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Trovare il livello di confidenza delle associazioni di malattie da miRNA

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Sono uno studente universitario di ingegneria informatica e ho un progetto sulla bioinformatica. In questo modo, ho bisogno di trovare la fiducia nella previsione (o associazione non sono sicuro della terminologia corretta) delle relazioni con la malattia dei miRNA. Permettetemi di chiarire meglio la mia domanda con un esempio. Ad esempio, in uno dei database relativi alla bioinformatica (HMDD) si dice che il miRNA X è correlato alla malattia Y. Voglio scoprire qual è la fiducia. Voglio dire, sei sicuro al 100% di tale relazione? Conosci qualche database a tale scopo? In HMDD riesco a trovare solo miRNA - coppie di nomi di malattie non fornisce alcuna statistica.


Puoi iniziare studiando come un miRNA regola il funzionamento di un gene. si lega fondamentalmente al 3'UTR e al 5'UTR di un mRNA e ne limita la traduzione. Ci saranno geni associati alla malattia di tuo interesse, scopri i miRNA relativi a quei geni. È possibile utilizzare i dati dei micro array per scoprire i geni sovraregolati. Target scan human, miRDB, sono vari database per recuperare i miRNA correlati ai geni. Il livello di confidenza per scoprire l'associazione di alcuni miRNA con la malattia non può mai essere del 100%. ma una relazione può essere stabilita semplicemente osservando la complementarietà tra il miRNA e l'mRNA espresso durante lo stato di malattia.


MiRNA

Profilo miRNA

Le procedure dei kit per l'isolamento dei miRNA sono simili nel formato ai kit utilizzati per l'isolamento di specie di RNA cellulari più grandi. Queste procedure contengono spesso tamponi di lisi a base di isotiocianato di guanidinio e cloroformio per la separazione di fase. Funzionano intrappolando l'RNA su colonne spin costituite da sfere di silice o filtri in fibra di vetro, seguite dall'eluizione in un volume minimo. Nei casi in cui sono desiderati gli esosomi (e l'RNA che trasportano), i kit di solito hanno un passaggio aggiuntivo che arricchisce gli acidi nucleici legati alle vescicole sequestrandoli dalla maggior parte dei componenti del plasma sanguigno prima di lisare. Quando viene prelevato dal sangue, è importante evitare l'eparina anticoagulante, che si trova comunemente nelle provette per la raccolta del sangue utilizzate dai flebotomi, poiché il passaggio della trascrittasi inversa può essere compromesso se il campione diventa contaminato da eparina.

Vale la pena notare che la ritenzione di piccoli RNA, incluso il miRNA, è altamente dipendente dall'etanolo. È necessario un minimo del 50% di etanolo per trattenere molecole inferiori a 200 nt sulla colonna, mentre questi piccoli RNA eluiscono facilmente a una concentrazione di etanolo del 35% o inferiore. In termini di applicazione pratica, la sottopopolazione di RNA da purificare dipende in larga misura dalla concentrazione di alcol nei tamponi di lavaggio. Al fine di fornire allo sperimentatore la massima latitudine, alcuni prodotti di isolamento dell'RNA presentano un sistema a due colonne attraverso il quale gli RNA più grandi possono essere purificati indipendentemente dagli RNA più piccoli della stessa fonte biologica. Ancora altri prodotti sono basati sulla separazione magnetica di sfere, il legame e l'eluizione da cui dipendono dal pH. I miglioramenti possono includere tamponi di lavaggio e di eluizione alterati, nonché l'uso di colonne o dispositivi di tipo frazionamento specificamente progettati per prevenire il flusso di piccoli RNA.

I miRNA purificati possono essere profilati in diversi modi, tra cui analisi di array, qPCR e RNA-seq e persino analisi Northern modificata utilizzando un gel di poliacrilammide rigido. In termini di analisi, la qPCR è la tecnica più sensibile per la profilazione del miRNA. Un metodo popolare per profilare rapidamente l'espressione di miRNA è l'uso di piastre per PCR precaricate con primer per il dosaggio di miRNA specifici (ad es. Profiler miRNome Arrays Qiagen). Una miscela di reazione per PCR viene aggiunta ai pozzetti di una piastra seguita da PCR in tempo reale. Sono disponibili vari formati che si adattano a diverse piattaforme di termociclatori. Uno dei principali vantaggi di questo approccio è che i primer sono stati ottimizzati e convalidati per questa precisa applicazione. Come con i microarray tradizionali, anche le piastre preparate con miRNA sono a tema, esempi dei quali includono vari tipi di cancro, cellule staminali, diabete, apoptosi, differenziazione cellulare, miRNA oncosoppressori e molti altri.

Due ulteriori suggerimenti: in primo luogo, un'altra strategia utile per profilare i miRNA è eseguire un pull-down del complesso Argonaute per scoprire quali tipi di aree di miRNA sono associate ad essi in secondo luogo, poiché l'elaborazione di Drosha è un prerequisito per l'esportazione di pre-miRNA, eliminando Drosha sarà causare l'accumulo di grandi quantità di pri-miRNA non processati nel nucleo. Per i laboratori che vorrebbero saltare sul carro dei miRNA, diverse aziende offrono servizi di outsourcing per la profilazione dei miRNA: invii il tuo campione, loro riportano quali miRNA vengono espressi. Come con l'esternalizzazione del sequenziamento del DNA quando un laboratorio non ha tale capacità, questo è un ottimo modo per ottenere rapidamente molti dati e aggiungere un'altra dimensione alla propria impresa di ricerca.

Un passo logico successivo nella caratterizzazione dell'espressione dei miRNA è l'implementazione di studi di analisi funzionale relativi a una o più specie di miRNA, la cui espressione risulta essere modulata. Questi tipi di studi non differiscono notevolmente dalle strategie che sono state utilizzate per caratterizzare altri geni. Includono l'inibizione o la sottoregolazione genica per scoprire le conseguenze della perdita di funzione, l'induzione o la sovraregolazione genica per scoprire le conseguenze del guadagno di funzione o l'influenza di altri elementi in un percorso di espressione per scoprire le implicazioni per l'espressione naturale dei miRNA di interesse.


