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Che cos'è la "conduttanza del calcio"?

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Qual è il significato della conduttanza del calcio nei canali ionici. Ho riscontrato questo nel seguente testo:

È stato stabilito che i recettori µ e degli oppioidi canali aperti del potassio, che si traduce in una riduzione della conduttanza del calcio (Simone, 2005).

Anche perché l'apertura di un canale del potassio dovrebbe ridurre la conduttanza del calcio. Come sono correlati?

Riferimento:

Simon, EJ (2005). Oppiacei: neurobiologia. In J. H. Lowinson, P. Ruiz, R. B. Millman e J. G. Langrod (a cura di), Abuso di sostanze: un libro di testo completo (4a ed., pp. xxiv, 1421 p.). Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins.


La conduttanza è l'inverso della resistenza e misura la quantità di una data sostanza che scorre attraverso un canale. In questo contesto, significa quanti ioni calcio entrano nella cellula in un periodo di tempo.

Ci sono almeno due modi in cui i canali del potassio possono impedire al calcio di entrare nella cellula.

1) L'assunzione di potassio da parte dei canali ionici diminuisce il potenziale di membrana riportandolo allo stato di riposo. Poiché molti canali del calcio sono voltaggio-dipendenti, una riduzione del potenziale di membrana li chiuderebbe, diminuendo efficacemente la conduttanza del calcio.

2) I canali del potassio possono essere accoppiati a diverse vie di segnalazione (es. proteine ​​G), che possono influenzare indirettamente altri canali del calcio.

Nel caso dei recettori oppioidi sembra essere il primo meccanismo. Con i canali del potassio aperti, è meno probabile che il neurone venga attivato, perché ha bisogno di una maggiore stimolazione per raggiungere il potenziale d'azione. I canali del calcio si aprono nei neuroni principalmente durante eventi di potenziale d'azione (anche se possono esistere altri canali del calcio che si aprono in altre condizioni, cioè in risposta a ormoni o neuromodulatori).


Segnalazione neuronale del calcio

Nei neuroni il calcio svolge un duplice ruolo di portatore di carica e di messaggero intracellulare. I segnali di calcio regolano vari processi di sviluppo e hanno un ruolo chiave nell'apoptosi, nel rilascio di neurotrasmettitori e nell'eccitabilità della membrana. Come può un messaggero intracellulare onnipresente regolare in parallelo tanti processi vitali diversi, ma anche funzionare in modo indipendente? La risposta sta nella versatilità dei meccanismi di segnalazione del calcio in termini di ampiezza e patterning spaziotemporale all'interno di un neurone. Qui descriviamo alcuni dei principali contributori alla segnalazione neuronale del calcio.

Canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC)

I canali del calcio voltaggio-dipendenti sono i principali mediatori dell'ingresso del calcio nei neuroni indotto dalla depolarizzazione. C'è una grande diversità nei sottotipi dei canali del calcio a causa di più geni che codificano per le subunità dei canali del calcio, splicing alternativo e coassemblaggio con una varietà di subunità dei canali del calcio ausiliari. Ciò consente ai VGCC di svolgere ruoli distinti in specifici sottotipi neuronali e in particolari loci subcellulari.

In condizioni di riposo, le concentrazioni di calcio intracellulare si trovano nell'intervallo 100 nM a causa di molecole calcio-tampone e sequestro nelle riserve di calcio intracellulare. L'apertura dei VGCC determina un afflusso di calcio lungo il gradiente elettrochimico, portando a un aumento transitorio e localizzato della concentrazione di calcio intracellulare nell'intervallo micromolare elevato. Questo a sua volta innesca una vasta gamma di processi calcio-dipendenti che includono la trascrizione genica, il rilascio di neurotrasmettitori, la crescita dei neuriti e l'attivazione di enzimi calcio-dipendenti come la protein chinasi II calmodulina-dipendente e la proteina chinasi C.

Rilascio di calcio dai negozi interni

L'accumulo di calcio è una delle funzioni comunemente attribuite al reticolo endoplasmatico (RE) attraverso i canali di rilascio del calcio recettori dell'inositolo trifosfato (IP3Rs) e recettori rianodinici (RyRs). Segnali di calcio derivanti dal rilascio di calcio dai depositi interni sono stati trovati in vari tipi di neuroni in diversi stadi di sviluppo. Mentre IP3-il rilascio di calcio mediato è per lo più innescato da neurotrasmettitori come il glutammato (vedi sotto), i RyR possono essere attivati ​​da aumenti della concentrazione di calcio citosolico. Questo rilascio di calcio indotto dal calcio mediato da RyR può contribuire all'amplificazione dell'afflusso di calcio generato dall'attivazione del potenziale d'azione nei neuroni. Entrambi IP 3Rs e RyR sono regolati dal calcio stesso insieme ad altri fattori intracellulari. Questa dipendenza dal calcio stabilisce un ciclo di feedback che coordina l'afflusso di calcio dai depositi interni nel citosol. Nel caso dell'IP3Rs, l'afflusso di calcio svolge un ruolo essenziale nella generazione di onde di calcio nei neuroni neocorticali e in altri tipi.

Recettori NMDA

I recettori NMDA sono recettori ionotropici del glutammato e mediano una parte importante dell'afflusso di calcio postsinaptico nelle spine dendritiche di vari tipi di cellule neuronali e nella corteccia. Questo aumento della concentrazione di calcio spinale è particolarmente importante per la modifica a lungo termine della forza sinaptica. I canali del recettore NMDA sono canali cationici non specifici permeabili agli ioni sodio, potassio e calcio.

Recettori AMPA permeabili al calcio

I recettori AMPA permeabili al calcio sono un'altra classe di recettori ionotropici del glutammato. Si trovano in molte forme di neuroni GABAergici aspini e sono caratterizzati dalla mancanza di una subunità del recettore GluR2. I recettori AMPA privi di GluR2 sono permeabili agli ioni sodio, calcio, potassio e zinco. I recettori AMPA permeabili al calcio hanno un'elevata conduttanza in risposta alla stimolazione tetanica e consentono ai singoli neuroni di produrre diversi tipi di risposte a distinti input sinaptici. È importante sottolineare che la presenza di recettori AMPA contenenti GluR2 (recettori AMPA nativi) e di recettori AMPA privi di GluR2 (recettori AMPA permeabili al calcio) non è statica, ma è altamente regolata, in particolare in risposta all'attività neuronale. Pertanto, la permeabilità dei recettori AMPA al calcio è dinamica all'interno di un dato neurone e può quindi contribuire ai meccanismi di plasticità sinaptica nei neuroni aspini.

L'ingresso diretto del calcio attraverso i recettori AMPA è in grado di innescare la morte neuronale. Pertanto la divergenza nella relativa permeabilità al calcio dei recettori AMPA tra diversi tipi di cellule neuronali potrebbe essere un importante determinante della vulnerabilità neuronale selettiva.

Recettori metabotrofici del glutammato (mGluRs)

mGluR sono recettori accoppiati a proteine ​​G 7 transmembrana che sono ampiamente distribuiti all'interno del sistema nervoso centrale e periferico. Sono classificati nel gruppo I, II e III mGluRs, sono espressi in modo specifico del tipo cellulare ed esercitano diversi ruoli fisiologici. Le classi di recettori differiscono nei loro meccanismi di segnalazione a valle, ad esempio mGluR1 sono accoppiati alla proteina Gq. Nei sistemi di espressione, il sottotipo mGluR1 di questo gruppo media sia un aumento del calcio intracellulare che una corrente interna dipendente da TRPC3. All'attivazione di mGluR1, la fosfolipasi C media la generazione di IP3, che si lega ai recettori del pronto soccorso e induce il rilascio di calcio. Al contrario, un'attivazione di mGluR5 nativo nei neuroni induce diversi effetti cellulari. Nei neuroni dell'ippocampo, mGluR5 suscita un singolo picco di risposta del calcio intracellulare, mentre nella neocorteccia induce oscillazioni del calcio intracellulare.

Riepilogo

La sfida principale nell'analisi delle varie fonti di segnalazione neuronale del calcio è che generalmente non sono attive una alla volta, ma hanno attività sovrapposte con forti interazioni. Pertanto, l'imaging del calcio è prezioso per decodificare i meccanismi di segnalazione specifici nei neuroni.


Contenuti

Strutturalmente, i canali BK sono omologhi ai canali del potassio voltaggio e ligando-dipendenti, avendo un sensore di tensione e un poro come dominio che attraversa la membrana e un dominio citosolico per il legame di calcio e magnesio intracellulari. [5] Ciascun monomero della subunità alfa che forma il canale è il prodotto del gene KCNMA1 (noto anche come Slo1). La subunità Slo1 ha tre domini strutturali principali, ciascuno con una funzione distinta: il dominio di rilevamento del voltaggio (VSD) rileva il potenziale di membrana attraverso la membrana, il dominio citosolico (rileva la concentrazione di calcio, ioni Ca²⁺) e il dominio pore-gate (PGD ) che si apre e si chiude per regolare la permeazione di potassio. La porta di attivazione risiede nel PGD, che si trova sul lato citosolico di S6 o sul filtro di selettività (la selettività è la preferenza di un canale per condurre uno specifico ione). [5] Il dominio di rilevamento della tensione e il dominio con accesso ai pori sono indicati collettivamente come domini che attraversano la membrana e sono formati rispettivamente dai segmenti transmembrana S1-S4 e S5-S6. All'interno dell'elica S4 è contenuta una serie di residui carichi positivamente che fungono da sensore di tensione primario. [6]

I canali BK sono abbastanza simili ai canali K⁺ voltaggio dipendenti, tuttavia, nei canali BK solo un residuo caricato positivamente (Arg213) è coinvolto nel rilevamento della tensione attraverso la membrana. [5] Un'altra caratteristica esclusiva dei canali BK è un segmento S0 aggiuntivo, questo segmento è necessario per la modulazione della subunità . [7] [8] e sensibilità alla tensione. [9]

Il dominio citosolico è composto da due domini RCK (regolatore della conduttanza del potassio), RCK1 e RCK2. Questi domini contengono due siti di legame del Ca²⁺ ad alta affinità: uno nel dominio RCK1 e l'altro in una regione denominata Ca²⁺ bowl che consiste in una serie di residui di acido aspartico (Asp) che si trovano nel dominio RCK2. Il sito di legame Mg²⁺ si trova tra il VSD e il dominio citosolico, che è formato da: residui di Asp all'interno del ciclo S0-S1, residui di asparagina nell'estremità citosolica di S2 e residui di glutammina in RCK1. [5] Nel formare il sito di legame Mg²⁺, due residui provengono dall'RCK1 di una subunità Slo1 e gli altri due residui provengono dal VSD della subunità vicina. Affinché questi residui coordinino lo ione Mg²⁺, il VSD e il dominio citosolico delle subunità vicine devono essere nelle immediate vicinanze. [5] Le subunità beta modulatorie (codificate da KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3 o KCNMB4) possono associarsi al canale tetramerico. Esistono quattro tipi di subunità β (β1-4), ciascuno dei quali ha diversi modelli di espressione che modificano le proprietà di gating del canale BK. La subunità β1 è principalmente responsabile dell'espressione delle cellule muscolari lisce, entrambe le subunità β2 e β3 sono espresse a livello neuronale, mentre β4 è espressa all'interno del cervello. [5] Il VSD si associa al PGD attraverso tre interazioni principali:

  1. Connessione fisica tra VSD e PGD tramite il linker S4-S5.
  2. Interazioni tra il linker S4-S5 e il lato citosolico di S6.
  3. Interazioni tra S4 e S5 di una subunità vicina.

