostenere che il priming sia una forma di iperreattività nasale specifica della reazione allergica. Il priming può essere documentato sull'esposizione agli allergeni naturali. Connell è stato il primo a descrivere l'"effetto di priming" nel naso dopo aver permesso ai suoi volontari dello studio di trascorrere del tempo all'aperto per giorni consecutivi nel bel mezzo della stagione dei pollini (61). Inoltre, Norman ha dimostrato che i sintomi nasali sono più alti alla fine della stagione dei pollini, rispetto all'inizio, nonostante livelli uguali di polline di ambrosia nell'aria (62). Nel contesto della ricerca clinica, dove viene somministrata una dose elevata di allergene come provocazione in un breve periodo di tempo, il priming può essere dimostrato entro poche ore (63, 64).

Si ritiene che il meccanismo di priming coinvolga diversi fattori. In primo luogo, l'aumento del numero di mastociti nell'epitelio e l'afflusso di basofili forniscono molti più bersagli per l'interazione IgE-allergene e il rilascio di mediatori. Ci sono più prove a sostegno del ruolo dei basofili in questo meccanismo perché aumentati livelli di istamina, ma non PGD2, un marcatore di mastociti, si trovano nei fluidi nasali dopo un test di allergene che mostra l'effetto di innesco (64). In secondo luogo, l'infiammazione che si sviluppa dopo l'esposizione all'allergene può comportare una maggiore permeabilità dell'epitelio e una più facile penetrazione dell'allergene nelle cellule portatrici di IgE. Terzo, sempre a causa dell'infiammazione, le risposte degli organi terminali nasali possono essere esagerate, questo meccanismo sarebbe lo stesso di quello dell'iperreattività nasale non specifica (vedi sotto). L'innesco nasale dell'allergene viene ablato mediante trattamento orale o topico con glucocorticosteroidi, fornendo prove del ruolo dell'infiammazione in questo fenomeno (64, 65).

I pazienti con rinite allergica, in particolare quelli con malattia perenne, manifestano sintomi all'esposizione a diversi stimoli non allergici come fumo, odori forti e altri irritanti. Poiché queste sensibilità cliniche sono simili a quelle riportate dai pazienti con rinite non allergica, alcuni medici considerano questo un fenotipo clinico distinto, "rinite mista" (allergica e non allergica) (66). Tuttavia, la prevalenza di queste sensibilità cliniche negli individui con rinite allergica perenne è così alta che è convincente considerare che il sintomo non allergico inneschi una componente fenotipica della malattia allergica. Furthermore, there is enough experimental evidence in allergic rhinitis for increased responsiveness of the nasal mucosa to a variety of stimuli that are not allergens and, even more importantly, this increased responsiveness can be induced by allergen challenge (67).

As discussed earlier, different stimuli act on different end-organs (glands, blood vessels, nerves) and some stimuli act on multiple end-organs simultaneously. Hyperresponsiveness may exist in one end-organ but not another. For example, hyperosmolar saline induces a secretory response, which is believed to be secondary to C-fiber activation. In perennial allergic rhinitis, the nasal secretory response to hyperosmolar saline was found to be augmented compared with healthy control subjects, but a question was raised concerning whether this represents hyperresponsiveness of C-fibers or of the glandular apparatus (68). However, in the same study it was shown that the secretory response to methacholine, which stimulates only the glands, was not different in the subjects with perennial allergic rhinitis compared with the control subjects this was a convincing demonstration that the sensorineural apparatus is in a hyperresponsive state in allergic rhinitis. Other stimuli demonstrating hyperresponsiveness in perennial or seasonal allergic rhinitis include histamine, bradykinin, capsaicin, and cold air. Allergen challenge has been shown to induce hyperresponsiveness to histamine and this phenomenon can be blocked by topical steroid pretreatment (67).

The pathways leading to end-organ hyperresponsiveness in allergic rhinitis are not understood. Because of the inhibitory effect of glucocorticosteroids, it is believed that allergic inflammation is the culprit the question remains, however, as to which element(s) of inflammation result(s) in end-organ hyperresponsiveness. In the case of sensorineural hyperresponsiveness, which is the only well-documented form, it has been postulated that nerve growth factor (NGF) or other neurotrophins may play a role. NGF is abundant inside nasal glandular epithelial cells and in the majority of eosinophils (69). Interestingly, NGF is released in nasal secretions on experimental allergen challenge, but not on challenge with histamine, suggesting a specific release pathway (70). The biological effects of NGF include changes in ongoing neuroterminal function, as well as C-fiber sprouting. These effects could render nociceptor nerves more responsive due to either lower firing thresholds or to increased numbers of C-fibers.