Sfondo

I microRNA sono di piccola lunghezza (

22nt) RNA non codificanti che inibiscono l'espressione di un mRNA bersaglio legandosi al suo 3'-UTR attraverso l'accoppiamento di basi complementari [1] e quindi questi miRNA agiscono come regolatori negativi dell'espressione genica [2-4]. Un miRNA maturo regola l'espressione genica post-trascrizionale prendendo di mira determinati mRNA, in seguito ai quali modula molteplici vie di segnalazione, processi biologici e patofisiologie. Tuttavia, è stato anche evidenziato che in alcuni casi i miRNA agiscono come regolatori positivi dell'espressione genica [5, 6]. Quindi, l'analisi e l'esplorazione approfondita del meccanismo preciso attraverso il quale il meccanismo di regolazione del miRNA esercita la sua funzionalità è cruciale. L'identificazione e la previsione di miRNA e associazioni di malattie è stata ampiamente studiata negli ultimi anni [7-10]. Tuttavia, i meccanismi precisi dei miRNA che regolano le malattie non sono ancora chiari. Una parte importante del problema persiste perché circa il 60% delle basi molecolari delle malattie è ancora sconosciuto [11]. Inoltre, i modelli per prevedere o determinare le associazioni malattia-miRNA con elevata accuratezza sono molto pochi [12]. Quindi, la raccolta di preziose prove sull'identificazione dei miRNA che influenzano le malattie umane è diventato un interesse diffuso nell'arena della ricerca biomedica con un futuro rivolto al miglioramento della medicina umana [13]. In questo articolo, indaghiamo la rete della malattia di miRNA da una prospettiva teorica del grafico e escogitiamo modelli scientifici di rete di corrispondenza massima ponderata e analisi basate sui motivi, per dare priorità ai candidati alla malattia in una rete di malattia di miRNA. Questo lavoro presenta anche uno strumento, DISMIRA in grado di eseguire queste analisi e visualizzare la visualizzazione in rete dei risultati, fornendo così una panoramica della natura del collegamento in rete tra i miRNA e le malattie associate.

Database delle malattie da miRNA - miRegulome

Per facilitare questo, un database interno, miRegulome (disponibile gratuitamente su [14]) è stato creato. Questo database fornisce dettagli sostanziali sugli interi moduli regolatori di un miRNA curato dalla letteratura indicizzata su PubMed. Contiene i regolatori a monte e le sostanze chimiche che regolano un miRNA, i bersagli a valle di un miRNA, percorsi, funzioni e malattie regolati da miRNA insieme ai loro ID PubMed associati. Attualmente, miRegulome contiene informazioni relative a 613 miRNA, 156 malattie, 305 percorsi e 96 sostanze chimiche. Questi dati sono stati selezionati da 3298 ID PubMed. miRegulome attualmente ha 3751 associazioni uniche di malattia miRNA con ID PubMed di supporto.

Il lavoro presentato in questa ricerca utilizza i dati raccolti in miRegulome Banca dati.

Reti complesse

L'identificazione delle associazioni miRNA-malattia attraverso metodi sperimentali di laboratorio richiede tempo e denaro [7]. Quindi, un grande interesse è stato dedicato alla ricerca di importanti associazioni sottostanti attraverso vari modelli computazionali.

Una rete di miRNA e malattie alla base di TF e geni bersaglio è una rete molto densa e pone quindi un problema di rete molto complesso. Le reti complesse offrono una prospettiva unica per esplorare le relazioni tra entità omogenee ed eterogenee. Queste entità possono essere molecole biologiche, malattie, geni, ecc. Quindi, il concetto di teoria dei grafi è molto adatto per modellare ed estrarre importanti associazioni miRNA-malattia. Nella nostra ricerca, quasi tutte le reti di malattie dei miRNA osservate, come miRegulome, mir2Disease [15], la rete di associazione miRNA-malattia (MDAN) [1] e il database delle malattie dei microRNA umani (HMDD) [16] sono privi di scala, il che significa che pochi nodi, ovvero i miRNA hanno il massimo impatto su altri nodi, fungendo così da hub. Quindi, una rete di miRNA-malattia segue le caratteristiche topologiche delle reti scale-free. Per es. La Figura 1 mostra una rete senza scala della rete di associazione miRNA-malattia di HMDD. Ulteriori dettagli sulle metriche topologiche della natura scale-free di queste reti di miRNA-malattia sono elaborati nella Sezione Analisi basata sui motivi.

Rete di associazioni miRNA-malattia in HMDD. I cerchi blu rappresentano i miRNA e i triangoli rossi rappresentano le malattie.