I canali BK sono associati e modulati da un'ampia varietà di fattori intra ed extracellulari, come subunità ausiliarie (β, γ), Slobs (proteina legante slo), fosforilazione, voltaggio di membrana, ligandi chimici (Ca²⁺, Mg²⁺), PKC , Le subunità α BK si assemblano 1:1 con quattro diversi tipi ausiliari di subunità (β1, β2, β3 o β4). [10]

È stato scoperto che il traffico e l'espressione dei canali BK nella membrana plasmatica sono regolati da distinti motivi di splicing situati all'interno dei domini RCK intracellulari C-terminali. In particolare, una variante di splicing che escludeva questi motivi ha impedito l'espressione sulla superficie cellulare dei canali BK e suggerisce che tale meccanismo influisce sulla fisiologia e sulla fisiopatologia. [10]

I canali BK nel sistema vascolare sono modulati da agenti prodotti naturalmente nel corpo, come l'angiotensina II (Ang II), il glucosio alto o l'acido arachidonico (AA) che nel diabete è modulato dallo stress ossidativo (ROS). [10]

Una sensibilità alla tensione più debole consente ai canali BK di funzionare in un'ampia gamma di potenziali di membrana. Ciò garantisce che il canale possa svolgere correttamente la sua funzione fisiologica. [11]

L'inibizione dell'attività del canale BK mediante fosforilazione di S695 da parte della proteina chinasi C (PKC) dipende dalla fosforilazione di S1151 nel terminale C della subunità alfa del canale. Solo una di queste fosforilazioni nella struttura tetramerica deve verificarsi affinché l'inibizione abbia successo. La fosfatasi proteica 1 contrasta la fosforilazione di S695. PKC riduce la probabilità di apertura del canale accorciando il tempo di apertura del canale e prolungando lo stato chiuso del canale. La PKC non influisce sulla conduttanza a canale singolo, sulla dipendenza dalla tensione o sulla sensibilità al calcio dei canali BK. [11]

I canali BK sono attivati ​​sinergicamente attraverso il legame di ioni calcio e magnesio, ma possono anche essere attivati ​​tramite la dipendenza dal voltaggio. [10] L'attivazione dipendente dal Ca²⁺ si verifica quando il Ca²⁺ intracellulare si lega a due siti di legame ad alta affinità: uno situato nel C-terminale del dominio RCK2 (Ca²⁺ bowl), e l'altro situato nel dominio RCK1. [5] Il sito di legame all'interno del dominio RCK1 ha un'affinità per il calcio leggermente inferiore rispetto alla ciotola del Ca²⁺, ma è responsabile di una porzione più ampia della sensibilità al Ca²⁺. [12] La tensione e il calcio attivano i canali BK utilizzando due meccanismi paralleli, con i sensori di tensione e i siti di legame del Ca²⁺ che si accoppiano indipendentemente alla porta di attivazione, tranne per una debole interazione tra i due meccanismi. La ciotola Ca²⁺ accelera la cinetica di attivazione a basse concentrazioni di Ca²⁺ mentre il sito RCK1 influenza sia la cinetica di attivazione che di disattivazione. [11] Un modello di meccanismo è stato originariamente proposto da Monod, Wyman e Changeux, noto come modello MWC. Il modello MWC per i canali BK spiega che un cambiamento conformazionale della porta di attivazione nell'apertura del canale è accompagnato da un cambiamento conformazionale al sito di legame del Ca²⁺, che aumenta l'affinità del legame del Ca²⁺. [12]

L'attivazione magnesio-dipendente dei canali BK si attiva tramite un sito di legame metallico a bassa affinità che è indipendente dall'attivazione Ca²⁺-dipendente. Il sensore Mg²⁺ attiva i canali BK spostando la tensione di attivazione su un intervallo più negativo. Mg²⁺ attiva il canale solo quando il dominio del sensore di tensione rimane nello stato attivato. Il dominio della coda citosolica (CTD) è un sensore chimico che ha più siti di legame per diversi ligandi. Il CTD attiva il canale BK quando legato con Mg²⁺ intracellulare per consentire l'interazione con il dominio del sensore di tensione (VSD). [11] Il magnesio è principalmente coordinato da sei atomi di ossigeno dalle catene laterali dei residui contenenti ossigeno, dai gruppi carbonilici della catena principale nelle proteine ​​o dalle molecole d'acqua. [12] D99 al C-terminale dell'anello S0-S1 e N172 nell'anello S2-S3 contengono ossigeni della catena laterale nel dominio del sensore di tensione che sono essenziali per il legame di Mg²⁺. Proprio come il modello di attivazione dipendente da Ca²⁺, l'attivazione dipendente da Mg²⁺ può anche essere descritta da un modello di gating MCW allosterico. Mentre il calcio attiva il canale in gran parte indipendente dal sensore di tensione, il magnesio attiva il canale per canale tramite un'interazione elettrostatica con il sensore di tensione. [12] Questo è anche noto come il modello Nudging, in cui il magnesio attiva il canale spingendo il sensore di tensione tramite interazioni elettrostatiche e coinvolge le interazioni tra catene laterali in diversi domini strutturali. [5] L'energia fornita dal legame di tensione, Ca²⁺ e Mg²⁺ si propagherà alla porta di attivazione dei canali BK per avviare la conduzione ionica attraverso il poro. [5]

Livello cellulare Modifica

I canali BK aiutano a regolare sia l'attivazione dei neuroni che il rilascio dei neurotrasmettitori. [13] Questa modulazione della trasmissione sinaptica e della scarica elettrica a livello cellulare è dovuta all'espressione del canale BK in combinazione con altri canali potassio-calcio. [10] L'apertura di questi canali provoca una spinta verso il potenziale di equilibrio del potassio e quindi gioca un ruolo nell'accelerare la ripolarizzazione dei potenziali d'azione. [10] Ciò consentirebbe effettivamente una stimolazione più rapida. [10] C'è anche un ruolo svolto nel plasmare la ripolarizzazione generale delle cellule, e quindi dopo l'iperpolarizzazione (AHP) dei potenziali d'azione. [14] Il ruolo che i canali BK hanno nella fase veloce dell'AHP è stato ampiamente studiato nell'ippocampo. [14] Può anche svolgere un ruolo nell'inibire il rilascio di neurotrasmettitori. [15] Ci sono molti canali BK nelle cellule di Purkinje nel cervelletto, evidenziando così il loro ruolo nella coordinazione e funzione motoria. [14] Inoltre, i canali BK svolgono un ruolo nella modulazione dell'attività dei dendriti, degli astrociti e della microglia. [15] Non solo svolgono un ruolo nel SNC (sistema nervoso centrale) ma anche nelle contrazioni della muscolatura liscia, nella secrezione delle cellule endocrine e nella proliferazione delle cellule. [13] Varie subunità γ durante lo sviluppo cerebrale iniziale sono coinvolte nell'eccitabilità neuronale e nelle cellule non eccitabili sono spesso responsabili come forza trainante del calcio. [10] Pertanto, queste subunità possono essere bersagli per trattamenti terapeutici come attivatori del canale BK. [10] Ci sono ulteriori prove che l'inibizione dei canali BK impedirebbe l'efflusso di potassio e quindi ridurrebbe l'utilizzo di ATP, consentendo in effetti la sopravvivenza neuronale in ambienti a basso contenuto di ossigeno. [10] I canali BK possono anche funzionare come protettori neuronali limitando l'ingresso di calcio nelle cellule attraverso l'ossidazione della metionina. [10]

Livello di organo Modifica

Anche i canali BK svolgono un ruolo nell'udito. [14] Ciò è stato riscontrato quando la subunità BK è stata eliminata nei topi e si è osservata la progressiva perdita di cellule ciliate cocleari, e quindi la perdita dell'udito. [14] I canali BK non sono coinvolti solo nell'udito, ma anche nei ritmi circadiani. Le proteine ​​leganti Slo (Slobs) possono modulare i canali BK in funzione dei ritmi circadiani nei neuroni. [10] I canali BK sono espressi nel nucleo soprachiasmatico (SCN), che si caratterizza per influenzare la fisiopatologia del sonno. [14] Gli apri canale BK possono anche avere un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare. [10] A bassa concentrazione di calcio i canali BK hanno un maggiore impatto sul tono vascolare. [10] Inoltre, il sistema di segnalazione dei canali BK nel sistema cardiovascolare ha un'influenza sul funzionamento del flusso sanguigno coronarico. [10] Una delle funzioni della subunità β nel cervello include l'inibizione dei canali BK, consentendo il rallentamento delle proprietà del canale e la capacità di aiutare nella prevenzione delle convulsioni nel lobo temporale. [10]

Livello delle funzioni corporee Modifica

Le mutazioni dei canali BK, che determinano una minore quantità di espressione nell'mRNA, sono più comuni nelle persone con problemi mentali (tramite ipofunzione [15]), schizofreniche o autistiche. [10] Inoltre, l'aumento della ripolarizzazione causata dalle mutazioni del canale BK può portare alla dipendenza dall'alcol iniziazione di discinesie, epilessia o disturbi del movimento parossistico.[10] Non solo i canali BK sono importanti in molti processi cellulari nell'adulto, ma sono anche cruciali per un corretto apporto nutritivo a un feto in via di sviluppo. [10] Pertanto, gli estrogeni possono causare un aumento della densità dei canali BK nell'utero. [10] Tuttavia, è stata riscontrata una maggiore espressione dei canali BK nelle cellule tumorali e questo potrebbe influenzare la futura terapia del cancro, discussa più nella sezione di farmacologia. [10] I canali BK sono onnipresenti in tutto il corpo e quindi hanno un impatto ampio e vasto sul corpo nel suo insieme ea un livello più cellulare, come discusso.

Potenziali problemi Modifica

Diversi problemi sorgono quando c'è un deficit nei canali BK. Le conseguenze del malfunzionamento del canale BK possono influenzare il funzionamento di una persona in molti modi, alcuni più pericolosi di altri. I canali BK possono essere attivati ​​da inquinanti esogeni e gasotrasmettitori endogeni monossido di carbonio, [16] [17] ossido nitrico e idrogeno solforato. [18] Le mutazioni nelle proteine ​​coinvolte nei canali BK o nei geni che codificano per i canali BK sono coinvolte in molte malattie. Un malfunzionamento dei canali BK può proliferare in molti disturbi quali: epilessia, cancro, diabete, asma e ipertensione. [13] In particolare, il difetto β1 può aumentare la pressione sanguigna e la ritenzione idrosalina nel rene. [13] È stato scoperto che sia la perdita di funzione che il guadagno di mutazioni della funzione sono coinvolti in disturbi come l'epilessia e il dolore cronico. [15] Inoltre, l'aumento dell'attivazione del canale BK, attraverso mutanti con guadagno di funzione e amplificazione, ha legami con l'epilessia e il cancro. [13] Inoltre, i canali BK svolgono un ruolo sia nei tumori che nei tumori. In alcuni tipi di cancro è possibile trovare gBK, un canale ionico variante chiamato canale BK del glioma. [14] È noto che i canali BK influenzano in qualche modo la divisione delle cellule durante la replicazione, che se non regolata può portare a cancri e tumori. [14] Inoltre, un aspetto studiato include la migrazione delle cellule tumorali e il ruolo in cui i canali BK possono facilitare questa migrazione, sebbene molto sia ancora sconosciuto. [14] Un altro motivo per cui la comprensione del canale BK è importante riguarda il suo ruolo nella chirurgia del trapianto di organi. Ciò è dovuto all'attivazione dei canali BK che influenzano la ripolarizzazione del potenziale di membrana a riposo. [10] Pertanto, la comprensione è fondamentale per la sicurezza in un trapianto efficace.