As discussed earlier, nonallergic rhinitis is a broad term encompassing a number of nasal conditions, the only common denominator of which is the lack of systemic allergic sensitization (negative skin testing and/or lack of serum-specific IgE) to the aeroallergens implicated in allergic rhinitis (Table 1). Because of such definition, these conditions are heterogeneous and of widely diverse pathophysiology. Moreover, the lack of agreement on clinical phenotypes and the lack of strict diagnostic criteria have made most of these conditions difficult to study.

The most common form of nonallergic rhinitis is the idiopathic condition also known as vasomotor rhinitis. Individuals categorized as such are those who not only lack conventional evidence of allergic disease, but are also devoid of any evidence of sinusitis/nasal polyposis, anatomic abnormalities, or a known infection. In addition, pharmacological (iatrogenic) or endocrine causes need to be ruled out. Their nasal symptoms are chronic, without a seasonal pattern (although cases of seasonal symptomatology have been described), and are more likely to include nasal congestion and clear rhinorrhea and less likely sneezing and pruritus. Patients with idiopathic/vasomotor rhinitis report a family history of rhinitis less frequently than patients with allergic disease. Clinical sensitivity to irritants and to changes in atmospheric conditions is common, but it is not known whether it is more common than in patients with perennial allergic rhinitis. These patients are characterized by relatively modest responses to nasal corticosteroids (71). Surprisingly, the topical antihistamine azelastine has also shown moderate effectiveness (72), raising some interesting hypotheses as to the pathophysiology of this condition. Another important observation is that up to one-quarter of these patients, if reevaluated at a later stage, may show evidence of allergic sensitization and may be reclassified into the allergic rhinitis category (73). Although adequate research in the pathophysiology of idiopathic rhinitis is lacking, some observations raise the possibility that this condition may indeed encompass a number of distinct entities. In the following sections, we present information about three conditions with potentially distinct pathophysiology that require further exploration for nosological confirmation and more in-depth research to determine mechanisms and optimal treatment.

A series of studies conducted primarily in the Netherlands led to the hypothesis that, in a subgroup of patients with nonallergic rhinitis, neural function abnormalities may be responsible for their symptoms. The Dutch investigators have made the following observations: (1) the nasal mucosa of such patients is indistinguishable from that of healthy control subjects lacking any evidence of inflammation or of a particular cell infiltrate (74) (2) nasal responsiveness to histamine, which is highly up-regulated in perennial allergic rhinitis, is normal in this group of patients with nonallergic disease (75) (3) in contrast to histamine, these patients appear to be hyperresponsive to cold air provocation in the nose (75) (4) repetitive nasal application of capsaicin, which is meant to defunctionalize nasal nociceptor C-fibers, leads to prolonged (up to 6 mo) improvement in symptomatology, an observation that has been confirmed by several other European research teams (76–78) and (5) improvement of this condition by capsaicin is accompanied by reduction in nasal responsiveness to cold air (76). Taken together, these observations suggest a sensorineural dysregulation in which capsaicin-sensitive nerve fibers play a central role. The sensitivity to cold air can be explained by the fact that the primary stimulus in a cold air challenge may be hyperosmolarity and that the capsaicin receptor TRPV1 on nerve fibers is also sensitive to hypertonicity. Stimulation of nasal secretory responses by hypertonic saline can be reduced by capsaicin pretreatment (68). The lack of mucosal inflammation justifies the term “rhinopathy” as opposed to “rhinitis.”

British researchers and, more recently, researchers from Spain have published a series of interesting observations raising the hypothesis that another subgroup of patients with idiopathic rhinitis suffers from a form of localized allergic disease. In contrast to the neurogenic rhinopathy group, these patients show evidence of inflammation in their nasal mucosa, primarily eosinophilia and, perhaps, increased mast cell numbers (79). In fact, it may not be surprising if these are the same patients as those that have been classified for 3 decades as having NARES (nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome) (80) (Table 1).