Letteratura

Ci sono stati molti approcci per prevedere e determinare le associazioni tra miRNA e malattie. Uno di questi lavori preliminari nello sviluppo di modelli di previsione della malattia dei miRNA dimostra che i miRNA correlati alle stesse malattie tendono a lavorare insieme come gruppi di miRNA [15]. Questa è un'osservazione significativa. È necessario che qualsiasi modello di associazione/previsione della malattia di miRNA che affermi di essere efficace consideri questa natura dinamica del miRNA. Jiang, et al., 2010 [9] utilizza lo stesso approccio e ricava ulteriormente una somiglianza funzionale tra i miRNA correlati alla malattia e le somiglianze fenotipiche per ottenere un punteggio che valuti la probabilità di associazione di un miRNA e la malattia. Jiang, et al., 2010 [17] utilizza le associazioni del gene della malattia per sviluppare a N aive − Bayes modello, che dà la priorità ai miRNA candidati in base alla loro distribuzione genomica. Questo modello si basa molto sulle associazioni tra malattia genetica e interazioni tra miRNA e bersaglio. Tuttavia, entrambi questi modelli hanno alti falsi positivi e alti falsi negativi nelle loro previsioni [1]. Questa limitazione è stata tuttavia affrontata [7], addestrando un classificatore di macchine vettoriali di supporto basato sull'insieme di input di funzionalità estratte da associazioni previste di falsi positivi e falsi negativi. Come dimostrato da Lu, et al., 2008 [16], le famiglie di miRNA tendono a lavorare a stretto contatto con determinate malattie. Quindi, implicitamente le malattie tendono a influenzare anche il funzionamento di altre malattie. Questo è stato anche studiato [18], dove specificamente il cancro alla prostata e i miRNA del cancro non prostatico si distinguono per l'uso di caratteristiche topologiche. Qui, è stata eseguita una priorità del candidato alla malattia utilizzando un metodo incentrato sulla rete. Oltre all'utilizzo delle informazioni sul gene della malattia, pochi modelli hanno utilizzato l'ipotesi che i loci miRNA e i loci della malattia dell'eredità mendeliana online (OMIM) possano contenere significative sovrapposizioni [19]. Questo punteggio di significatività viene calcolato e utilizzato per identificare potenziali associazioni tra miRNA e malattie OMIM. Chen, et al., 2012 [1] utilizza la misura della somiglianza della rete globale rispetto alle informazioni della rete locale per implementare una passeggiata casuale su una rete di miRNA funzionalmente simile, che dà la priorità ai miRNA candidati per malattie specificate. Xuan, et al., 2013 [8] improvvisa l'approccio stimato sulla funzionalità del miRNA aggiungendo al metodo esistente le informazioni sulla somiglianza del fenotipo della malattia e il contenuto dei termini della malattia. Questo è usato per assegnare il peso alle associazioni miRNA-malattia e un peso K-viene implementato il metodo di previsione basato sul vicino più simile. La similarità di rete globale è utilizzata anche nei metodi di inferenza presentati [10], dove oltre alle inferenze di somiglianza di miRNA e di fenotipo-similarità, viene utilizzato un modello di inferenza basato sulla rete. In questo modello [10], i miRNA relativi al miRNA interrogato sono classificati e associati a fenotipi di malattia classificati associati al fenotipo bersaglio, basandosi così su associazioni note gene-fenotipo. La teoria dei grafi è stata ampiamente utilizzata per modellare e analizzare tali reti biologiche [16] e in particolare la modellazione di grafi bipartiti è stata utilizzata per modellare la rete miRNA-malattia [1, 10, 12, 16]. Recentemente, Chen, et al., 2014 [20] ha cercato di superare i limiti posti da vari lavori precedenti, sviluppando un algoritmo di Regularized Least Squares for miRNA-disease association (RLSMDA). Modelli precedenti come quello di Chen, et al., 2012 [1] che sebbene dimostrino un'elevata accuratezza nella previsione basata sui loro casi di studio e sulla convalida incrociata, non possono funzionare in scenari in cui le associazioni tra le malattie e i miRNA sono sconosciute e quindi non possono prevedere nuove associazioni miRNA-malattia. Chen e Zhang [10] hanno affrontato questo problema nel loro lavoro, che potrebbe prevedere nuove associazioni tra malattie e miRNA, senza alcuna conoscenza preliminare della loro associazione. Tuttavia, le sue prestazioni erano inferiori a quelle di Chen, et al. [1] sulla base dei risultati della convalida incrociata [20]. Il lavoro presentato da Chen, et al. [20] utilizza la somiglianza funzionale del miRNA e la somiglianza funzionale della malattia [21] e escogita una formulazione di ottimizzazione per generare una funzione di classificazione continua che calcola il punteggio di probabilità di ciascun miRNA per una data malattia [20]. Utilizzando la teoria dei grafi, sono stati utilizzati anche alcuni algoritmi di predizione basati sull'inferenza di rete, come in [22]. In questo caso, tre reti: fattori ambientali (EF)-miRNA, EF-malattia e miRNA-malattia sono state modellate in reti bipartite e tre metodi, ovvero algoritmo di inferenza basato sulla rete (NFI) [23], modello di inferenza basato sulla somiglianza della struttura EF e modelli di inferenza basati sulla somiglianza del fenotipo della malattia sono stati utilizzati per generare un modello di associazione EF-miRNA-malattia che viene convalidato tramite una convalida incrociata di 10 volte. I casi di studio presentati mostrano risultati impressionanti. Tuttavia, anche questo lavoro può prevedere associazioni tra malattia EF-miRNA che sono note in precedenza e non prevede nuove associazioni [22]. Il nostro lavoro non presenta previsioni sulla malattia dei miRNA, piuttosto esegue una corrispondenza massima in una serie di miRNA e malattie per determinare e dare priorità alle malattie con il più alto impatto cumulativo. Quindi, le malattie risultanti, ognuna di esse ha una valida letteratura PubMed che la supporta, e quindi un'associazione accurata con i miRNA. Questo dà all'utente completa fiducia nei risultati che gli vengono forniti. Inoltre, tutti gli altri strumenti precedenti sono modelli di previsione, previsione un bordo/associazione della malattia di miRNA. Questi modelli non producono associazioni tra set di miRNA su un insieme di malattie, quindi non esplorano le dinamiche complessive dell'interazione multilivello di una rete di miRNA-malattia. Il nostro modello che funge da estensione al corpus di lavoro esistente in questo campo, lavora su un insieme di miRNA e produce un output di un insieme di malattie associate, tenendo conto dell'impatto e dell'associazione di ogni miRNA nell'insieme con ogni malattia nell'insieme.

Utilizzando il modello di rete teorica dei grafi, in questo lavoro miriamo a trovare le malattie più colpite dall'azione/alterazione di miRNA specificati. Qui, presentiamo un modello che determina un insieme prioritario di malattie che sono decisamente influenzate dall'azione/alterazione cumulativa di miRNA specificati. Queste associazioni sono determinate da un processo di pipeline di applicazione dell'algoritmo di corrispondenza massima ponderata-massimo al modello di rete nella Sezione Modello di inferenza di corrispondenza massima ponderata, calcolando i pesi cumulativi per malattia nella Sezione Priorità ai candidati alla malattiae applicando lo schema di classificazione delle malattie nella sezione Schema di classificazione delle malattie. Una versione preliminare di questo lavoro è stata presentata [24]. Inoltre, nessuno dei lavori precedenti ha presentato alcun lavoro sull'analisi del motivo delle reti di miRNA-malattia. In questo articolo, analizziamo le caratteristiche topologiche di diverse reti di miRNA-malattia, in particolare i motivi in ​​queste reti e anche l'impatto cumulativo di un insieme di miRNA su un insieme di malattie. Le analisi basate sui motivi sono presentate nella Sezione Analisi basata sui motivi. La visualizzazione di questi risultati e la loro prospettiva topologica è elaborata nella Sezione Visualizzazione.


Sfondo

Il concetto di diffusione dell'informazione in una rete è stato ampiamente utilizzato nel campo della teoria dei social network per studiare la diffusione di idee, voci e l'adozione di prodotti tra gli individui nella rete attraverso il passaparola effetto 28,29,30 . Esistono essenzialmente due modelli fondamentali di propagazione delle informazioni nei social network: soglia lineare (LT) e cascata indipendente (CIRCUITO INTEGRATO) modello. Ogni altro modello proposto in letteratura è un derivato di questi modelli canonici. Sebbene questo concetto sia stato applicato nel campo della sociologia per studiare i vari fenomeni comportamentali, come la diffusione di un nuovo concetto 31 , è stato esteso anche per comprendere le dinamiche di diffusione delle malattie 32,33,34. Tuttavia, la comprensione della diffusione dell'influenza in una rete complessa di miRNA non è mai stata tentata prima ed è una sfida a causa della natura multilivello delle interazioni. In questo lavoro, considerando che i miRNA di malattie simili tendono ad agire in modo cooperativo 24 , ci concentriamo sulla natura sociale di miRNA relativi a una classe di malattie. Utilizziamo un modello di diffusione delle informazioni, attraverso il quale viene analizzata e quantificata l'influenza di un miRNA sui suoi miRNA vicini.L'influenza sociale può influenzare una serie di comportamenti nelle reti come la diffusione di informazioni/influenza, la comunicazione e, in questo caso, anche la mutazione. In entrambi i LT e CIRCUITO INTEGRATO modello, i nodi (cioè i miRNA) nella rete possono trovarsi in uno dei due stati: attivo o inattivo. I nodi attivati ​​diffondono la loro influenza attivando i nodi inattivi vicini in base a un determinato criterio o effetto. Garnovetter et al. 35 ha proposto il LT modello applicando una soglia specifica in ciascuno dei nodi della rete. In esso, ogni nodo è attivato solo dal suo vicino (s) a seconda del peso cumulativo dei bordi in arrivo al nodo. Il nodo diventa attivo quando la somma cumulativa del peso degli archi in entrata da un nodo adiacente attivo supera il suo valore di soglia. Una volta attivato, il nodo rimane attivo e cerca di attivare il suo vicino, propagando così la sua influenza. Al contrario, il CIRCUITO INTEGRATO il modello utilizza la probabilità del bordo per determinare la diffusione dell'informazione. In questo modello, un nodo attivo ha un'unica opportunità per attivare i suoi vicini. I pesi degli archi rappresentano la probabilità di attivazione o la probabilità di propagazione dell'informazione tra due nodi. Quindi, al momento dell'attivazione, è probabile che un vicino attivo scelga un vicino con il peso del bordo più alto per l'attivazione successiva.