Sviluppi attuali Modifica

I canali BK possono essere utilizzati come bersagli farmacologici per il trattamento di diversi disturbi medici tra cui ictus [19] e vescica iperattiva. [20] Ci sono stati tentativi di sviluppare molecole sintetiche mirate ai canali BK, [21] tuttavia i loro sforzi si sono dimostrati finora largamente inefficaci. Ad esempio, BMS-204352, una molecola sviluppata da Bristol-Myers Squibb, non è riuscita a migliorare l'esito clinico nei pazienti con ictus rispetto al placebo. [22] Tuttavia, c'è stato un certo successo dall'agonista ai canali BKCa, BMS-204352, nel trattamento dei deficit osservati nei topi knockout Fmr1, un modello di sindrome dell'X fragile. [23] [24] I canali BK funzionano anche come bloccanti nell'ischemia e sono al centro dello studio del suo uso come terapia per l'ictus. [10]

Direzioni future Modifica

Ci sono molte applicazioni per strategie terapeutiche che coinvolgono i canali BK. C'è stata una ricerca che mostra che un blocco dei canali BK si traduce in un aumento del rilascio di neurotrasmettitori, indicando efficacemente future possibilità terapeutiche nel miglioramento della cognizione, nel miglioramento della memoria e nell'alleviare la depressione. [13] Una risposta comportamentale all'alcol è anche modulata dai canali BK, [10] quindi un'ulteriore comprensione di questa relazione può aiutare il trattamento nei pazienti alcolisti. Lo stress ossidativo sui canali BK può portare ai danni negativi dell'abbassamento della pressione sanguigna attraverso il rilassamento cardiovascolare che hanno sia sull'invecchiamento che sulla malattia. [10] Pertanto, il sistema di segnalazione può essere coinvolto nel trattamento dell'ipertensione e dell'aterosclerosi [10] attraverso il targeting della subunità per prevenire questi effetti dannosi. Inoltre, il ruolo noto che i canali BK possono svolgere nel cancro e nei tumori è limitato. Pertanto, non ci sono molte conoscenze attuali sugli aspetti specifici dei canali BK che possono influenzare tumori e tumori. [14] Ulteriori studi sono fondamentali, poiché ciò potrebbe portare a un immenso sviluppo nei trattamenti per coloro che soffrono di cancro e tumori. È noto che le epilessie sono dovute alla sovraeccitabilità dei neuroni, i cui canali BK hanno un grande impatto sul controllo dell'ipereccitabilità. [4] Pertanto, la comprensione potrebbe influenzare il trattamento dell'epilessia. Nel complesso, i canali BK sono un bersaglio per futuri agenti farmacologici che possono essere utilizzati per trattamenti benevoli della malattia.


Potenziale di membrana

Introduzione

Una membrana eccitabile ha un potenziale stabile quando non c'è corrente ionica netta che scorre attraverso la membrana. Due fattori determinano il flusso netto di ioni attraverso un canale ionico aperto: il potenziale di membrana e le differenze nelle concentrazioni di ioni tra gli spazi intracellulare ed extracellulare. Poiché le cellule hanno potenziali intracellulari negativi, la forza elettrica tenderà a dirigere gli ioni caricati positivamente (cationi come sodio, potassio e calcio) a fluire in una cellula. Quindi, le forze elettriche dirigeranno un flusso verso l'interno di ioni sodio, potassio e calcio e un flusso verso l'esterno di ioni cloruro. La direzione del movimento degli ioni prodotto dalla "forza di concentrazione" dipende dalle differenze di concentrazione per lo ione tra i compartimenti intracellulari ed extracellulari. Gli ioni sodio, calcio e cloruro hanno concentrazioni extracellulari più elevate rispetto alle concentrazioni intracellulari. La concentrazione intracellulare di potassio è maggiore della concentrazione extracellulare. Le forze di concentrazione dirigono un flusso verso l'interno di ioni sodio, calcio e cloruro e un flusso verso l'esterno di ioni potassio. Il potenziale di membrana al quale le forze elettriche e di concentrazione sono bilanciate per un dato ione è chiamato equilibrio o potenziale di Nernst per un dato ione. Al potenziale di equilibrio, i movimenti di corrente verso l'interno e verso l'esterno sono bilanciati per uno specifico ione a causa del bilanciamento delle forze elettriche e di concentrazione. Per un dato catione, a potenziali di membrana che sono negativi rispetto al potenziale di equilibrio, gli ioni fluiscono nella cellula e a potenziali di membrana che sono più positivi del potenziale di equilibrio, la corrente trasportata dallo ione specifico uscirà dalla cellula. La direzione del movimento della corrente per uno specifico ione tende sempre a riportare il potenziale di membrana al potenziale di equilibrio per quello specifico ione. Esempi di potenziali di equilibrio approssimativi per ioni nel muscolo scheletrico sono mostrati nella Tabella 1 .

Tabella 1 . Potenziali di equilibrio

ionePotenziale di equilibrio (mV)
Sodio65
Potassio−105
Calcio&gt100
Cloruro−95 (potenziale di riposo)
Potenziale di riposo−95

Il potenziale di membrana rappresenta un equilibrio tra i potenziali di equilibrio degli ioni a cui la membrana è permeabile. Maggiore è la conduttanza di uno ione, più tale ione influenzerà il potenziale di membrana della cellula. Le principali conduttanze responsabili dell'instaurazione del potenziale di membrana a riposo sono quelle del cloruro, del potassio e del sodio. La conduttanza del cloruro è grande nelle fibre muscolari scheletriche, in cui è mediata dai canali del cloruro del muscolo scheletrico. Le fibre nervose periferiche hanno conduttanze di cloruro più piccole. Nel muscolo scheletrico, il cloruro è la conduttanza di membrana dominante, che rappresenta circa l'80% della conduttanza di membrana a riposo. I canali del cloro nel muscolo scheletrico sono insoliti in quanto sono chiusi dalla presenza di ioni negli orifizi intracellulari ed extracellulari piuttosto che dal potenziale di membrana. È probabile che il canale si apra quando si presenta uno ione cloruro. Le proprietà di gating uniche dei canali del cloro determinano la distribuzione degli ioni cloruro attraverso la membrana in accordo con il potenziale di membrana. Di conseguenza, la conduttanza del cloruro non imposta il potenziale di membrana.

Invece, la conduttanza del cloruro agisce come un freno per rendere più difficile la depolarizzazione della membrana. Pertanto, la conduttanza del cloruro fornisce un'importante influenza stabilizzante sul potenziale di membrana.

Lo ione dominante nell'impostazione del potenziale di membrana a riposo è il potassio. La conduttanza del potassio rappresenta circa il 20% della conduttanza di membrana a riposo nel muscolo scheletrico e rappresenta la maggior parte della conduttanza a riposo nei neuroni e nelle fibre nervose. Ciò è principalmente attribuibile ai canali ionici non controllati, che sono costituiti da raddrizzatore interno e canali a "lenta perdita". I canali del raddrizzatore verso l'interno sono responsabili del mantenimento del potenziale di membrana in assenza di una corrente elettrica di eccitazione. Sono i canali ionici non vincolati che sono responsabili delle differenze nella risposta elettrica di vari tipi di cellule. Ad esempio, i neuroni, che contengono canali ionici non gated per potassio, sodio e cloruro, hanno un potenziale di membrana a riposo che devia dal potenziale di Nernst calcolato per K + (specialmente a basse concentrazioni) mentre le cellule gliali, che contengono canali ionici non gated solo per potassio, hanno un potenziale di membrana a riposo che corrisponde strettamente al potenziale di Nernst calcolato per K + .

La piccola quantità di conduttanza del sodio nel muscolo scheletrico a riposo, o membrana nervosa, fa sì che il potenziale di membrana a riposo sia leggermente positivo o depolarizzato rispetto al potenziale di equilibrio per il potassio (Tabella 2). La classe specifica di canali del potassio che determina il potenziale di membrana a riposo è il canale del potassio raddrizzatore interno o anomalo. La conduttanza del calcio a riposo è estremamente piccola. Pertanto, il calcio non contribuisce al potenziale di membrana a riposo.

Tavolo 2 . Potenziale di membrana in diverse condizioni

Stato della membranaConduttanza di membrana dominantePotenziale di membrana
a riposoK + Vicino a K + potenziale di equilibrio, circa −95 mV
Picco del potenziale d'azioneNa + Vicino al potenziale di equilibrio Na +, circa 40 mV

Durante un potenziale d'azione, i canali del Na+ si aprono e la conduttanza di membrana dominante è quella del Na+. Di conseguenza, il potenziale di membrana è approssimativamente uguale al potenziale di equilibrio Na + (Tabella 2).


Altri problemi

I modelli basati sulla conduttanza per le cellule eccitabili sono sviluppati per aiutare a comprendere i meccanismi sottostanti che contribuiscono alla generazione del potenziale d'azione, all'accensione e allo scoppio ripetitivi (cioè modelli oscillatori) e così via. A loro volta, queste caratteristiche intrinseche influenzano i comportamenti nelle reti neuronali.

Tuttavia, poiché il numero di correnti incluse nei modelli basati sulla conduttanza si espande, diventa più difficile comprendere e prevedere la dinamica del modello risultante a causa del numero crescente di equazioni differenziali. Ad esempio, il modello di Hodgkin-Huxley originale è un sistema di ODE del 4° ordine. Sono stati compiuti sforzi non solo per catturare le dinamiche qualitative dei modelli basati sulla conduttanza (ad esempio, il modello FitzHugh-Nagumo) ma anche per ridurre la complessità del sistema (ad esempio, Kepler et al. 1992).

Sono disponibili distinzioni matematiche nei modelli basati sulla conduttanza che utilizzano sistemi dinamici e analisi di biforcazione. I dettagli sono descritti in Izhikevich (2007).


La struttura tridimensionale di un canale batterico K+ mostra come può funzionare un canale ionico

La notevole capacità dei canali ionici di combinare una squisita selettività ionica con un'elevata conduttanza ha lasciato perplessi a lungo gli scienziati. I canali di perdita di K +, ad esempio, conducono K + 10.000 volte meglio di Na +, tuttavia i due ioni sono sfere senza caratteristiche con diametri simili (rispettivamente 0,133 nm e 0,095 nm). Una singola sostituzione amminoacidica nel poro di un canale K+ può provocare una perdita di selettività ionica e morte cellulare. La normale selettività non può essere spiegata dalla dimensione dei pori, perché Na + è minore di K + . Inoltre, l'elevata velocità di conduttanza è incompatibile con il fatto che il canale abbia siti di legame K + selettivi e ad alta affinità, poiché il legame degli ioni K + a tali siti rallenterebbe notevolmente il loro passaggio.

Il puzzle è stato risolto quando la struttura di a batterica K + canaleè stata determinata mediante cristallografia a raggi X. Il canale è costituito da quattro subunità transmembrana identiche, che insieme formano un poro centrale attraverso la membrana (Figura 11-23). Gli amminoacidi con carica negativa sono concentrati all'ingresso citosolico del poro e si pensa che attirino i cationi e respingano gli anioni, rendendo il canale cation-selettivo. Ogni subunità contribuisce con due eliche transmembrana, che sono inclinate verso l'esterno nella membrana e insieme formano un cono, con la sua estremità larga rivolta verso l'esterno della cellula dove gli ioni K + escono dal canale. La catena polipeptidica che collega le due eliche transmembrana forma una corta elica α (la poro elica) e un anello cruciale che sporge nell'ampia sezione del cono per formare il filtro di selettività. Gli anelli di selettività delle quattro subunità formano un poro corto, rigido e stretto, che è rivestito dagli atomi di ossigeno carbonilico delle loro ossature polipeptidiche. Poiché i circuiti di selettività di tutti i canali K+ noti hanno sequenze di amminoacidi simili, è probabile che formino una struttura molto simile. La struttura cristallina mostra due ioni K+ in fila indiana all'interno del filtro di selettività, separati da circa 8 Å. Si pensa che la repulsione reciproca tra i due ioni aiuti a spostarli attraverso il poro nel fluido extracellulare.