Despite having negative skin tests and no detectable serum-specific IgE antibodies, these individuals develop nasal symptoms on nasal provocation with various allergens (including house dust mite, grass, and olive pollen) (81, 82). In addition to the symptoms, inflammatory mediators indicative of mast cell activation (tryptase) and eosinophil activation (ECP) are released in nasal secretions at early and late phases after allergen challenge, respectively (82, 83). In the absence of experimental allergen exposure, nasal secretions of some of these patients contain specific IgE antibodies against the allergens to which they react locally. What has not been demonstrated yet is the presence of IgE-producing B cells in the nasal mucosa of these individuals and the ability of nasal mucosal explants to produce IgE ex vivo, on allergen exposure, as has been demonstrated in patients with allergic rhinitis (84).

Even less characterized, compared with the groups described previously, are patients with nonallergic rhinitis who present evidence of systemic autonomic dysfunction. Theoretically, excessive parasympathetic tone will produce rhinorrhea, whereas suppressed sympathetic activity can result in nasal congestion. A few studies have provided data indicating abnormal responses to autonomic tests in patients with nonallergic rhinitis. For example, heart rate variability according to various standard parameters was found to be higher in patients with idiopathic (vasomotor) rhinitis, without nasal eosinophilia, compared with nonrhinitic control subjects, indicative of increased parasympathetic activity (85). More generalized dysautonomia including both the parasympathetic and sympathetic nervous systems has been suggested by other studies (86–88). It remains to be seen whether dysautonomia characterizes a specific group of patients with idiopathic, nonallergic rhinitis and, if so, what the clinical attributes of these patients are. Furthermore, it remains to be seen whether dysautonomia can be a predictor of a therapeutic response to particular forms of treatment such as nasal ipratropium, which is indicated for patients with difficult-to-control rhinorrhea as their primary complaint.


Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future.

Multiple sclerosis (MS) literally means “many scars,” which refers to the lesions that accumulate in the brain and spinal cord throughout the course of the disease. These scars, or lesions, consist mostly of dead nerve cells, whose axons have been denuded of the myelin sheaths that normally protect them and permit the conduction of nerve impulses. MS is a chronic, degenerative disease that usually begins in young adulthood and most visibly destroys muscular control, although many other brain functions are affected. Most people will live with MS for decades after their diagnosis. MS reduces life expectancy after onset (as measured by current diagnostic criteria) by only about 10-15 years, and about half of the patients survive 30 years or more from onset. 110


Riprendi

Las alergias son reacciones de hipersensibilidad que ocurren mediante mecanismos inmunológicos específicos de tipo Th2. Se caracterizan por distintos mediadores solubles, así como células específicas del sistema inmune. En las últimas décadas ha surgido evidencia que asocia esta enfermedad con el desarrollo de cáncer. Sin embargo, los resultados obtenidos, en su mayoría de estudios epidemiológicos, han sido controversiales y contradictorios. Lo anterior se debe a que existen dos principales tendencias. Mientras algunos estudios han demostrado que las alergias pueden reducir el riesgo de cáncer, otros estudios muestran que puede aumentarlo. Lo primero puede explicarse por la hipótesis de inmunovigilancia, que establece que el aumento de la vigilancia después de la hiperreactividad inmune puede inhibir o ejercer un efecto protector contra el desarrollo de cáncer. Del mismo modo, la hipótesis de la profilaxis sugiere que los efectos físicos de síntomas de las alergias pueden prevenir el cáncer mediante la eliminación de los carcinógenos potenciales. Las hipótesis opuestas proponen que existe un desvío de la respuesta inmune hacia Th2 lo cual favorece el desarrollo del cáncer, o que el proceso de inflamación crónica favorece la generación de mutaciones, y por tanto el desarrollo del cáncer. Con el propósito de entender más acerca de estas dos hipótesis, en esta revisión se consideraron los principales factores solubles y celulares de las enfermedades alérgicas que pudieran estar desempeñando un papel clave en el desarrollo o inhibición del cáncer.


Asthma is often linked to other medical conditions, such as:

  • Allergies. Asthma is usually a type of allergic reaction. People who have asthma often have other types of allergies. They may have food allergies or get a runny or stuffy nose from pollen. You may be at higher risk for developing asthma if you had allergic reactions in early childhood to substances in the air, such as pollen, dander, mold, or dust. The more things you are allergic to, the higher your risk of asthma.
  • Obesity can increase the chances of developing asthma or worsening asthma symptoms. This may be because people who have obesity can have inflammation or changes in the immune system.
  • Respiratory infections and wheezing. Young children who often have respiratory infections caused by viruses are at highest risk of developing asthma symptoms early in life.