La rete di interazione miRNA-miRNA in DMINI messaggi utilizzati in questo studio hanno punteggi di probabilità come pesi degli spigoli. Questi punteggi fungono da probabilità di attivazione. Usando il CIRCUITO INTEGRATO modello, su un'attivazione di un certo miRNA, in base ai pesi di bordo tra i suoi vicini, possiamo determinare il prossimo miRNA che è probabile che venga attivato. In questo contesto, l'attivazione implica avere un effetto causativo sul livello di espressione di un altro miRNA. Questo effetto può essere diretto (quando un miRNA controlla direttamente l'espressione di un altro) o indiretto (quando tale regolazione può essere dovuta a geni/proteine ​​intermedie che questi miRNA regolano). Seguendo questo schema, è possibile rilevare il flusso di informazioni o la diffusione dell'influenza attraverso i miRNA. Quindi, il modello di influenza attraverso i miRNA in una malattia può essere identificato e studiato. Inoltre, integriamo diversi DMINs appartenenti allo stesso profilo di categoria, (ad es. "tumori gastrointestinali") e rilevare la diffusione dell'influenza tra le reti di interazione miRNA-miRNA appartenenti a questo profilo. Successivamente, determiniamo i miRNA chiave che giocano un ruolo influente tra tutte le malattie all'interno di un certo profilo.


I miRNA circolanti come potenziali biomarcatori nelle malattie cardiovascolari

Grazie alla loro robusta stabilità e alla ragionevole facilità di rilevabilità nel flusso sanguigno, i miRNA circolanti stanno emergendo come interessanti candidati biomarcatori diagnostici in un'ampia gamma di malattie cardiovascolari (Tabella 1). Di questi miRNA circolanti, i miRNA arricchiti cardiaci, come miR-1, miR-133, miR-208 e miR-499, sono diventati i miRNA più studiati, in particolare per la diagnosi di sindrome coronarica acuta (SCA) e di sindrome coronarica acuta infarto miocardico (IMA), rispetto ai marcatori convenzionali di danno miocardico come la creatina chinasi (CK) o la troponina cardiaca [10, 53]. Ad esempio, il miR-208a specifico per il cuore, che è espresso esclusivamente nel cuore, è stato segnalato come un miRNA candidato attraente osservato costantemente in un modello di lesione miocardica di ratto [54] e in uno studio di casi di IMA nell'uomo [55]. Tuttavia, la caratterizzazione di un singolo miRNA come biomarcatore cardiaco affidabile può essere difficile, ad esempio, in altri studi, la concentrazione plasmatica di miR-208a era troppo bassa per essere rilevata al basale o dopo una lesione miocardica [53, 56, 57]. Inoltre, nei recenti studi su larga scala eseguiti in pazienti sospetti di ACS, l'accuratezza diagnostica dell'utilizzo di singoli miRNA per rilevare l'infarto miocardico era inferiore a quella della troponina T cardiaca [58, 59]. Al contrario, è stato riportato che l'uso di un pannello di più miRNA o una combinazione di miRNA con troponina cardiaca migliora il potere discriminatorio nella diagnosi di ACS [60, 61]. La cinetica del rilascio di questi miRNA può anche consentire la diagnosi precoce dell'IMA rispetto ai biomarcatori tradizionali. Recentemente, Libertrau et al. [62] hanno dimostrato che il miR-1 e il miR-133a sierici vengono rilasciati entro 15 minuti dall'induzione dell'IMA in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica sottoposti ad ablazione transcoronarica per ipertrofia del setto. Questi risultati sono coerenti con altri studi che riportano il rilascio di miRNA cardiaci specifici prima della CK o della troponina dopo un esercizio aerobico prolungato.cioè., maratona) [63]. Insieme, questi dati suggeriscono l'utilità dei miRNA cardiaci circolanti nella diagnosi precoce di IMA e danno miocardico. Infine, per confermare la fonte di rilascio dei miRNA dal tessuto cardiaco, De Rosa et al. [64] hanno dimostrato la presenza di un gradiente di concentrazione transcoronarico di miRNA cardiaci arricchiti proporzionale al grado di danno miocardico nell'ACS, indicando così che il miocardio danneggiato era la probabile fonte di miRNA rilasciati. Gidl཯ et al. [58] ha anche supportato questa idea dimostrando la presenza di miR-208b e miR-499-5p nel seno coronarico subito dopo, ma non prima, la cardioplegia in pazienti sottoposti a intervento di bypass aortocoronarico. Questi risultati hanno suggerito che quei miRNA vengono rilasciati dal miocardio danneggiato. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi miRNA rilasciati siano solo un sottoprodotto del miocardio danneggiato o abbiano ruoli aggiuntivi come messaggeri intercellulari.