Figura 11-23

La struttura di un canale batterico K+. (A) Sono mostrate solo due delle quattro subunità identiche. Dal lato citosolico, il poro si apre in un vestibolo nel mezzo della membrana. Il vestibolo facilita il trasporto consentendo agli ioni K+ di (altro. )

La struttura del filtro di selettività spiega la squisita selettività ionica del canale. Perché uno ione K+ entri nel filtro, deve perdere quasi tutte le sue molecole d'acqua legate e interagire invece con gli ossigeni carbonilici che rivestono il filtro di selettività, che sono rigidamente distanziati alla distanza esatta per accogliere uno ione K+. Uno ione Na+, al contrario, non può entrare nel filtro perché gli ossigeni carbonilici sono troppo lontani dallo ione Na+ più piccolo per compensare la spesa energetica associata alla perdita di molecole d'acqua necessarie per l'ingresso (Figura 11-24).

Figura 11-24

Specificità K+ del filtro di selettività in un canale K+. Il disegno mostra gli ioni K + e Na + (A) nel vestibolo e (B) nel filtro di selettività del poro, visti in sezione trasversale. Nel vestibolo, gli ioni sono idratati. Nel filtro di selettività, (altro. )

Studi strutturali del canale batterico K+ hanno indicato come questi canali possono aprirsi e chiudersi. Le anse che formano il filtro di selettività sono rigide e non cambiano conformazione quando il canale si apre o si chiude. Al contrario, le eliche transmembrana interna ed esterna che rivestono il resto del poro si riorganizzano quando il canale si chiude, costringendo il poro a restringersi come un diaframma alla sua estremità citosolica (Figura 11-25). Sebbene il poro non si chiuda completamente, la piccola apertura che rimane è rivestita da catene laterali di amminoacidi idrofobici, che bloccano l'ingresso degli ioni.

Figura 11-25

Un modello per il gating di un canale batterico K+. Il canale viene visualizzato in sezione trasversale. Per adottare la conformazione chiusa, le quattro eliche transmembrana interne che rivestono il poro sul lato citosolico del filtro di selettività (vedi Figura 11-22) si riorganizzano (altro).

Le cellule che utilizzano maggiormente i canali ionici sono i neuroni. Prima di discutere come lo fanno, dobbiamo divagare per rivedere brevemente come è organizzato un neurone tipico.


I canali SK regolano le proprietà a riposo e l'affidabilità di segnalazione di un neurone in rapido sviluppo

La trasmissione del segnale affidabile e precisa è essenziale nei circuiti del tronco cerebrale uditivo per codificare la temporizzazione con una precisione inferiore al millisecondo. Le cellule cespugliose globulari trasferiscono in modo affidabile e fedele segnali di picco ai principali neuroni del nucleo mediale del corpo trapezoidale (MNTB) attraverso la sinapsi gigante glutamatergica, il calice di Held. Pertanto, l'MNTB funziona come un nucleo di relè che preserva lo schema temporale dell'accensione ad alta frequenza. Utilizzando registrazioni patch-clamp a cellule intere, abbiamo osservato una conduttanza K + mediata da canali del potassio (SK) attivati ​​dal calcio a piccola conduttanza nei neuroni MNTB di ratti di entrambi i sessi. I canali SK sono stati attivati ​​da scintille intracellulari di Ca 2+ e hanno mediato correnti spontanee transitorie verso l'esterno nello sviluppo di neuroni MNTB. I canali SK sono stati attivati ​​anche dall'afflusso di Ca 2+ attraverso canali Ca 2+ voltaggio-dipendenti e recettori NMDA attivati ​​sinapticamente. Il blocco dei canali SK con apamina ha depolarizzato il potenziale di membrana a riposo, ha ridotto la conduttanza a riposo e ha influenzato la reattività dei neuroni MNTB agli input di segnale. Inoltre, i canali SK sono stati attivati ​​dai potenziali d'azione e hanno influenzato la post-iperpolarizzazione dello spike. Il blocco dei canali SK ha interrotto la trasmissione del segnale uno a uno dai calici presinaptici ai neuroni postsinaptici MNTB e ha indotto potenziali d'azione postsinaptici extra in risposta all'attivazione presinaptica. Questi dati rivelano che i canali SK svolgono ruoli cruciali nella regolazione delle proprietà di riposo e nel mantenimento di una trasmissione del segnale affidabile dei neuroni MNTB.DICHIARAZIONE DI SIGNIFICATO Nei circuiti uditivi del tronco cerebrale è necessaria una trasmissione del segnale affidabile e precisa per localizzare la sorgente sonora. Il calice della sinapsi di Held nel nucleo mediale dei mammiferi del corpo trapezoidale (MNTB) svolge un ruolo importante nella localizzazione del suono. Abbiamo studiato i canali del potassio che modellano l'affidabilità del trasferimento del segnale attraverso la sinapsi caliceale e osservato una conduttanza del potassio mediata da canali del potassio attivati ​​dal calcio (SK) a piccola conduttanza nei neuroni principali MNTB di ratto. Abbiamo scoperto che i canali SK sono attivati ​​tonicamente e contribuiscono alle proprietà della membrana a riposo dei neuroni MNTB. È interessante notare che i canali SK sono attivati ​​transitoriamente da scintille di calcio e afflusso di calcio durante i potenziali d'azione e controllano la trasmissione del segnale uno a uno dai calici presinaptici ai neuroni postsinaptici MNTB.

Parole chiave: MNTB SK Eccitabilità del canale del potassio fedeltà di trasmissione del potenziale di membrana a riposo.

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Cifre

I canali SK hanno mediato gli STOC. UN…

I canali SK hanno mediato gli STOC. UN , Registrazioni STOC nel controllo e dopo il bagno...

Modifica dello sviluppo degli STOC. UN…

Modifica dello sviluppo degli STOC. UN , Registrazioni STOC rappresentative nei neuroni MNTB di ratto...

Scintille di calcio hanno attivato il transitorio...

Scintille di calcio attivavano la corrente SK transitoria. UN , Registrazioni STOC sotto controllo...

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Corrente tonica SK. UN , B , Gradini di tensione di depolarizzazione (15 s) da…

Attivazione della corrente SK. UN…

Attivazione della corrente SK. UN , Una lenta rampa di tensione (5 mV/s) evocata...

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Effetti dei canali SK sulle proprietà della membrana a riposo dei neuroni MNTB. UN ,…

Effetti dei canali SK su...

Effetti dei canali SK sulla reattività. ANNO DOMINI , Risposte di tensione a forme d'onda di tipo sinaptico...

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Attivazione dei canali SK da afflusso di Ca 2+ attraverso i recettori NMDA. UN ,…

Attivazione dei canali SK durante...

Attivazione dei canali SK durante il potenziale d'azione. UN , Un breve passaggio di tensione...

L'attivazione del canale SK era necessaria per...

L'attivazione del canale SK era necessaria per una trasmissione del segnale altamente affidabile. UN , Traccia rappresentativa…


Contenuti

Un equilibrio di magnesio è vitale per il benessere di tutti gli organismi. Il magnesio è uno ione relativamente abbondante nella crosta terrestre e nel mantello ed è altamente biodisponibile nell'idrosfera. Questa disponibilità, in combinazione con una chimica utile e molto insolita, potrebbe aver portato al suo utilizzo nell'evoluzione come ione per la segnalazione, l'attivazione enzimatica e la catalisi. Tuttavia, la natura insolita del magnesio ionico ha portato anche a una grande sfida nell'uso dello ione nei sistemi biologici. Le membrane biologiche sono impermeabili al magnesio (e ad altri ioni), quindi le proteine ​​di trasporto devono facilitare il flusso di magnesio, sia all'interno che all'esterno delle cellule e dei compartimenti intracellulari.

La clorofilla nelle piante converte l'acqua in ossigeno come O2. L'emoglobina negli animali vertebrati trasporta l'ossigeno come O2 nel sangue. La clorofilla è molto simile all'emoglobina, tranne che il magnesio è al centro della molecola della clorofilla e il ferro è al centro della molecola dell'emoglobina, con altre variazioni. [6] Questo processo mantiene in vita le cellule viventi sulla terra e mantiene i livelli di base di CO2 e O2 nell'atmosfera.

Salute umana Modifica

L'assunzione inadeguata di magnesio causa frequentemente spasmi muscolari ed è stata associata a malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione, disturbi d'ansia, emicrania, osteoporosi e infarto cerebrale. [7] [8] La carenza acuta (vedi ipomagnesemia) è rara ed è più comune come effetto collaterale di farmaci (come l'uso cronico di alcol o diuretici) che da una bassa assunzione di cibo di per sé, ma può verificarsi in persone alimentate per via endovenosa per lunghi periodi di tempo.

Il sintomo più comune di un'eccessiva assunzione orale di magnesio è la diarrea. Gli integratori a base di chelati di aminoacidi (come glicinato, lisinato ecc.) sono molto meglio tollerati dall'apparato digerente e non hanno gli effetti collaterali dei vecchi composti utilizzati, mentre gli integratori alimentari a rilascio prolungato prevengono l'insorgenza della diarrea. [ citazione necessaria ] Poiché i reni degli esseri umani adulti espellono il magnesio in eccesso in modo efficiente, l'avvelenamento orale da magnesio negli adulti con funzione renale normale è molto raro. I neonati, che hanno meno capacità di espellere il magnesio in eccesso anche quando sono sani, non dovrebbero ricevere integratori di magnesio, se non sotto le cure di un medico.

I preparati farmaceutici con magnesio sono usati per trattare condizioni tra cui la carenza di magnesio e l'ipomagnesemia, nonché l'eclampsia. [9] Tali preparati sono solitamente sotto forma di solfato di magnesio o cloruro quando somministrati per via parenterale. Il magnesio viene assorbito con ragionevole efficienza (dal 30% al 40%) dall'organismo da qualsiasi sale di magnesio solubile, come il cloruro o il citrato. Il magnesio viene assorbito in modo simile dai sali di Epsom, sebbene il solfato in questi sali si aggiunga al loro effetto lassativo a dosi più elevate. L'assorbimento del magnesio dai sali insolubili di ossido e idrossido (latte di magnesia) è irregolare e di minore efficienza, poiché dipende dalla neutralizzazione e soluzione del sale da parte dell'acido dello stomaco, che può non essere (e di solito non è) completo .