A Radical Path

Miller did not start her career thinking about low-dose poisons. She was a newly minted industrial hygienist with long, blond hair and wide-set blue eyes when, in 1979, she was hired for the United Steelworkers union in Pittsburgh. The union had 1.2 million mostly male members. “I loved visiting steel mills, smelters and mines,” she recalls. “I found it fascinating to go to coke ovens and see steel being made in the blast furnace and watch parts made by pouring molten metal into molds in foundries.”

Miller sometimes got headaches after a few hours in the same environments the workers had worked in for decades, but she didn’t think much about those headaches at the time. She was just trying to make sure the companies complied with standards set by the Occupational Safety and Health Association (OSHA).

But then the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) asked her to examine some female steelworkers diagnosed with psychological and management problems. The women soldered piecework for electronics in two different plants. They worked in rooms without fume vents, and they complained of headaches, fatigue and difficulty concentrating.

In a paper she presented that year at a NIOSH symposium, Miller proposed that toxicants in fumes from the soldering might be responsible for their complaints. “I was the only non-psychiatrist at the meeting,” she recalls, “and by the time I finished my talk, the experts were lined up at the microphone to attack my ideas.”

It was another heretic, controversial Chicago allergist Theron Randolph, who first lent support. Randolph broke with his profession around 1950 and had begun to test and treat individuals for a wide range of sensitivities vastly different from typical allergies, which could be diagnosed through the appearance of elevated immune cells, called immunoglobulins, in the blood. Randolph was convinced that his patients suffered from food and chemical sensitivities that couldn’t be measured in traditional ways. He invited Miller to attend his weekly staff meetings, where cases were discussed.

When Randolph took a patient history, Miller recalls, it lasted hours. He would begin an appointment by saying, “Tell me the last time you felt truly well, and go from there.” He would type out the history directly as the patient talked. Miller remembers details like, “She felt ill in the train station in Chicago. … She felt nauseous on the foam rubber mattress.”

Randolph would “hospitalize” patients for a few weeks in specially constructed units near his Chicago offices. During their confinement, they breathed filtered air, slept on untreated cotton bedding, drank purified water and fasted for days. Their symptoms, from arthritis to headaches to fatigue, would often melt away.

Then he would do blinded challenges on patients — feed a patient an organic apple and a sprayed apple, or expose them to a whiff of copy paper in a glass jar. Symptoms such as migraines or joint pain would recur in response to whatever substances the individual patient was sensitive to. Avoiding those triggers was the inevitable prescription when they left the clinic.

“Many patients were able to get off their medications and get well. These people were reacting to tiny doses of substances, doses that simply should not be causing symptoms. It broke every paradigm of medicine I knew,” explains Miller. “I decided to go to medical school, and then to work as a researcher within a university setting, to establish scientific credibility for this amazing work, which at the time, virtually nobody in academic medicine or science believed.”


All authors participated in the design, interpretation of the studies and analysis of the data, and review of the manuscript. Yeon-Yong KIM, In-Gyu JE, Min Jong KIM, and Byeong-Cheol KANG performed the major experiments and wrote the manuscript Young-Ae CHOI, Moon-Chang BAEK, Byung-Heon LEE, and Jin Kyeong CHOI made substantial contributions to the conception and design of the study Soyoung LEE, Seung-Bin YOON, and Sang-Rae LEE analyzed the data and Tae-Yong SHIN, Dongwoo KHANG, and Sang-Hyun KIM supervised the research and co-wrote the manuscript.

Jutel M, Akdis CA . Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Allergia 2011 66: 725–32.

Kalesnikoff J, Galli SJ . New developments in mast cell biology. Nat Immunolo 2008 9: 1215–23.

Na H, Cho M, Chung Y . Regulation of Th2 cell immunity by dendritic cells. Immune Netw 2016 16: 1–12.

Galli SJ, Tsai M . Ige and mast cells in allergic disease. Nat Med 2012 18: 693–704.

Je IG, Choi HG, Kim HH, Lee S, Choi JK, Kim SW, et al. Inhibitory effect of 1,2,4,5-tetramethoxybenzene on mast cell-mediated allergic inflammation through suppression of ikappab kinase complex. Toxicol Appl Pharmacol 2015 287: 119–27.

Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM . The development of allergic inflammation. Natura 2008 454: 445–54.

Amin K . The role of mast cells in allergic inflammation. Respir Med 2012 106: 9–14.