Tabella 1

I miRNA circolanti come biomarcatori diagnostici per le malattie cardiovascolari

circolante
miRNA
Espressione nelle malattie cardiovascolariRiferimenti
miR-1Up-regulation in AMI[91, 125, 126]
Up-regulation in ACS[60]
miR-16Down-regulation in CAD[127]
miR-17Down-regulation in CAD[128]
miR-19aUp-regulation in AMI[129]
miR-21Up-regulation in NSTEMI negli anziani[130]
Up-regulation in ACS[60]
miR-22Up-regolazione in HF[131]
miR-23bUp-regulation in PH[74]
miR-26aDown-regulation in PAH[77]
miR-30aUp-regulation in AMI[132]
miR-30bDown-regulation in HF vs. non-HF
dispnea o controllo
[66]
miR-31Down-regulation in CAD[127]
miR-92aDown-regulation in CAD[128]
miR-92bUp-regolazione in HF[131]
miR-103Down-regulation in HF vs. non-HF
dispnea o controllo
[66]
miR-122Down-regulation in AMI[53]
miR-125bDown-regulation in AMI[133]
miR-126Down-regulation in AMI[126]
Down-regulation in CAD[128]
miR-130aUp-regulation in PH[74]
miR-132Down-regulation negli Emirati Arabi Uniti[61]
miR-133aUp-regulation in AMI[53, 134]
Up-regulation in ACS[57, 64]
Up-regulation in CAD[134]
miR-133bUp-regulation in AMI[53]
miR-134Up-regulation in AMI[135]
Up-regulation in APE vs. non APE o
controllo
[78]
miR-142-3pDown-regulation in HF vs. non HF
dispnea o controllo
[66]
miR-145Down-regulation in CAD[127, 128]
miR-150Down-regulation negli Emirati Arabi Uniti[61]
Down-regulation in PAH[73]
Down-regulation nella fibrillazione atriale[80]
miR-155Down-regulation in CAD[128]
miR-181aDown-regulation in CAD[127]
miR-186Aumento della regolamentazione negli Emirati Arabi Uniti[61]
miR-191Up-regulation in PH[74]
miR-195Up-regulation in AMI[132]
miR-208aUp-regulation in AMI[55]
Up-regulation in ACS[64]
miR-208bUp-regulation in AMI[10, 58-60,
136]
miR-320aUp-regulation in AMI[59]
Up-regolazione in HF[131]
miR-320bDown-regulation in AMI[133]
miR-323-3pUp-regulation in ACS[87]
miR-328Up-regulation in AMI[135]
miR-342-3pDown-regulation in HF vs. non HF
dispnea o controllo
[66]
miR-375Down-regulation in AMI[53]
miR-423-5pUp-regulation nella dispnea HF vs. non HF
o controllo
[65]
Up-regolazione in HF[131]
miR-433Up-regulation in CAD[137]
miR-451Down-regulation in PH[74]
miR-485-3pUp-regulation in CAD[137]
miR-499Up-regulation in AMI[10, 53, 58, 59,
136]
Up-regulation in NSTEMI negli anziani[130]
Up-regulation in ACS[60, 64]
Up-regolazione in HF[136]
miR-1246Down-regulation in PH[74]
let-7bDown-regulation in AMI[132]
Down-regulation in CTEPH[79]

ACS, sindrome coronarica acuta IMA, infarto miocardico acuto APE, embolia polmonare acuta CAD, malattia coronarica CTEPH, ipertensione polmonare tromboembolica cronica SC, insufficienza cardiaca NSTEMI, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST PAH, ipertensione arteriosa polmonare IP, ipertensione polmonare UA , angina instabile.

Oltre alla diagnosi di malattia coronarica, è stato riportato che alterazioni nell'espressione di diversi miRNA circolanti tra cui miR-423-5p discriminano l'insufficienza cardiaca (HF) dalla dispnea di diverse eziologie [65, 66]. In particolare, il miR-423-5p circolante non è stato utile nell'identificare i pazienti con HF destro [67], suggerendo che forse qualsiasi meccanismo di regolazione miRNA-dipendente per l'HF destro probabilmente differisce da quelli dell'HF sinistro. I miRNA circolanti hanno iniziato a essere valutati in pazienti con HF con frazione di eiezione conservata (EF) [68, 69]. Sebbene nessun singolo miRNA fosse migliore del peptide B-natriuretico (BNP) nel discriminare l'HF con EF conservato da HF con EF ridotto, la valutazione di più miRNA plasmatici o la combinazione di miRNA con BNP ha migliorato significativamente il potere discriminante rispetto al solo BNP. Recentemente, i miRNA circolanti sono stati valutati nella risposta al trattamento in pazienti con HF allo stadio terminale. Akat et al. [70] hanno dimostrato che i livelli aumentati di alcuni myomiR come miR-208a, miR-208b, miR-499 e miR-1, sono stati quasi completamente invertiti dopo l'avvio di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) in HF avanzato, suggerendo l'utilità di questi myomiR come biomarcatori per il monitoraggio del danno cardiaco. Morley Smith et al. [71] hanno anche scoperto che miR-1202 era utile per discriminare tra una risposta buona e una scarsa al posizionamento di LVAD. Inoltre, è stata osservata un'espressione differenziale di alcuni miRNA nel rigetto dell'allotrapianto, suggerendo la loro potenziale utilità per monitorare i progressi dopo il trapianto di cuore [72].

A questo proposito sono state studiate anche altre malattie vascolari come l'ipertensione polmonare. Rodi et al. hanno riferito che i livelli circolanti di miR-150 erano ridotti in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), e livelli plasmatici ridotti di miR-150 erano associati a una scarsa sopravvivenza in questi pazienti [73]. Wei et al. [74] hanno dimostrato che un certo insieme di miRNA circolanti era disregolato in pazienti con ipertensione polmonare (IP) ed era proporzionale al grado di IP determinato dalla pressione arteriosa polmonare media. È stato riportato che altri miRNA come la famiglia miR-130/301 [75] e miR-210 [76], che hanno note azioni causali nella patogenesi dell'IP, sono elevati nella circolazione polmonare dei pazienti con IP. È stato anche identificato che il miR-26a circolante è ridotto nella PAH e direttamente correlato alla gravità funzionale di questa malattia [77]. L'espressione differenziale dei miRNA plasmatici è stata riportata nell'embolia polmonare acuta [78] e nella PH tromboembolica cronica [79].

La presenza di aritmie come la fibrillazione atriale (FA) è stata associata ad alterazioni dei miRNA circolanti. Liu et al. [80] hanno riferito che i livelli plasmatici di miR-150 erano significativamente più bassi nei pazienti con FA rispetto ai controlli sani. Questi risultati sono stati convalidati in modo indipendente in una popolazione più ampia da McManus et al. [81]. È interessante notare che in questo studio i livelli di miR-21 e miR-150 erano più bassi nella FA persistente rispetto alla FA parossistica e aumentavano dopo l'ablazione con catetere della FA [81]. Inoltre, sono stati fatti diversi tentativi per creare la firma di miRNA utilizzando miRNA circolanti per varie malattie cardiovascolari tra cui l'arteriopatia periferica [82] o malattie cardiache congenite come il difetto del setto ventricolare [83].

Oltre ai loro ruoli come presunti biomarcatori diagnostici, è stato studiato anche il valore prognostico dei miRNA circolanti nelle malattie cardiovascolari con utilità mista (Tabella 2). È stato dimostrato che i livelli circolanti di miR-133a e miR-208b erano correlati con la mortalità per tutte le cause a 6 mesi nei pazienti con SCA [84]. Tuttavia, entrambi i miRNA hanno aggiunto poco valore prognostico incrementale alla troponina altamente sensibile. In accordo con questo risultato, Eitel et al. [85] hanno anche riferito che la concentrazione circolante di miR-133a non poteva prevedere in modo indipendente eventi cardiovascolari nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST dopo aggiustamento per i marcatori tradizionali. L'associazione di un aumento dei livelli di miR-208b e miR-499-5p con un aumento del rischio di mortalità o scompenso cardiaco nei pazienti con infarto miocardico è stata persa dopo l'aggiustamento per la troponina T [58]. D'altra parte, è stata segnalata una bassa concentrazione di miR-150 circolante per predire il rimodellamento del ventricolo sinistro dopo IMA e ha sovraperformato il proBNP N-terminale a questo proposito [86]. Pilbrow et al. [87] hanno riferito che livelli più bassi di miR-652 possono prevedere indipendentemente l'HF dopo l'IMA. Inoltre, l'uso di un pannello di più miRNA o una combinazione di miRNA con marcatori prognostici esistenti come BNP o troponina cardiaca sembra migliorare la stratificazione del rischio in questo contesto [87-89].