L'orotato di magnesio può essere utilizzato come terapia adiuvante nei pazienti in trattamento ottimale per l'insufficienza cardiaca congestizia grave, aumentando il tasso di sopravvivenza e migliorando i sintomi clinici e la qualità della vita del paziente. [10]

Conduzione nervosa Modifica

Il magnesio può influenzare il rilassamento muscolare attraverso un'azione diretta sulle membrane cellulari. Gli ioni Mg 2+ chiudono alcuni tipi di canali del calcio, che conducono ioni calcio carichi positivamente nei neuroni. Con un eccesso di magnesio, verranno bloccati più canali e l'attività delle cellule nervose diminuirà. [11] [12]

Ipertensione Modifica

Il solfato di magnesio per via endovenosa viene utilizzato nel trattamento della preeclampsia. [13] Per l'ipertensione non correlata alla gravidanza, una meta-analisi di 22 studi clinici con intervalli di dosaggio da 120 a 973 mg/die e una dose media di 410 mg, ha concluso che l'integrazione di magnesio ha avuto un effetto piccolo ma statisticamente significativo, riducendo pressione sistolica di 3-4 mm Hg e diastolica di 2-3 mm Hg. L'effetto era maggiore quando la dose era superiore a 370 mg/die. [14]

Diabete e tolleranza al glucosio Modifica

Assunzioni dietetiche più elevate di magnesio corrispondono a una minore incidenza del diabete. [15] Per le persone con diabete o ad alto rischio di diabete, l'integrazione di magnesio riduce il glucosio a digiuno. [16]

L'Istituto di medicina degli Stati Uniti (IOM) ha aggiornato i requisiti medi stimati (EAR) e le dosi dietetiche raccomandate (RDA) per il magnesio nel 1997. Se non ci sono informazioni sufficienti per stabilire EAR e RDA, viene invece utilizzata una stima denominata Adequate Intake (AI) . Gli attuali EAR per il magnesio per donne e uomini dai 31 anni in su sono rispettivamente di 265 mg/giorno e 350 mg/giorno. Le RDA sono 320 e 420 mg/giorno. Gli RDA sono superiori agli EAR in modo da identificare importi che andranno a coprire le persone con requisiti superiori alla media. La RDA per la gravidanza va da 350 a 400 mg/die a seconda dell'età della donna. La RDA per l'allattamento varia da 310 a 360 mg/die per lo stesso motivo. Per i bambini di età compresa tra 1 e 13 anni la RDA aumenta con l'età da 65 a 200 mg/die. Per quanto riguarda la sicurezza, l'IOM stabilisce anche livelli di assunzione superiori tollerabili (UL) per vitamine e minerali quando l'evidenza è sufficiente. Nel caso del magnesio l'UL è fissato a 350 mg/giorno. L'UL è specifico per il magnesio consumato come integratore alimentare, il motivo è che troppo magnesio consumato in una volta può causare diarrea. L'UL non si applica al magnesio di origine alimentare. Collettivamente, gli EAR, gli RDA e gli UL sono indicati come apporti dietetici di riferimento. [17]

Riferimento Assunzione giornaliera di magnesio [18]
Età Maschio Femmina Gravidanza allattamento
Nascita a 6 mesi 30mg* 30mg*
7-12 mesi 75mg* 75mg*
1–3 anni 80 mg 80 mg
4-8 anni 130 mg 130 mg
9-13 anni 240 mg 240 mg
14-18 anni 410 mg 360 mg 400 mg 360 mg
19-30 anni 400 mg 310 mg 350 mg 310 mg
31-50 anni 420 mg 320 mg 360 mg 320 mg
51+ anni 420 mg 320 mg

L'Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) fa riferimento all'insieme collettivo di informazioni come valori dietetici di riferimento, con assunzione di riferimento della popolazione (PRI) anziché RDA e fabbisogno medio anziché EAR. AI e UL hanno definito la stessa cosa degli Stati Uniti. Per le donne e gli uomini di età pari o superiore a 18 anni, gli IA sono fissati rispettivamente a 300 e 350 mg/die. Anche gli IA per la gravidanza e l'allattamento sono 300 mg/die. Per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni, gli IA aumentano con l'età da 170 a 250 mg/die. Queste IA sono inferiori alle RDA statunitensi. [19] L'Autorità europea per la sicurezza alimentare ha riesaminato la stessa domanda di sicurezza e ha fissato il suo UL a 250 mg/giorno, un valore inferiore al valore statunitense. [20] Il magnesio UL è unico in quanto è inferiore ad alcuni degli RDA. Si applica solo all'assunzione di un agente farmacologico o di un integratore alimentare e non include l'assunzione di cibo e acqua.

Ai fini dell'etichettatura di alimenti e integratori alimentari negli Stati Uniti, la quantità in una porzione è espressa come percentuale del valore giornaliero (% DV). Ai fini dell'etichettatura del magnesio, il 100% del valore giornaliero era di 400 mg, ma a partire dal 27 maggio 2016 è stato rivisto a 420 mg per concordarlo con la RDA. [21] [22] La conformità alle normative aggiornate sull'etichettatura era richiesta entro il 1° gennaio 2020, per i produttori con almeno 10 milioni di dollari di vendite annuali di alimenti, ed entro il 1° gennaio 2021, per i produttori con meno di 10 milioni di dollari di vendite annuali di alimenti. [23] [24] [25] Durante i primi sei mesi successivi alla data di conformità del 1 gennaio 2020, la FDA prevede di collaborare con i produttori per soddisfare i nuovi requisiti dell'etichetta dei valori nutrizionali e non si concentrerà sulle azioni di applicazione di tali requisiti durante tale tempo. [23] Una tabella dei valori giornalieri per adulti vecchi e nuovi è fornita alla dose giornaliera di riferimento.

Le verdure verdi come gli spinaci forniscono magnesio a causa dell'abbondanza di molecole di clorofilla, che contengono lo ione. Anche noci (soprattutto noci del Brasile, anacardi e mandorle), semi (ad esempio semi di zucca), cioccolato fondente, semi di soia tostati, crusca e alcuni cereali integrali sono buone fonti di magnesio. [26]

Sebbene molti alimenti contengano magnesio, di solito si trova a bassi livelli. Come per la maggior parte dei nutrienti, è improbabile che il fabbisogno giornaliero di magnesio venga soddisfatto da una porzione di un singolo alimento. Mangiare un'ampia varietà di frutta, verdura e cereali contribuirà a garantire un adeguato apporto di magnesio. [ citazione necessaria ]

Poiché il magnesio si dissolve facilmente in acqua, gli alimenti raffinati, che vengono spesso lavorati o cotti in acqua ed essiccati, in generale, sono fonti povere di nutrienti. Ad esempio, il pane integrale ha il doppio di magnesio rispetto al pane bianco perché il germe e la crusca ricchi di magnesio vengono rimossi durante la lavorazione della farina bianca. La tabella delle fonti alimentari di magnesio suggerisce molte fonti alimentari di magnesio. [ citazione necessaria ]

L'acqua "dura" può anche fornire magnesio, ma l'acqua "dolce" contiene meno ioni. Le indagini dietetiche non valutano l'assunzione di magnesio dall'acqua, il che può portare a sottovalutare l'assunzione totale di magnesio e la sua variabilità.

Troppo magnesio può rendere difficile per il corpo assorbire il calcio. [ citazione necessaria ] Non abbastanza magnesio può portare all'ipomagnesemia come descritto sopra, con battiti cardiaci irregolari, ipertensione (un segno nell'uomo ma non in alcuni animali da esperimento come i roditori), insonnia e spasmi muscolari (fascicolazione). Tuttavia, come notato, si pensa che i sintomi di un basso contenuto di magnesio da pura carenza alimentare si incontrino raramente.

Di seguito sono riportati alcuni alimenti e la quantità di magnesio in essi contenuta: [27]

    semi, senza bucce (1/4 tazza) = 303 mg, (1/4 tazza) = 162 mg [28] farina (1/2 tazza) = 151 mg (1/4 tazza) = 125 mg
  • Crusca d'avena, cruda (1/2 tazza) = 110 mg
  • Cacao in polvere (1/4 tazza) = 107 mg (3 oz) = 103 mg (1/4 tazza) = 99 mg (1/4 tazza) = 89 mg
  • Farina integrale (1/2 tazza) = 83 mg , bollita (1/2 tazza) = 79 mg , bollita (1/2 tazza) = 75 mg , 70% cacao (1 oz) = 73 mg , ferma (1/ 2 tazze) = 73 mg, bollito (1/2 tazza) = 60 mg, cotto (1/2 tazza) = 59 mg (2 cucchiai) = 50 mg (1/4 tazza) = 46 mg, decorticato (1/4 tazza) = 41 mg , bollito (1/2 tazza) = 39 mg , bollito (1/2 tazza) = 37 mg , bollito (1/2 tazza) = 36 mg , cotto (1/2 tazza) = 32 mg ( 1 cucchiaio) = 32 mg, senza grassi (1 tazza) = 27 mg, espresso (1 oz) = 24 mg (1 fetta) = 23 mg

Negli animali è stato dimostrato che diversi tipi di cellule mantengono diverse concentrazioni di magnesio. [29] [30] [31] [32] Sembra probabile che lo stesso valga per le piante. [33] [34] Ciò suggerisce che diversi tipi di cellule possono regolare l'afflusso e l'efflusso di magnesio in modi diversi in base alle loro esigenze metaboliche uniche. Le concentrazioni interstiziali e sistemiche di magnesio libero devono essere mantenute delicatamente dai processi combinati di buffering (legame di ioni a proteine ​​e altre molecole) e muffoling (trasporto di ioni negli spazi di stoccaggio o extracellulari [35]).

Nelle piante, e più recentemente negli animali, il magnesio è stato riconosciuto come un importante ione di segnalazione, che attiva e media molte reazioni biochimiche. Il miglior esempio di ciò è forse la regolazione della fissazione del carbonio nei cloroplasti nel ciclo di Calvin. [36] [37]

Il magnesio è molto importante nella funzione cellulare. La carenza del nutriente causa la malattia dell'organismo colpito. Negli organismi unicellulari come batteri e lieviti, bassi livelli di magnesio si manifestano in tassi di crescita notevolmente ridotti. Nei ceppi di batteri knockout per il trasporto del magnesio, i tassi sani vengono mantenuti solo con l'esposizione a concentrazioni esterne molto elevate dello ione. [38] [39] Nel lievito, la carenza di magnesio mitocondriale porta anche a malattie. [40]

Le piante carenti di magnesio mostrano risposte allo stress. I primi segni osservabili sia della carenza di magnesio che della sovraesposizione nelle piante sono una diminuzione del tasso di fotosintesi. Ciò è dovuto alla posizione centrale dello ione Mg 2+ nella molecola della clorofilla. Gli effetti successivi della carenza di magnesio sulle piante sono una significativa riduzione della crescita e della vitalità riproduttiva. [4] Il magnesio può anche essere tossico per le piante, anche se questo è tipico solo in condizioni di siccità. [41] [42]

Negli animali, la carenza di magnesio (ipomagnesemia) si osserva quando la disponibilità ambientale di magnesio è bassa. Nei ruminanti, particolarmente vulnerabili alla disponibilità di magnesio nelle erbe dei pascoli, la condizione è nota come "tetania dell'erba". L'ipomagnesemia è identificata da una perdita di equilibrio dovuta alla debolezza muscolare. [43] Un certo numero di disturbi dell'ipomagnesemia geneticamente attribuibili sono stati identificati anche nell'uomo. [44] [45] [46] [47]

La sovraesposizione al magnesio può essere tossica per le singole cellule, sebbene questi effetti siano stati difficili da dimostrare sperimentalmente. [ citazione necessaria ] L'ipermagnesemia, una sovrabbondanza di magnesio nel sangue, è solitamente causata dalla perdita della funzione renale. Gli animali sani espellono rapidamente il magnesio in eccesso nelle urine e nelle feci. [48] ​​Il magnesio urinario è chiamato magnesuria. Le concentrazioni caratteristiche di magnesio negli organismi modello sono: in E. coli 30-100 mM (legato), 0,01-1 mM (libero), nel lievito in erba 50 mM, nella cellula di mammifero 10 mM (legato), 0,5 mM (libero) e nel plasma sanguigno 1 mM. [49]

Mg 2+ è il quarto ione metallico più abbondante nelle cellule (per moli) e il catione bivalente libero più abbondante - di conseguenza, è profondamente e intrinsecamente intrecciato nel metabolismo cellulare. In effetti, gli enzimi dipendenti dal Mg 2+ compaiono praticamente in ogni via metabolica: si osserva frequentemente il legame specifico di Mg 2+ alle membrane biologiche, il Mg 2+ è anche usato come molecola di segnalazione e gran parte della biochimica degli acidi nucleici richiede Mg 2+, comprese tutte le reazioni che richiedono il rilascio di energia dall'ATP. [50] [51] [37] Nei nucleotidi, la frazione triplo-fosfato del composto è invariabilmente stabilizzata dall'associazione con Mg 2+ in tutti i processi enzimatici.