Kim SH, Jun CD, Suk K, Choi BJ, Lim H, Park S, et al. Gallic acid inhibits histamine release and pro-inflammatory cytokine production in mast cells. Toxicol Sci 2006 91: 123–31.

Choi JK, Oh HM, Lee S, Kwon TK, Shin TY, Rho MC, et al. Salvia plebeia suppresses atopic dermatitis-like skin lesions. Am J Chin Med 2014 42: 967–85.

Longui CA . Glucocorticoid therapy: Minimizing side effects. J Pediatr 2007 83: S163–77.

Bellik Y, Hammoudi SM, Abdellah F, Iguer-Ouada M, Boukraa L . Phytochemicals to prevent inflammation and allergy. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2012 6: 147–58.

Newman DJ, Cragg GM . Natural products as sources of new drugs from 1981 to 2014. J Nat Prod 2016 79: 629–61.

Kim SH, Lee S, Kim IK, Kwon TK, Moon JY, Park WH, et al. Suppression of mast cell-mediated allergic reaction by amomum xanthiodes. Food Chem Toxicol 2007 45: 2138–44.

Itoh A, Isoda K, Kondoh M, Kawase M, Kobayashi M, Tamesada M, et al. Hepatoprotective effect of syringic acid and vanillic acid on concanavalin a-induced liver injury. Biol Pharm Bull 2009 32: 1215–9.

Kumar S, Prahalathan P, Raja B . Antihypertensive and antioxidant potential of vanillic acid, a phenolic compound in l-NAME-induced hypertensive rats: A dose-dependence study. Redox Rep 2011 16: 208–15.

Bae Y, Lee S, Kim SH . Chrysin suppresses mast cell-mediated allergic inflammation: Involvement of calcium, caspase-1 and nuclear factor-kappab. Toxicol Appl Pharmacol 2011 254: 56–64.

Kim HH, Park SB, Lee S, Kwon TK, Shin TY, Park PH, et al. Inhibitory effect of putranjivain a on allergic inflammation through suppression of mast cell activation. Toxicol Appl Pharmacol 2014 274: 455–61.

Singh TS, Lee S, Kim HH, Choi JK, Kim SH . Perfluorooctanoic acid induces mast cell-mediated allergic inflammation by the release of histamine and inflammatory mediators. Toxicol Lett 2012 210: 64–70.

Choi JK, Oh HM, Lee S, Park JW, Khang D, Lee SW, et al. Oleanolic acid acetate inhibits atopic dermatitis and allergic contact dermatitis in a murine model. Toxicol Appl Pharmacol 2013 269: 72–80.

Finkelman FD, Rothenberg ME, Brandt EB, Morris SC, Strait RT . Molecular mechanisms of anaphylaxis: Lessons from studies with murine models. J Allergy Clin Immunol 2005 115: 449–57.

Kawakami T, Kashiwakura J, Kawakami Y . Histamine-releasing factor and immunoglobulins in asthma and allergy. Allergy Asthma Immunol Res 2014 6: 6–12.

Lin KC, Huang DY, Huang DW, Tzeng SJ, Lin WW . Inhibition of AMPK through lyn-syk-akt enhances fcepsilonri signal pathways for allergic response. J Mol Med 2016 94: 183–94.

Caamano J, Hunter CA . Nf-kappab family of transcription factors: Central regulators of innate and adaptive immune functions. Clin Microbiol Rev 2002 15: 414–29.

Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, Piliponsky AM, Williams CM, Tsai M . Mast cells as “tunable” effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu Rev Immunol 2005 23: 749–86.

Galli SJ . Mast cells and basophils. Curr Opin Hematol 2000 7: 32–9.

Pablos-Tanarro A, Lopez-Exposito I, Lozano-Ojalvo D, Lopez-Fandino R, Molina E . Antibody production, anaphylactic signs, and T-cell responses induced by oral sensitization with ovalbumin in BALB/c and C3H/HeOuJ mice. Allergy Asthma Immunol Res 2016 8: 239–45.

Chen J, Zhang J, Zhao R, Jin J, Yu Y, Li W, et al. Topical application of IL-28a attenuates allergic conjunctivitis in an ovalbumin-induced mouse model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016 57: 604–10.

Lim HB, Kim SH . Inhallation of e-cigarette cartridge solution aggravates allergen-induced airway inflammation and hyper-responsiveness in mice. Toxicol Res 2014 30: 13–8.