Tavolo 2

I miRNA circolanti come biomarcatori prognostici per le malattie cardiovascolari

circolante
miRNA
Parametro di risultatoEspressione
Associato a
scarso risultato
Riferimenti
miR-10Rigetto dell'allotrapianto dopo il cuore
trapianto
Fuori uso-
regolamento
[72]
miR-16Contrattilità LV a 6 mesi
post-MI
Up-regulation[88]
miR-27aContrattilità LV a 6 mesi
post-MI
Up-regulation[88]
miR-29aLVEDV a 90 giorni post-MIUp-regulation[138]
miR-31Rigetto dell'allotrapianto dopo il cuore
trapianto
Up-regulation[72]
miR-34aHF entro 1 anno post-MIUp-regulation[139]
Mortalità o HF entro 6 mesi
post-MI
Up-regulation[89]
LVEDD a 1 anno post-MIUp-regulation[139]
LVEDV a 6 mesi post-MIUp-regulation[89]
miR-92aRigetto dell'allotrapianto dopo il cuore
trapianto
Up-regulation[72]
miR-101Contrattilità LV a 6 mesi
post-MI
Down-regulation[88]
miR-126Incidente MI entro 10 anniUp-regulation[140]
miR-133aMortalità per tutte le cause entro 6
mesi dopo ACS
Up-regulation[84]
MACE entro 6 mesi post-MIUp-regulation[85]
miR-133bLesione miocardica precoce e
recupero dopo cuore
trapianto
Up-regulation[141]
miR-134Morte cardiaca o HF entro 6
mesi dopo il MI
Up-regulation[135]
miR-150LVEDV post-MIFuori uso-
regolamento
[86]
Contrattilità LV a 6 mesi
post-MI
Fuori uso-
regolamento
[88]
Sopravvivenza in PAHFuori uso-
regolamento
[73]
miR-155Morte cardiaca entro 1 anno
post-MI
Up-regulation[142]
Rigetto dell'allotrapianto dopo il cuore
trapianto
Up-regulation[72]
miR-192HF entro 1 anno post-MIUp-regulation[139]
miR-194HF entro 1 anno post-MIUp-regulation[139]
LVEDD a 1 anno post-MIUp-regulation[139]
miR-197Incidente MI entro 10 anniFuori uso-
regolamento
[140]
miR-208bMortalità o HF entro 30 giorni
post-MI
Up-regulation[58]
Mortalità o HF entro 6 mesi
post-MI
Up-regulation[89]
LVEDV a 6 mesi post-MIUp-regulation[89]
Mortalità per tutte le cause entro 6
mesi dopo ACS
Up-regulation[84]
miR-223Incidente MI entro 10 anniFuori uso-
regolamento
[140]
miR-328Morte cardiaca o HF entro 6
mesi dopo il MI
Up-regulation[135]
miR-380*Morte cardiaca entro 1 anno
post-MI
Up-regulation[142]
miR-499-5pMortalità o HF entro 30 giorni
post-MI
Up-regulation[58]
miR-652Riammissione per HF post-ACSFuori uso-
regolamento
[87]
miR-1202Risposta alla terapia LVADUp-regulation[71]

ACS, sindrome coronarica acuta HF, insufficienza cardiaca LV, ventricolo sinistro LVAD, dispositivo di assistenza ventricolare sinistro LVEDD, dimensione telediastolica ventricolare sinistra LVEDV, volume telediastolico ventricolare sinistro MACE, evento cardiovascolare maggiore IM, infarto miocardico PAH, ipertensione arteriosa polmonare.

Nonostante l'attrattiva della misurazione dei miRNA circolanti, esistono molte sfide nel dimostrare la loro utilità come biomarcatori diagnostici o prognostici ideali nelle malattie cardiovascolari (Fig. 2). Innanzitutto, molti di questi miRNA sono ubiquitari, quindi la fonte definita di questi miRNA non può essere identificata nella maggior parte dei casi, ad eccezione di alcuni miRNA cardiaci o muscolari specifici (i cosiddetti “myomiRs”) [6]. Nonostante i recenti sforzi per identificare in modo più definitivo la fonte tissutale dei miRNA rilasciati [58, 64], rimangono molte domande come se l'alterazione dei livelli di miRNA nelle malattie cardiovascolari possa essere attribuita all'aumentata espressione o al semplice rilascio dal tessuto danneggiato e se rilasciato i miRNA sono semplicemente sottoprodotti del danno cellulare o svolgono un effettivo scopo biologico nella progressione o manifestazione della malattia. In secondo luogo, ci sono numerosi esempi dello stesso miRNA o miomiR circolante alterato in una varietà di situazioni cliniche (Tabella 1). Pertanto, sarà necessaria una considerazione della specificità del contesto nella futura determinazione dell'utilità di questi miRNA come veri biomarcatori di malattia. In terzo luogo, a causa della loro bassa espressione, alcuni miRNA circolanti cardiaci e muscolari specifici possono essere difficili da rilevare e quantificare con precisione con i metodi attualmente disponibili [90]. Insieme alla possibilità di contaminazione da cellule del sangue, la misurazione di questi miRNA può essere piena di errori [42]. Pertanto, un certo numero di alterazioni nei miRNA circolanti che sono state precedentemente riportate in una varietà di condizioni di malattie cardiovascolari (Tabelle 1 e ​ e2) 2) richiedono una convalida indipendente in coorti più ampie di pazienti per una reale applicazione alla pratica clinica. In quarto luogo, non esistono controlli endogeni standardizzati per la normalizzazione. Sebbene lo spike-in di miRNA esogeni (per esempio., miRNA derivati ​​dal verme Caenorhabditis elegans) è ampiamente utilizzato in tali analisi [9], sono stati utilizzati metodi alternativi per la normalizzazione utilizzando controlli di miRNA endogeni [53] o volume plasmatico [91], spesso con effetti variabili sulle quantificazioni finali. In quinto luogo, esistono certamente variazioni inter-individuali e intra-individuali nell'espressione dei miRNA circolanti, in particolare dipendenti dall'ora del giorno, dalla dieta o dall'alimentazione o dal sesso [92, 93], nonché dal livello di attività o dalla forma fisica [63, 94]. Pertanto, non esistono valori di riferimento per 𠇎spressione normale” per una facile interpretazione clinica. Infine, non è ancora chiaro quale tipo di sistema di analisi per le misurazioni dei miRNA sarebbe ideale per l'uso clinico, con possibilità che includano la reazione a catena della polimerasi quantitativa rispetto al sequenziamento di prossima generazione. I recenti progressi in entrambe le piattaforme hanno consentito la valutazione simultanea di più miRNA con una maggiore sensibilità. Tuttavia, la decisione sulla diagnosi di malattia cardiovascolare è solitamente richiesta con urgenza, specialmente nell'ACS. Pertanto, in futuro potrebbe essere necessario sviluppare tecniche di quantificazione più rapide e sensibili se i miRNA circolanti devono essere utili come biomarcatori clinicamente applicabili [95].