Clorofilla Modifica

Negli organismi fotosintetici, il Mg 2+ ha l'ulteriore ruolo vitale di essere lo ione coordinatore nella molecola della clorofilla. Questo ruolo fu scoperto da Richard Willstätter, che ricevette il Premio Nobel per la Chimica 1915 per la purificazione e la struttura del legame della clorofilla con il sesto numero di carbonio

Enzimi Modifica

La chimica dello ione Mg 2+, applicata agli enzimi, utilizza l'intera gamma dell'insolita chimica di reazione di questo ione per svolgere una serie di funzioni. [50] [52] [53] [54] Mg 2+ interagisce con substrati, enzimi e occasionalmente entrambi (Mg 2+ può formare parte del sito attivo). In generale, Mg 2+ interagisce con i substrati attraverso la coordinazione della sfera interna, stabilizzando anioni o intermedi reattivi, includendo anche il legame all'ATP e l'attivazione della molecola all'attacco nucleofilo. Quando interagisce con enzimi e altre proteine, il Mg 2+ può legarsi usando la coordinazione della sfera interna o esterna, per alterare la conformazione dell'enzima o prendere parte alla chimica della reazione catalitica. In entrambi i casi, poiché Mg 2+ è solo raramente completamente disidratato durante il legame con il ligando, potrebbe essere una molecola d'acqua associata al Mg 2+ che è importante piuttosto che lo ione stesso. L'acidità di Lewis di Mg 2+ (pKun 11.4) viene utilizzato per consentire reazioni sia di idrolisi che di condensazione (le più comuni sono l'idrolisi dell'estere fosfato e il trasferimento di fosforile) che altrimenti richiederebbero valori di pH molto lontani dai valori fisiologici.

Ruolo essenziale nell'attività biologica dell'ATP Modifica

L'ATP (adenosina trifosfato), la principale fonte di energia nelle cellule, deve essere legata a uno ione magnesio per essere biologicamente attivo. Quello che viene chiamato ATP è spesso in realtà Mg-ATP. [5]

Acidi nucleici Modifica

Gli acidi nucleici hanno un'importante gamma di interazioni con Mg 2+. Il legame di Mg 2+ al DNA e all'RNA stabilizza la struttura questo può essere osservato nell'aumento della temperatura di fusione (Tm) di DNA a doppia elica in presenza di Mg 2+ . [50] Inoltre, i ribosomi contengono grandi quantità di Mg 2+ e la stabilizzazione fornita è essenziale per la complessazione di questa ribo-proteina. [55] Un gran numero di enzimi coinvolti nella biochimica degli acidi nucleici legano il Mg 2+ per l'attività, utilizzando lo ione sia per l'attivazione che per la catalisi. Infine, l'autocatalisi di molti ribozimi (enzimi contenenti solo RNA) è dipendente da Mg 2+ (ad esempio gli introni del gruppo II mitocondriale del lievito che si autosplicano [56]).

Gli ioni di magnesio possono essere fondamentali per mantenere l'integrità posizionale di gruppi fosfato strettamente raggruppati. Questi cluster compaiono in numerose e distinte parti del nucleo cellulare e del citoplasma. Ad esempio, gli ioni Mg 2+ esaidrati si legano nel solco maggiore profondo e alla bocca esterna dei duplex di acidi nucleici di forma A. [57]

Membrane e pareti cellulari Modifica

Le membrane cellulari biologiche e le pareti cellulari sono superfici polianioniche. Ciò ha importanti implicazioni per il trasporto di ioni, in particolare perché è stato dimostrato che membrane differenti legano preferenzialmente ioni differenti. [50] Sia il Mg 2+ che il Ca 2+ stabilizzano regolarmente le membrane mediante la reticolazione di gruppi di testa carbossilati e fosforilati di lipidi. Tuttavia, la membrana dell'involucro di E. coli è stato anche dimostrato che lega Na + , K + , Mn 2+ e Fe 3+ . Il trasporto degli ioni dipende sia dal gradiente di concentrazione dello ione che dal potenziale elettrico (ΔΨ) attraverso la membrana, che sarà influenzato dalla carica sulla superficie della membrana. Ad esempio, il legame specifico di Mg 2+ all'involucro del cloroplasto è stato implicato in una perdita di efficienza fotosintetica a causa del blocco dell'assorbimento di K + e della successiva acidificazione dello stroma del cloroplasto. [36]

Proteine ​​Modifica

Lo ione Mg 2+ tende a legarsi solo debolmente alle proteine ​​(Kun ≤ 10 5 [50] ) e questo può essere sfruttato dalla cellula per attivare e disattivare l'attività enzimatica modificando la concentrazione locale di Mg 2+ . Sebbene la concentrazione di Mg 2+ citoplasmatico libero sia dell'ordine di 1 mmol/L, il contenuto totale di Mg 2+ delle cellule animali è di 30 mmol/L [58] e nelle piante il contenuto delle cellule endodermiche fogliari è stato misurato a valori fino a 100 mmol/L (Stelzer et al., 1990), molti dei quali tamponati in vani portaoggetti.La concentrazione citoplasmatica di Mg 2+ libero è tamponata legandosi a chelanti (es. ATP), ma anche, cosa più importante, immagazzinando Mg 2+ in compartimenti intracellulari. Il trasporto di Mg 2+ tra i compartimenti intracellulari può essere una parte importante della regolazione dell'attività enzimatica. L'interazione di Mg 2+ con le proteine ​​deve essere considerata anche per il trasporto dello ione attraverso le membrane biologiche.

Modifica al manganese

Nei sistemi biologici, solo il manganese (Mn 2+) è prontamente in grado di sostituire il Mg 2+, ma solo in una serie limitata di circostanze. Mn 2+ è molto simile a Mg 2+ in termini di proprietà chimiche, compresa la complessazione del guscio interno ed esterno. Mn 2+ lega efficacemente l'ATP e consente l'idrolisi della molecola energetica da parte della maggior parte delle ATPasi. Mn 2+ può anche sostituire Mg 2+ come ione attivante per un certo numero di enzimi Mg 2+ -dipendenti, sebbene di solito una parte dell'attività enzimatica venga persa. [50] A volte tali preferenze di metalli enzimatici variano tra specie strettamente correlate: ad esempio, l'enzima trascrittasi inversa di lentivirus come HIV, SIV e FIV è tipicamente dipendente da Mg 2+, mentre l'enzima analogo per altri retrovirus preferisce Mn 2+.

Importanza nel legame farmacologico Modifica

Un articolo [59] che studia le basi strutturali delle interazioni tra antibiotici clinicamente rilevanti e il ribosoma 50S è apparso su Nature nell'ottobre 2001. La cristallografia a raggi X ad alta risoluzione ha stabilito che questi antibiotici si associano solo con l'rRNA 23S di una subunità ribosomiale, e non le interazioni si formano con la porzione proteica di una subunità. L'articolo sottolinea che i risultati mostrano "l'importanza di putativi ioni Mg 2+ per il legame di alcuni farmaci".

Per isotopi radioattivi Modifica

L'uso di elementi traccianti radioattivi nei saggi di assorbimento ionico consente il calcolo di km, Ki e Vmax e determina il cambiamento iniziale nel contenuto di ioni delle cellule. 28 Mg decade per emissione di una particella beta o gamma ad alta energia, che può essere misurata usando un contatore a scintillazione. Tuttavia, l'emivita radioattiva di 28 Mg, il più stabile degli isotopi di magnesio radioattivo, è di sole 21 ore. Questo limita fortemente gli esperimenti che coinvolgono il nuclide. Inoltre, dal 1990, nessuna struttura ha prodotto regolarmente 28 Mg e si prevede che il prezzo per mCi sia di circa 30.000 dollari USA. [60] La natura chimica del Mg 2+ è tale che è strettamente approssimata da pochi altri cationi. [61] Tuttavia, Co 2+, Mn 2+ e Ni 2+ sono stati utilizzati con successo per imitare le proprietà di Mg 2+ in alcune reazioni enzimatiche e forme radioattive di questi elementi sono state impiegate con successo negli studi sul trasporto cationico. La difficoltà dell'uso della sostituzione ionica metallica nello studio della funzione enzimatica è che la relazione tra le attività enzimatiche con lo ione sostitutivo rispetto all'originale è molto difficile da accertare. [61]

Con indicatori fluorescenti Modifica

Un certo numero di chelanti di cationi bivalenti hanno diversi spettri di fluorescenza negli stati legati e non legati. [62] I chelanti per il Ca 2+ sono ben consolidati, hanno un'elevata affinità per il catione e una bassa interferenza con altri ioni. I chelanti del Mg 2+ sono in ritardo e il principale colorante a fluorescenza per il Mg 2+ (mag-fura 2 [63]) ha in realtà una maggiore affinità per il Ca 2+. [64] Ciò limita l'applicazione di questo colorante ai tipi di cellule in cui il livello di Ca 2+ a riposo è < 1 μM e non varia con le condizioni sperimentali in cui deve essere misurato il Mg 2+. Recentemente, Otten et al. (2001) hanno descritto il lavoro su una nuova classe di composti che potrebbe rivelarsi più utile, avendo affinità di legame significativamente migliori per Mg 2+. [65] L'uso dei coloranti fluorescenti è limitato alla misurazione del Mg 2+ libero. Se la concentrazione di ioni viene tamponata dalla cellula mediante chelazione o rimozione nei compartimenti subcellulari, la velocità di assorbimento misurata fornirà solo valori minimi di km e Vmax.

Per elettrofisiologia Modifica

In primo luogo, i microelettrodi ione-specifici possono essere utilizzati per misurare la concentrazione di ioni liberi interni di cellule e organelli. I principali vantaggi sono che le letture possono essere effettuate dalle cellule per periodi di tempo relativamente lunghi e che, a differenza dei coloranti, viene aggiunta alle cellule una capacità di buffering ionico molto ridotta. [66]

In secondo luogo, la tecnica del voltaggio a due elettrodi consente la misurazione diretta del flusso ionico attraverso la membrana di una cellula. [67] La ​​membrana viene mantenuta a un potenziale elettrico e viene misurata la corrente di risposta. Tutti gli ioni che passano attraverso la membrana contribuiscono alla corrente misurata.

In terzo luogo, la tecnica del patch-clamp utilizza sezioni isolate di membrana naturale o artificiale più o meno allo stesso modo del voltaggio, ma senza gli effetti secondari di un sistema cellulare. In condizioni ideali è possibile quantificare la conduttanza dei singoli canali. Questa metodologia fornisce la misurazione più diretta dell'azione dei canali ionici. [67]

Mediante spettroscopia di assorbimento Modifica

La spettroscopia di assorbimento atomico di fiamma (AAS) determina il contenuto totale di magnesio di un campione biologico. [62] Questo metodo è distruttivo, i campioni biologici devono essere scomposti in acidi concentrati per evitare di intasare l'apparato di nebulizzazione fine. Oltre a ciò, l'unica limitazione è che i campioni devono avere un volume di circa 2 mL e un intervallo di concentrazione compreso tra 0,1 e 0,4 μmol/L per una precisione ottimale. Poiché questa tecnica non è in grado di distinguere tra Mg 2+ già presente nella cellula e quello assorbito durante l'esperimento, è possibile quantificare solo il contenuto non assorbito.

Il plasma accoppiato induttivamente (ICP) utilizzando le modifiche della spettrometria di massa (MS) o della spettroscopia di emissione atomica (AES) consente anche la determinazione del contenuto totale di ioni dei campioni biologici. [68] Queste tecniche sono più sensibili dell'AAS a fiamma e sono in grado di misurare le quantità di più ioni contemporaneamente. Tuttavia, sono anche molto più costosi.