Je IG, Kim DS, Kim SW, Lee S, Lee HS, Park EK, et al. Tyrosol suppresses allergic inflammation by inhibiting the activation of phosphoinositide 3-kinase in mast cells. PLoS One 2015 10: e0129829.

Cheng C, Ng DS, Chan TK, Guan SP, Ho WE, Koh AH, et al. Anti-allergic action of anti-malarial drug artesunate in experimental mast cell-mediated anaphylactic models. Allergia 2013 68: 195–203.

Guo Z, Turner C, Castle D . Relocation of the t-snare snap-23 from lamellipodia-like cell surface projections regulates compound exocytosis in mast cells. Cellula 1998 94: 537–48.

Eisenhut M, Wallace H . Ion channels in inflammation. Pflugers Arch 2011 461: 401–21.

Hart PH . Regulation of the inflammatory response in asthma by mast cell products. Immunol Cell Biol 2001 79: 149–53.

Walczak H . TNF and ubiquitin at the crossroads of gene activation, cell death, inflammation, and cancer. Immunol Rev 2011 244: 9–28.

Chen L, Grabowski KA, Xin JP, Coleman J, Huang Z, Espiritu B, et al. IL-4 induces differentiation and expansion of Th2 cytokine-producing eosinophils. J Immunolo 2004 172: 2059–66.

Pasparakis M . Role of NF-kappaB in epithelial biology. Immunol Rev 2012 246: 346–58.

Lee SH, Shin HJ, Kim DY, Shim DW, Kim TJ, Ye SK, et al. Streptochlorin suppresses allergic dermatitis and mast cell activation via regulation of Lyn/Fyn and Syk signaling pathways in cellular and mouse models. PLoS One 2013 8: e74194.

Ishimata N, Ito H, Tai A . Structure–activity relationships of vanillic acid ester analogs in inhibitory effect of antigen-mediated degranulation in rat basophilic leukemia RBL-2H3 cells. Bioorg Med Chem Lett 2016 26: 3533–6.

Savjani KT, Gajjar AK, Savjani JK . Drug solubility: Importance and enhancement techniques. ISRN Pharm 2012 2012: 195727.

de Ferrars RM, Czank C, Zhang Q, Botting NP, Kroon PA, Cassidy A, et al. The pharmacokinetics of anthocyanins and their metabolites in humans. Br J Pharmacol 2014 171: 3268–82.


'Stretching rack' for cells

The behavior of cells is controlled by their environment. Besides biological factors or chemical substances, physical forces such as pressure or tension are also involved. Researchers from Karlsruhe Institute of Technology (KIT) and Heidelberg University developed a method that enables them to analyze the influence of external forces on individual cells. Using a 3D printing process, they produced micro-scaffolds, each of which has four pillars on which a cell is located. Triggered by an external signal, a hydrogel inside the scaffold swells and pushes the pillars apart, so that the cell must "stretch."

The work is part of the "3D Matter Made to Order" (3DMM2O) Cluster of Excellence. The researchers report on their results in Progressi scientifici.

Many cellular biological processes, such as wound healing or the development of tissue, are strongly influenced by the properties of their environment. Cells react, for example, to biological factors or chemical substances. However, research is increasingly focusing on physical forces acting on the cells: How exactly do the cells adapt to these forces?

Within the framework of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn and in cooperation with Australian scientists, the 3DMM2O team has taken a particularly ingenious approach to this question. For the production of their cell "stretching racks" they used "direct laser writing", a special 3D printing process in which a computer-controlled laser beam is focused into a special printer ink liquid. Its molecules react only at the exposed areas and form a solid material there. All other areas remain liquid and can be washed away. "This is an established method in our Cluster of Excellence for building three-dimensional structures - on the micrometer scale and below," explains Marc Hippler from the KIT Institute of Applied Physics, lead author of the publication.

In the current case, the researchers used three different printer inks: The first ink, made of protein-repellent material, was used to form the actual micro-scaffold. Using a second ink of protein-attracting material, they then produced four horizontal bars that are connected to one of the scaffold pillars each. The cell is anchored to these four bars. The real showstopper, however, is the third ink: The scientists used it to "print" a mass inside the scaffold. If they then add a special liquid, the hydrogel swells. It thus develops a force sufficient to move the pillars - and the bars with them. This, in turn, has the effect of stretching the cell that is fixed to the bars.