Sebbene i miRNA abbiano molte caratteristiche interessanti per lo studio nel flusso sanguigno circolante, ci sono ancora molte sfide per stabilire i miRNA circolanti come biomarcatori clinicamente utili. Questi includono la distribuzione non specifica di tessuti o organi, bassa concentrazione di siero/plasma, ampie variazioni inter o intra-individuali, assenza di controlli per la normalizzazione e assenza di metodi di quantificazione standardizzati.


Previsione dell'associazione miRNA-malattia con fattorizzazione collaborativa della matrice

Essendo uno dei fattori della famiglia degli RNA non codificanti, i microRNA (miRNA) sono coinvolti nello sviluppo e nella progressione di varie malattie complesse. L'identificazione sperimentale dell'associazione miRNA-malattia è costosa e richiede tempo. Pertanto, è necessario progettare algoritmi efficienti per identificare nuove associazioni miRNA-malattia. In questo articolo, abbiamo sviluppato il metodo computazionale di Collaborative Matrix Factorization per la predizione dell'associazione miRNA-malattia (CMFMDA) per identificare potenziali associazioni miRNA-malattia integrando la somiglianza funzionale del miRNA, la somiglianza semantica della malattia e le associazioni miRNA-malattia verificate sperimentalmente. Gli esperimenti hanno verificato che CMFMDA raggiunge lo scopo previsto e i valori applicativi con il suo breve tempo di consumo e l'elevata precisione di previsione. Inoltre, abbiamo utilizzato CMFMDA su neoplasie esofagee e neoplasie renali per rivelare i loro potenziali miRNA correlati. Di conseguenza, l'84% e l'82% delle prime 50 coppie predette di miRNA-malattia per queste due malattie sono state confermate dall'esperimento. Non solo questo, ma anche CMFMDA potrebbe essere applicato a nuove malattie e nuovi miRNA senza associazioni note, che superano i difetti di molti metodi computazionali precedenti.

1. Introduzione

I microRNA (miRNA) sono una classe di brevi RNA non codificanti (19

25 nt), che normalmente regolano l'espressione genica e la produzione di proteine ​​prendendo di mira gli RNA messaggeri (mRNA) a livello post-trascrizionale [1-9]. Dal momento che i primi due miRNA lin-4 e let-7 sono stati trovati nel 1993 e nel 2000 [10, 11], migliaia di miRNA sono stati rilevati in organismi eucarioti che vanno dai nematodi all'uomo. L'ultima carne di cervo di miRBase contiene 26845 voci e più di 2000 miRNA sono stati rilevati nell'uomo [12–14]. Con lo sviluppo della bioinformatica e l'avanzamento dei progetti relativi ai miRNA, le ricerche si sono gradualmente focalizzate sulla funzione dei miRNA. Studi esistenti hanno dimostrato che i miRNA sono coinvolti in molti importanti processi biologici [15, 16], come la differenziazione cellulare [17], la proliferazione [18], la trasduzione del segnale [19], l'infezione virale [20] e così via. Pertanto, è facile scoprire che i miRNA hanno una stretta relazione con varie malattie complesse umane [12, 21-26]. Ad esempio, i ricercatori hanno scoperto che mir-433 è sovraregolato nel carcinoma gastrico regolando l'espressione di GRB2, che è una nota proteina associata al tumore [27]. Mir-126 non solo può funzionare come inibitore per sopprimere la crescita delle cellule tumorali del colon-retto mediante la sua sovraespressione, ma può anche aiutare a differenziare tra tessuto colorettale maligno e normale [28]. Inoltre, il cambio di mir-17

L'espressione del cluster di 92 miRNA ha una stretta relazione con la crescita delle cisti renali nella malattia del rene policistico [29]. Considerando la stretta relazione tra miRNA e malattia, dovremmo provare tutti i mezzi per scavare tutte le associazioni latenti tra miRNA e malattia e per facilitare la diagnosi, la prevenzione e il trattamento della malattia umana complessa [30-33]. Tuttavia, l'utilizzo di metodi sperimentali per identificare l'associazione miRNA-malattia è costoso e richiede tempo. Poiché le teorie relative ai miRNA stanno diventando sempre più comuni, come il modello di previsione su miRNA e malattia, la funzione del miRNA nei processi biologici e le vie di segnalazione, sono urgentemente necessarie nuove terapie per il trattamento di malattie complesse, è necessario sviluppare potenti metodi computazionali per rivelare potenziali associazioni miRNA-malattia [12, 15, 20, 34-40].

Studi precedenti avevano dimostrato che miRNA funzionalmente simili compaiono sempre in malattie simili, quindi sono stati proposti molti modelli computazionali per identificare nuove associazioni miRNA-malattia [13, 41-46]. Ad esempio, Jiang et al. [31] ha analizzato e migliorato il modello di previsione del gene della malattia, ha introdotto il principio della distribuzione ipergeometrica e come utilizzarlo e ha discusso la sua applicazione nel modello di previsione e il suo effetto reale. Per realizzare la funzione di previsione del modello migliorato, hanno utilizzato diversi tipi di set di dati, compresi i dati di somiglianza funzionale dei miRNA, i dati di somiglianza del fenotipo della malattia e i dati di associazione noti tra malattia umana e miRNA. Pertanto, l'accuratezza della previsione di questo metodo è fortemente influenzata dalle informazioni sui vicini miRNA e dalla previsione dell'interazione miRNA-bersaglio. Chen et al. [47] hanno riportato un nuovo metodo HGIMDA per identificare una nuova associazione miRNA-malattia utilizzando l'inferenza grafica eterogenea. Questo algoritmo può ottenere una migliore accuratezza di previsione integrando le associazioni note di miRNA-malattia, la somiglianza funzionale dei miRNA, la somiglianza semantica della malattia e la somiglianza del kernel del profilo di interazione gaussiana per malattie e miRNA. Inoltre, HGIMDA potrebbe essere applicato per nuove malattie e nuovi miRNA che non hanno alcuna associazione nota. Li et al. [48] ​​ha proposto il modello computazionale di completamento della matrice per la predizione dell'associazione di malattia di miRNA (MCMDA) per prevedere le associazioni di malattia di miRNA. Questo modello utilizza solo associazioni note di malattia di miRNA e ha ottenuto prestazioni di previsione migliori. Il limite di MCMDA è che non può essere applicato a nuove malattie e nuovi miRNA che non hanno alcuna associazione nota. Tu e altri. [49] ha sviluppato un modello Path-Based MiRNA-Disease Association Prediction (PBMDA) per prevedere le associazioni miRNA-malattia integrando associazioni note di miRNA umano, somiglianza funzionale miRNA, somiglianza semantica della malattia e somiglianza del kernel del profilo di interazione gaussiana per miRNA e malattie. In questo modello è stato utilizzato un algoritmo di ricerca in profondità per identificare nuove associazioni miRNA-malattia. Beneficiando di un algoritmo efficace e di set di dati biologici affidabili, PBMDA ha prestazioni di previsione migliori. Inoltre, Xu et al. [50] ha introdotto un approccio per identificare i miRNA correlati alla malattia mediante la rete miRNA target-disregolata (MTDN). Inoltre, al fine di distinguere e identificare i miRNA correlati alla malattia dal candidato, è stato proposto un classificatore SVM basato sulla funzione a base radiale e il pacchetto lib SVM. Le ricerche hanno dimostrato che i miRNA possono interagire funzionalmente con i fattori ambientali (EF) per influenzare e determinare la malattia umana complessa. Chen [51] ha proposto il modello miREFRWR per prevedere l'associazione tra malattia e interazioni miRNA-EF. La teoria delle passeggiate casuali è stata applicata alla rete di similarità dei miRNA e alla rete di similarità EF. Inoltre, in miREFRWR sono state utilizzate anche la somiglianza della struttura chimica del farmaco, la somiglianza della funzione del miRNA e la somiglianza basata sulla rete. Sulla base di questi set di dati biologici e di un metodo di calcolo efficiente, miREFRWR potrebbe essere uno strumento efficace nella biologia computazionale. Inoltre, Chen et al. [52] ha anche proposto un modello computazionale RKNNMDA per prevedere le potenziali associazioni tra miRNA e malattia. Quattro set di dati biologici, associazioni di miRNA umane verificate sperimentalmente, somiglianza funzionale di miRNA, somiglianza semantica della malattia e somiglianza del kernel del profilo di interazione gaussiana per miRNA e malattie sono stati integrati in RKNNMDA. Si può constatare che l'accuratezza della previsione di RKNNMDA è eccellente. Inoltre, RKNNMDA potrebbe essere applicato per nuove malattie per le quali non sono note informazioni relative ai miRNA.