Le proprietà chimiche e biochimiche del Mg 2+ presentano al sistema cellulare una sfida significativa durante il trasporto dello ione attraverso le membrane biologiche. Il dogma del trasporto ionico afferma che il trasportatore riconosce lo ione quindi rimuove progressivamente l'acqua di idratazione, rimuovendo la maggior parte o tutta l'acqua in un poro selettivo prima di rilasciare lo ione sul lato opposto della membrana. [69] A causa delle proprietà del Mg 2+, dell'ampio cambiamento di volume dallo ione idrato allo ione nudo, dell'elevata energia di idratazione e del tasso molto basso di scambio di ligandi nella sfera di coordinazione interna, questi passaggi sono probabilmente più difficili rispetto alla maggior parte degli altri ioni. Ad oggi, solo la proteina ZntA di Paramecium ha dimostrato di essere un canale Mg 2+. [70] I meccanismi del trasporto di Mg 2+ da parte delle proteine ​​rimanenti stanno iniziando a essere scoperti con la prima struttura tridimensionale di un complesso di trasporto di Mg 2+ che è stata risolta nel 2004. [71]

Il guscio di idratazione dello ione Mg 2+ ha un guscio interno molto stretto di sei molecole d'acqua e un secondo guscio relativamente stretto contenente 12-14 molecole d'acqua (Markham et al., 2002). Pertanto, si presume che il riconoscimento dello ione Mg 2+ richieda un meccanismo per interagire inizialmente con il guscio di idratazione di Mg 2+, seguito da un riconoscimento/legame diretto dello ione alla proteina. [60] A causa della forza della complessazione della sfera interna tra Mg 2+ e qualsiasi ligando, interazioni multiple simultanee con la proteina di trasporto a questo livello potrebbero ritardare significativamente lo ione nel poro di trasporto. Quindi, è possibile che gran parte dell'acqua di idratazione venga trattenuta durante il trasporto, consentendo il coordinamento della sfera esterna più debole (ma ancora specifico).

Nonostante la difficoltà meccanicistica, il Mg 2+ deve essere trasportato attraverso le membrane ed è stato descritto un gran numero di flussi di Mg 2+ attraverso le membrane da una varietà di sistemi. [72] Tuttavia, solo una piccola selezione di trasportatori di Mg 2+ è stata caratterizzata a livello molecolare.

Blocco del canale ionico del ligando Modifica

Gli ioni Magnesio (Mg 2+ ) nella biologia cellulare sono solitamente in quasi tutti i sensi opposti agli ioni Ca 2+, perché anch'essi bivalenti, ma hanno una maggiore elettronegatività e quindi esercitano una maggiore attrazione sulle molecole d'acqua, impedendo il passaggio attraverso il canale (anche se il magnesio stesso è più piccolo). Pertanto, gli ioni Mg 2+ bloccano i canali Ca 2+ come (canali NMDA) e hanno dimostrato di influenzare i canali di giunzione gap formando sinapsi elettriche.

Le sezioni precedenti hanno trattato in dettaglio gli aspetti chimici e biochimici del Mg 2+ e il suo trasporto attraverso le membrane cellulari. Questa sezione applicherà queste conoscenze ad aspetti dell'intera fisiologia vegetale, nel tentativo di mostrare come questi processi interagiscono con l'ambiente più ampio e complesso dell'organismo multicellulare.

Fabbisogni nutrizionali e interazioni Modifica

Mg 2+ è essenziale per la crescita delle piante ed è presente nelle piante superiori in quantità dell'ordine di 80 μmol g -1 peso secco. [4] Le quantità di Mg 2+ variano nelle diverse parti della pianta e dipendono dallo stato nutrizionale. In periodi di abbondanza, l'eccesso di Mg 2+ può essere immagazzinato nelle cellule vascolari (Stelzer et al., 1990 [34] e in tempi di fame Mg 2+ viene ridistribuito, in molte piante, dalle foglie più vecchie a quelle più nuove. [4] [73]

Il Mg 2+ viene assorbito dalle piante attraverso le radici. Le interazioni con altri cationi nella rizosfera possono avere un effetto significativo sull'assorbimento dello ione. (Kurvits e Kirkby, 1980 [74] La struttura delle pareti delle cellule radicali è altamente permeabile all'acqua e agli ioni, e quindi l'assorbimento di ioni nelle cellule radicali può si verificano ovunque dai peli della radice alle cellule situate quasi al centro della radice (limitate solo dalla striscia caspariana).Le pareti e le membrane cellulari delle piante trasportano un gran numero di cariche negative e le interazioni dei cationi con queste cariche sono fondamentali per l'assorbimento di cationi da parte delle cellule radicali consentendo un effetto di concentrazione locale.[75] Il Mg 2+ si lega in modo relativamente debole a queste cariche e può essere spostato da altri cationi, impedendo l'assorbimento e causando carenza nella pianta.

All'interno delle singole cellule vegetali, i requisiti di Mg 2+ sono in gran parte gli stessi di tutta la vita cellulare Mg 2+ è usato per stabilizzare le membrane, è vitale per l'utilizzo dell'ATP, è ampiamente coinvolto nella biochimica degli acidi nucleici ed è un cofattore per molti enzimi (incluso il ribosoma). Inoltre, Mg 2+ è lo ione coordinatore nella molecola di clorofilla. È la compartimentazione intracellulare di Mg 2+ nelle cellule vegetali che porta ad ulteriore complessità. Quattro compartimenti all'interno della cellula vegetale hanno riportato interazioni con Mg 2+. Inizialmente, Mg 2+ entrerà nella cellula nel citoplasma (attraverso un sistema non ancora identificato), ma le concentrazioni di Mg 2+ libero in questo compartimento sono strettamente regolate a livelli relativamente bassi (≈2 mmol/L) e quindi qualsiasi eccesso di Mg 2 + viene rapidamente esportato o immagazzinato nel secondo compartimento intracellulare, il vacuolo. [76] Il fabbisogno di Mg 2+ nei mitocondri è stato dimostrato nel lievito [77] e sembra altamente probabile che lo stesso si applichi nelle piante. I cloroplasti richiedono anche quantità significative di Mg 2+ interno e basse concentrazioni di Mg 2+ citoplasmatico. [78] [79] Inoltre, sembra probabile che anche gli altri organelli subcellulari (ad es. Golgi, reticolo endoplasmatico, ecc.) richiedano Mg 2+.

Distribuzione di ioni magnesio all'interno dell'impianto Modifica

Una volta nello spazio citoplasmatico delle cellule radicali Mg 2+, insieme agli altri cationi, viene probabilmente trasportato radialmente nella stele e nel tessuto vascolare. [80] Dalle cellule che circondano lo xilema gli ioni vengono rilasciati o pompati nello xilema e trasportati attraverso la pianta. Nel caso del Mg 2+, che è altamente mobile sia nello xilema che nel floema, [81] gli ioni saranno trasportati alla sommità della pianta e di nuovo giù in un ciclo continuo di reintegro. Quindi, l'assorbimento e il rilascio dalle cellule vascolari è probabilmente una parte fondamentale dell'omeostasi del Mg 2+ dell'intera pianta. La Figura 1 mostra come pochi processi siano stati collegati ai loro meccanismi molecolari (solo l'assorbimento vacuolare è stato associato a una proteina di trasporto, AtMHX).

Il diagramma mostra uno schema di una pianta e dei processi putativi del trasporto di Mg 2+ alla radice e alla foglia dove il Mg 2+ viene caricato e scaricato dai tessuti vascolari. [4] Il Mg 2+ viene assorbito nello spazio della parete cellulare della radice (1) e interagisce con le cariche negative associate alle pareti e alle membrane cellulari. Il Mg 2+ può essere assorbito immediatamente dalle cellule (via simplastica) o può viaggiare fino alla banda caspariana (4) prima di essere assorbito nelle cellule (via apoplastica 2). La concentrazione di Mg 2+ nelle cellule radicali è probabilmente tamponata dalla conservazione nei vacuoli delle cellule radicali (3). Si noti che le cellule nella punta della radice non contengono vacuoli. Una volta nel citoplasma delle cellule radicali, Mg 2+ viaggia verso il centro della radice tramite plasmodesmi, dove viene caricato nello xilema (5) per il trasporto alle parti superiori della pianta. Quando il Mg 2+ raggiunge le foglie viene scaricato dallo xilema nelle cellule (6) e nuovamente tamponato nei vacuoli (7). Non è noto se il ciclo di Mg 2+ nel floema avvenga tramite le cellule generali nella foglia (8) o direttamente dallo xilema al floema tramite le cellule di trasferimento (9). Mg 2+ può tornare alle radici nella linfa del floema.

Quando uno ione Mg 2+ è stato assorbito da una cellula che lo richiede per processi metabolici, si presume generalmente che lo ione rimanga in quella cellula finché la cellula è attiva. [4] Nelle cellule vascolari, questo non è sempre il caso nei periodi di abbondanza, il Mg 2+ è immagazzinato nel vacuolo, non partecipa ai processi metabolici quotidiani della cellula (Stelzer et al., 1990), e viene rilasciato al bisogno. Ma per la maggior parte delle cellule è la morte per senescenza o lesioni che rilascia Mg 2+ e molti altri costituenti ionici, riciclandoli in parti sane della pianta. Inoltre, quando il Mg 2+ nell'ambiente è limitante, alcune specie sono in grado di mobilitare Mg 2+ dai tessuti più vecchi. [73] Questi processi comportano il rilascio di Mg 2+ dai suoi stati legati e immagazzinati e il suo trasporto di nuovo nel tessuto vascolare, dove può essere distribuito al resto della pianta. In tempi di crescita e sviluppo, anche il Mg 2+ viene rimobilizzato all'interno della pianta quando cambiano le relazioni tra sorgente e pozzo. [4]

L'omeostasi del Mg 2+ all'interno delle singole cellule vegetali è mantenuta da processi che si verificano sulla membrana plasmatica e sulla membrana del vacuolo (vedi Figura 2). La principale forza trainante per la traslocazione degli ioni nelle cellule vegetali è il pH. [82] Le H+ -ATPasi pompano ioni H+ contro il loro gradiente di concentrazione per mantenere il differenziale di pH che può essere utilizzato per il trasporto di altri ioni e molecole. Gli ioni H+ vengono pompati fuori dal citoplasma nello spazio extracellulare o nel vacuolo. L'ingresso di Mg 2+ nelle cellule può avvenire attraverso uno dei due percorsi, tramite canali che utilizzano il (negativo all'interno) attraverso questa membrana o tramite symport con ioni H +. Per trasportare lo ione Mg 2+ nel vacuolo è necessario un trasportatore antiporto Mg 2+ /H + (come AtMHX). Le H + -ATPasi dipendono dal Mg 2+ (legato all'ATP) per l'attività, quindi Mg 2+ è necessario per mantenere la propria omeostasi.

Viene mostrato uno schema di una cellula vegetale che include i quattro compartimenti principali attualmente riconosciuti come interagenti con Mg 2+. Le H+ -ATPasi mantengono un ΔpH costante attraverso la membrana plasmatica e la membrana del vacuolo. Mg 2+ viene trasportato nel vacuolo utilizzando l'energia di ΔpH (in A. thaliana di AtMHX). Il trasporto di Mg 2+ nelle cellule può utilizzare sia il negativo che il ΔpH. Il trasporto di Mg 2+ nei mitocondri probabilmente utilizza ΔΨ come nei mitocondri del lievito, ed è probabile che i cloroplasti prendano Mg 2+ con un sistema simile. Il meccanismo e le basi molecolari per il rilascio di Mg 2+ dai vacuoli e dalla cellula non sono noti. Allo stesso modo, i cambiamenti di concentrazione di Mg 2+ regolati dalla luce nei cloroplasti non sono completamente compresi, ma richiedono il trasporto di ioni H + attraverso la membrana tilacoide.