Cells counteract deformation

The scientists of the Cluster of Excellence placed two completely different cell types on their micro stretching rack: human bone tu-mor cells and embryonic mouse cells. They found that the cells counteract the external forces with motor proteins and thus greatly increase their tensile forces. When the external stretching force is removed, the cells relax and return to their original state. "This be-havior is an impressive demonstration of the ability to adapt to a dynamic environment. If the cells were unable to recover, they would no longer fulfill their original function - for example wound closure," says Professor Martin Bastmeyer from the Zoological Institute of KIT.

As the team further discovered, a protein called NM2A (non-muscle myosin 2A) plays a decisive role in the cells' response to mechani-cal stimulation: Genetically modified bone tumor cells that cannot produce NM2A were barely able to counteract the external defor-mation.

Work in the cluster of excellence was carried out by Heidelberg scientists from the field of biophysical chemistry as well as physics and cell- and neurobiology from KIT. Members of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn include, among oth-ers, Heidelberg University, Karlsruhe Institute of Technology and Osaka University.

Cluster of Excellence 3D Matter Made to Order

In the 3D Matter Made to Order (3DMM2O) Cluster of Excellence, scientists of Karlsruhe Institute of Technology and Heidelberg Uni-versity conduct interdisciplinary research into innovative technolo-gies and materials for digital scalable additive manufacture to en-hance the precision, speed, and performance of 3D printing. Work is aimed at completely digitizing 3D manufacture and materials pro-cessing from the molecule to the microstructure. In addition to fund-ing as a cluster of excellence under the Excellence Strategy compe-tition launched by the federation and the federal states, 3DMM3O is financed by Carl Zeiss Foundation.


FDA EUA Fact Sheet for Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine Does Not List History of Severe Allergic Reactions to Drugs, Foods or Other Vaccines as Contraindication

According to a Dec. 9 USA Today article, Moncef Slaoui, MD, co-head of Operation Warp Speed (OWS) said that he assumed that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) would advise those with severe allergies that they, “should not take the vaccine until we know exactly what happened.” 12

However, on Dec. 11 when the FDA issued its EUA giving Pfizer the go-ahead to distribute its COVID-19 vaccine in the U.S. for persons aged 16 and older, the FDA Fact Sheet for Vaccine Recipients and Caregivers included only one contraindication (reason to not get the vaccine) that was confined to an allergic reaction to a previous dose of Pfizer’s COVID-19 vaccine or an ingredient in the vaccine: “You should not get the Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine if you had a severe allergic reaction after a previous dose of this vaccine [or] had a severe allergic reaction to any ingredients of this vaccine.” 13

The only other mention in the FDA Fact Sheet about allergic reactions was a recommendation to “tell the vaccination provider about all your medical conditions, including if you have any allergies” and this warning: 14

There is a remote chance that the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine could cause a severe allergic reaction. A severe allergic reaction would usually occur within a few minutes to one hour after getting a dose of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Signs of a severe allergic reaction can include: • Difficulty breathing • Swelling of your face and throat • A fast heartbeat • A bad rash all over your body • Dizziness and weakness. These may not be all the possible side effects of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Serious and unexpected side effects may occur. Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine is still being studied in clinical trials.


The Hazards of Inequality and Racism

Beyond the inner layers, a wide range of external stressors also shape vulnerability to a virus such as SARS-CoV-2. As the pandemic has torn through the population of the U.S., it has taken an uneven toll. The CDC&rsquos mid-June analysis looked at 599,636 U.S. cases where race and ethnicity were reported. It found that 33 percent occurred in people of Latinx origin and 22 percent in Black people, even though these groups form, respectively, just 18 percent and 13 percent of the U.S. population. Some Native American groups, such as the Navajo, are also being hit tremendously hard. Mortality is disproportionate as well: Overall, Black Americans are dying at more than twice the rate of white people. In some states, their deaths occur at four or five times that rate.

Many factors contribute to this excessive toll, but they stem from the biased attitudes and actions of American society, not from Black American biology, says epidemiologist and family physician Camara Phyllis Jones of the Morehouse School of Medicine. &ldquoRace doesn&rsquot put you at higher risk. Racism puts you at higher risk,&rdquo says Jones, who is a past president of the American Public Health Association. &ldquoRacism puts you at higher risk through the two mechanisms of being more infected because we are more exposed and less protected, and then, once infected, we are more likely to have a very severe course and die.&rdquo

The higher risk of catching the virus comes both on the job and at home. An analysis conducted for Bloomberg found, for example, that only 19.7 percent of Black workers were in a position to work remotely during lockdowns, as opposed to 29.9 percent of white workers. A larger proportion of the jobs held by people of color are essential but low-paid ones. These are positions such as home health aide, grocery store worker, meatpacker, delivery worker and hospital orderly&mdashroles that require constant contact with the public or crowded conditions with co-workers, both of which lead to high exposure to the coronavirus. The jobs do not come with the protections, such as telecommuting, afforded to those in higher-paid positions. For such workers, Jones says, &ldquothe personal protective equipment has been very slow in coming.&rdquo

On top of that, she says, many people of color live in high-density, lower-income neighborhoods. &ldquoYou&rsquore in a one-bedroom apartment with five people living there, and one is your grandmother,&rdquo Jones relates. &ldquoYou can&rsquot safely isolate, so people are more exposed by family members who are frontline workers that have gone out and then bring the infection home.&rdquo In addition, compared with white Americans, a higher proportion of minority group members are held in prisons and sleep in homeless shelters, where infections spread quickly.

When people of color get the coronavirus, they are more at risk of becoming severely ill because they shoulder a greater burden of the chronic illnesses that can make COVID-19 more deadly. Black Americans, for example, suffer a 40 percent higher rate of hypertension and a 60 percent higher rate of diabetes than white Americans. Native Americans, meanwhile, are twice as likely to have diabetes as white Americans. Structural inequities&mdashsuch as neighborhoods that lack high-quality food options, the absence of safe places and leisure time to exercise, and poor air quality&mdashcontribute to these elevated levels of illness, noted Sherita Hill Golden, an endocrinologist at Johns Hopkins Medicine, at a May seminar on racial disparities and COVID-19.

Poorer access to medical care and discrimination within the health care system add to these burdens. As the pandemic got worse in early spring, many people of color had a hard time getting tested for COVID-19. &ldquoTesting sites were often located in more affluent neighborhoods,&rdquo Jones says. &ldquoOr there was drive-through testing. And what if you don&rsquot have a car?&rdquo

Golden points out that fear of immigration authorities and concerns about the Trump administration&rsquos new public charge rule&mdashwhich makes it difficult for people who use Medicaid to gain legal immigration status&mdashmight be leading undocumented individuals to &ldquoavoid using [health] services they might otherwise have used.&rdquo

Epidemiologists who study health inequities have found that lifelong stressors related to racial and ethnic discrimination take a direct toll on health. Ongoing elevated levels of stress hormones, such as cortisol and catecholamines, are thought to mediate this wear and tear and aggravate tissue damage. As a result, Black Americans tend to develop hypertension, glaucoma and some other aging-associated disorders earlier than white people do. The phenomenon has been termed &ldquoweathering&rdquo by Arline Geronimus, a professor of public health at the University of Michigan. Her research indicates that this premature aging cannot be explained by poverty and posits that it is the direct result of race-based injustice and bias.

As these and other COVID-19 risk factors become clearer, physicians and scientists say, health authorities need to shift resources and intensify protections for communities, groups and individuals who are most vulnerable. That effort has begun to happen in nursing homes, for example&mdash though only after tremendous losses of life. Diagnostic testing for the virus is one such resource. &ldquoWe know that there are communities at higher risk, and we need to be doing more testing there,&rdquo Jones says. And that means examining people without symptoms who are able to spread the virus without knowing they are infected. &ldquoIf we restrict ourselves to only testing people who are symptomatic,&rdquo she warns, &ldquowe will just be documenting the course of the pandemic, but we will lose the opportunity to change the course of the pandemic.&rdquo

On an individual level, people need to take stock of every layer of their own vulnerability, from the biological to the societal, and do what they can to mitigate hazards through pandemic-specific practices such as social distancing, mask wearing and avoiding crowds. (It is also important to try to maintain healthy habits, such as a good diet and regular exercise, although current circumstance can make doing so difficult.) At the same time, it is wise to remember that risk-group analyses reflect averages. An individual might have no obvious risk factors and still wind up desperately sick or dead. &ldquoThe only job of this virus is to replicate itself,&rdquo Jones points out. &ldquoIt will make its way through all the susceptibles that it can find.&rdquo

Read more about the coronavirus outbreak from Scientifico americano qui. And read coverage from our international network of magazines here.


Guarda il video: PENYEBAB ALERGI SKINCARE - KANDUNGAN SKINCARE YANG BIKIN ALERGI! DENY ARDI (Agosto 2022).