Magnesio, cloroplasti e fotosintesi Modifica

Mg 2+ è lo ione metallico coordinatore nella molecola di clorofilla e nelle piante in cui lo ione è in alta fornitura circa il 6% del Mg 2+ totale è legato alla clorofilla. [4] [83] [84] L'impilamento dei tilacoidi è stabilizzato da Mg 2+ ed è importante per l'efficienza della fotosintesi, consentendo le transizioni di fase. [85]

Mg 2+ è probabilmente assorbito in misura maggiore dai cloroplasti durante lo sviluppo indotto dalla luce da proplastide a cloroplasto o da etioplasto a cloroplasto. In questi momenti, la sintesi della clorofilla e la biogenesi degli stack della membrana tilacoide richiedono assolutamente il catione bivalente. [86] [87]

Se Mg 2+ è in grado di entrare e uscire dai cloroplasti dopo questa fase di sviluppo iniziale è stato oggetto di numerosi rapporti contrastanti. Deshaies et al. (1984) hanno scoperto che il Mg 2+ si muoveva dentro e fuori dai cloroplasti isolati dalle giovani piante di pisello, [88] ma Gupta e Berkowitz (1989) non erano in grado di riprodurre il risultato usando cloroplasti di spinaci più vecchi. [89] Deshaies et al. avevano affermato nel loro articolo che i cloroplasti dei piselli più vecchi mostravano cambiamenti meno significativi nel contenuto di Mg 2+ rispetto a quelli utilizzati per trarre le loro conclusioni. La proporzione relativa di cloroplasti immaturi presenti nei preparati può spiegare queste osservazioni.

Lo stato metabolico del cloroplasto cambia notevolmente tra la notte e il giorno. Durante il giorno, il cloroplasto raccoglie attivamente l'energia della luce e la converte in energia chimica. L'attivazione delle vie metaboliche coinvolte deriva dai cambiamenti nella natura chimica dello stroma con l'aggiunta di luce. H + viene pompato fuori dallo stroma (sia nel citoplasma che nel lume) portando a un pH alcalino. [90] [91] Mg 2+ (insieme a K + ) viene rilasciato dal lume nello stroma, in un processo di elettroneutralizzazione per bilanciare il flusso di H + . [92] [93] [94] [95] Infine, i gruppi tiolici sugli enzimi sono ridotti da un cambiamento nello stato redox dello stroma. [96] Esempi di enzimi attivati ​​in risposta a questi cambiamenti sono fruttosio 1,6-bisfosfatasi, sedoeptulosio bisfosfatasi e ribulosio-1,5-bisfosfato carbossilasi. [4] [53] [96] Durante il periodo buio, se questi enzimi fossero attivi, si verificherebbe un ciclo dispendioso di prodotti e substrati.

Si possono identificare due classi principali degli enzimi che interagiscono con Mg 2+ nello stroma durante la fase leggera. [53] In primo luogo, gli enzimi nella via glicolitica interagiscono più spesso con due atomi di Mg 2+. Il primo atomo funge da modulatore allosterico dell'attività degli enzimi, mentre il secondo fa parte del sito attivo ed è direttamente coinvolto nella reazione catalitica. La seconda classe di enzimi comprende quelli in cui il Mg 2+ è complessato ai nucleotidi di- e tri-fosfati (ADP e ATP) e il cambiamento chimico coinvolge il trasferimento di fosforile.Mg 2+ può anche svolgere un ruolo di mantenimento strutturale in questi enzimi (ad es. Enolasi).

Stress da magnesio Modifica

Le risposte allo stress delle piante possono essere osservate nelle piante che sono sotto o sovrafornite con Mg 2+. I primi segni osservabili di stress da Mg 2+ nelle piante sia per fame che per tossicità sono una depressione del tasso di fotosintesi, si presume a causa delle forti relazioni tra Mg 2+ e cloroplasti/clorofilla. Nei pini, ancor prima della comparsa visibile di ingiallimenti e macchie necrotiche, l'efficienza fotosintetica degli aghi diminuisce notevolmente. [73] Nella carenza di Mg 2+, gli effetti secondari riportati includono l'immobilità dei carboidrati, la perdita della trascrizione dell'RNA e la perdita della sintesi proteica. [97] Tuttavia, a causa della mobilità del Mg 2+ all'interno della pianta, il fenotipo della carenza può essere presente solo nelle parti più vecchie della pianta. Ad esempio, in Pinus radiata affamato di Mg 2+, uno dei primi segni di identificazione è la clorosi negli aghi sui rami inferiori dell'albero. Questo perché Mg 2+ è stato recuperato da questi tessuti e spostato negli aghi in crescita (verdi) più in alto nell'albero. [73]

Un deficit di Mg 2+ può essere causato dalla mancanza dello ione nei media (suolo), ma più comunemente deriva dall'inibizione del suo assorbimento. [4] Mg 2+ si lega abbastanza debolmente ai gruppi caricati negativamente nelle pareti cellulari della radice, così che gli eccessi di altri cationi come K + , NH4 + , Ca 2+ e Mn 2+ possono tutti impedire l'assorbimento. (Kurvits e Kirkby, 1980 [74] In suoli acidi Al 3+ è un inibitore particolarmente forte dell'assorbimento di Mg 2+. [98] [99] L'inibizione da parte di Al 3+ e Mn 2+ è più grave di quanto possa essere spiegato dal semplice spostamento, quindi è possibile che questi ioni si leghino direttamente al sistema di assorbimento di Mg 2+.[4] Nei batteri e nei lieviti, tale legame da parte di Mn 2+ ha già osservate. Le risposte allo stress nella pianta si sviluppano quando i processi cellulari si arrestano a causa della mancanza di Mg 2+ (es. mantenimento del ΔpH attraverso le membrane plasmatiche e dei vacuoli). Il Mg 2+ legato alla clorofilla è stato registrato al 50% [100] Presumibilmente, questo squilibrio ha effetti dannosi su altri processi cellulari.

Lo stress da tossicità da Mg 2+ è più difficile da sviluppare. Quando il Mg 2+ è abbondante, in genere le piante assorbono lo ione e lo immagazzinano (Stelzer et al., 1990). Tuttavia, se questo è seguito da siccità, le concentrazioni ioniche all'interno della cellula possono aumentare notevolmente. Alte concentrazioni citoplasmatiche di Mg 2+ bloccano un canale K+ nella membrana dell'involucro interno del cloroplasto, inibendo a sua volta la rimozione degli ioni H+ dallo stroma del cloroplasto. Ciò porta a un'acidificazione dello stroma che inattiva gli enzimi chiave nella fissazione del carbonio, il che porta alla produzione di radicali liberi dell'ossigeno nel cloroplasto che quindi causano danni ossidativi. [101]


Che cos'è la "conduttanza del calcio"? - Biologia

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Che cos'è la "conduttanza del calcio"? - Biologia

La plasticità sinaptica è il rafforzamento o l'indebolimento delle sinapsi nel tempo in risposta ad aumenti o diminuzioni della loro attività. Il cambiamento plastico deriva anche dall'alterazione del numero di recettori situati su una sinapsi. La plasticità sinaptica è la base dell'apprendimento e della memoria, consentendo un sistema nervoso flessibile e funzionante. La plasticità sinaptica può essere a breve termine (potenziamento sinaptico o depressione sinaptica) oa lungo termine. Due processi in particolare, il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine (LTD), sono importanti forme di plasticità sinaptica che si verificano nelle sinapsi dell'ippocampo: una regione del cervello coinvolta nella memorizzazione dei ricordi.

Potenziamento a lungo termine e depressione: L'ingresso di calcio attraverso i recettori NMDA postsinaptici può avviare due diverse forme di plasticità sinaptica: potenziamento a lungo termine (LTP) e depressione a lungo termine (LTD). LTP si verifica quando una singola sinapsi viene ripetutamente stimolata. Questa stimolazione provoca una cascata cellulare calcio- e CaMKII-dipendente, che si traduce nell'inserimento di più recettori AMPA nella membrana postsinaptica. La prossima volta che il glutammato viene rilasciato dalla cellula presinaptica, si legherà sia ai recettori NMDA che ai recettori AMPA appena inseriti, depolarizzando così la membrana in modo più efficiente. LTD si verifica quando poche molecole di glutammato si legano ai recettori NMDA in una sinapsi (a causa di una bassa velocità di scarica del neurone presinaptico). Il calcio che scorre attraverso i recettori NMDA avvia una diversa cascata dipendente dalla calcineurina e dalla proteina fosfatasi 1, che si traduce nell'endocitosi dei recettori AMPA. Questo rende il neurone postsinaptico meno sensibile al glutammato rilasciato dal neurone presinaptico.

Miglioramento sinaptico e depressione a breve termine

La plasticità sinaptica a breve termine agisce su una scala temporale da decine di millisecondi a pochi minuti. Il potenziamento sinaptico a breve termine deriva da più terminali sinaptici che rilasciano trasmettitori in risposta ai potenziali d'azione presinaptici. Le sinapsi si rafforzeranno per un breve periodo a causa di un aumento delle dimensioni del pool prontamente rilasciabile di trasmettitori confezionati o di un aumento della quantità di trasmettitori confezionati rilasciato in risposta a ciascun potenziale d'azione. L'esaurimento di queste vescicole prontamente rilasciabili provoca affaticamento sinaptico. La depressione sinaptica a breve termine può anche derivare da processi post-sinaptici e dall'attivazione di feedback dei recettori presinaptici.

Potenziamento a lungo termine (LTP)

Il potenziamento a lungo termine (LTP) è un rafforzamento persistente di una connessione sinaptica, che può durare minuti o ore. LTP si basa sul principio hebbiano: “ celle che si attivano insieme si collegano insieme. ” Ci sono vari meccanismi, nessuno completamente compreso, dietro il rafforzamento sinaptico visto con LTP.

Un meccanismo noto coinvolge un tipo di recettore postsinaptico del glutammato: i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato). Questi recettori sono normalmente bloccati dagli ioni magnesio. Tuttavia, quando il neurone postsinaptico viene depolarizzato da più input presinaptici in rapida successione (da un neurone o da più neuroni), gli ioni magnesio vengono espulsi e gli ioni Ca 2+ passano nella cellula postsinaptica. Successivamente, gli ioni Ca 2+ che entrano nella cellula avviano una cascata di segnali che provoca l'inserimento nella membrana postsinaptica di un diverso tipo di recettore del glutammato, i recettori AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolepropionico). . I recettori AMPA attivati ​​consentono agli ioni positivi di entrare nella cellula.

Pertanto, la prossima volta che il glutammato viene rilasciato dalla membrana presinaptica, avrà un effetto eccitatorio maggiore (EPSP) sulla cellula postsinaptica perché il legame del glutammato a questi recettori AMPA consentirà l'ingresso di più ioni positivi nella cellula. L'inserimento di ulteriori recettori AMPA rafforza la sinapsi in modo che il neurone postsinaptico abbia maggiori probabilità di attivarsi in risposta al rilascio del neurotrasmettitore presinaptico. Alcuni farmaci cooptano il percorso LTP questo rafforzamento sinaptico può portare alla dipendenza.

Depressione a lungo termine (LTD)

La depressione a lungo termine (LTD) è essenzialmente il contrario della LTP: è un indebolimento a lungo termine di una connessione sinaptica. Un meccanismo noto per causare LTD coinvolge anche i recettori AMPA. In questa situazione, il calcio che entra attraverso i recettori NMDA avvia una diversa cascata di segnali, che si traduce nella rimozione dei recettori AMPA dalla membrana postsinaptica. Con la diminuzione dei recettori AMPA nella membrana, il neurone postsinaptico è meno sensibile al glutammato rilasciato dal neurone presinaptico. Sebbene possa sembrare controintuitivo, LTD può essere altrettanto importante per l'apprendimento e la memoria quanto LTP. L'indebolimento e la potatura delle sinapsi inutilizzate taglia le connessioni non importanti, lasciando solo le connessioni salienti rafforzate dal potenziamento a lungo termine.