In generale, l'attuale modello di previsione sull'associazione miRNA-malattia sta ancora dimostrando alcune carenze. Ad esempio, set di dati inaffidabili hanno una grande influenza sull'accuratezza del modello di previsione, come le interazioni miRNA-bersaglio e le associazioni dei geni della malattia. Inoltre, per i miRNA e le malattie che non hanno associazioni note, non possiamo utilizzare alcuni dei modelli esistenti per prevedere le informazioni rilevanti. In altre parole, dobbiamo progettare e sviluppare un nuovo modello computazionale efficace. Partendo dal presupposto che miRNA funzionalmente simili compaiano sempre in malattie simili, introduciamo il modello di Collaborative Matrix Factorization for MiRNA-Disease Association (CMFMDA) per rivelare una nuova associazione miRNA-malattia integrando associazioni miRNA-malattia convalidate sperimentalmente, similarità funzionale miRNA informazioni e informazioni sulla somiglianza semantica della malattia. Per CMFMDA, possiamo ottenere i risultati dei suoi test in tre modi diversi: CV 5 volte, LOOCV locale e LOOCV globale. Gli AUC di questi tre metodi sono rispettivamente 0,8697, 0,8318 e 0,8841, il che suggerisce che CMFMDA è un modello di previsione affidabile ed efficiente. E poi, usiamo due casi: Neoplasie Esofagee e Neoplasie Renali, per valutare le prestazioni di CMFMDA. In entrambe queste due importanti malattie, 42 e 41 delle prime 50 predette associazioni miRNA-malattia sono state rispettivamente confermate da recenti letterature sperimentali. Inoltre, gli esperimenti mostrano che CMFMDA può essere applicato a malattie e miRNA senza alcuna associazione nota.

2. Materiali e metodi

2.1. Associazioni umane miRNA-malattia

Abbiamo ottenuto informazioni sulle associazioni tra miRNA e malattia da HMDD, tra cui 5430 associazioni di miRNA umane confermate sperimentalmente su 383 malattie e 495 miRNA. Matrice di adiacenza

si propone di descrivere l'associazione tra miRNA e malattia. Se miRNA

è associato alla malattia

è 1, altrimenti 0. Inoltre, abbiamo dichiarato due variabili nm e nd per rappresentare rispettivamente il numero di miRNA e malattie studiate in questo articolo.

2.2. Somiglianza funzionale dei miRNA

Basandosi sul presupposto che i miRNA con funzioni di somiglianza siano considerati coinvolti in malattie simili, Wang et al. [42] presentano un metodo per calcolare il punteggio di somiglianza funzionale dei miRNA. Abbiamo scaricato i punteggi di somiglianza funzionale del miRNA da http://www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip e costruito la matrice

per rappresentare la rete di similarità della funzione miRNA, dove l'entità rappresenta il punteggio di similarità funzionale tra miRNA e .

2.3. Somiglianza semantica della malattia

In questo articolo, la malattia può essere descritta come un grafico aciclico diretto (DAG) e

è stato usato per descrivere la malattia, dove è l'insieme dei nodi che include tutti i nodi antenati di e se stesso ed è l'insieme dei collegamenti corrispondenti che include i bordi diretti dai nodi genitori ai nodi figli. Il valore semantico della malattia in è definito come segue:


Previsione delle associazioni di miRNA-malattia basata su Weighted K -Nearest know neighbors e proiezione della consistenza della rete

I microRNA (miRNA) sono un tipo di molecole di RNA non codificanti che sono efficaci nella formazione e nella progressione di molte malattie diverse. Varie ricerche hanno riportato che i miRNA svolgono un ruolo importante nella prevenzione, diagnosi e trattamento di malattie umane complesse. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno compiuto uno sforzo enorme per trovare le potenziali relazioni tra miRNA e malattie. Poiché le tecniche sperimentali utilizzate per scoprire che le nuove relazioni tra miRNA e malattia sono lunghe e costose, sono state sviluppate molte tecniche computazionali. In questo studio, sono state suggerite le tecniche Weighted K-Nearest Known Neighbors e Network Consistency Projection per prevedere nuove relazioni miRNA-malattia utilizzando vari tipi di conoscenza come le relazioni note miRNA-malattia, la somiglianza funzionale del miRNA e la somiglianza semantica della malattia. Un'AUC media di 0,9037 e 0,9168 è stata calcolata nel nostro metodo rispettivamente con una convalida incrociata 5 volte e leave-one-out. Sono stati applicati casi di studio di neoplasie mammarie, polmonari e del colon per dimostrare le prestazioni della nostra tecnica proposta e i risultati hanno confermato l'affidabilità predittiva di questo metodo. Pertanto, i risultati sperimentali riportati hanno dimostrato che il nostro metodo proposto può essere utilizzato come modello computazionale affidabile per rivelare potenziali relazioni tra miRNA e malattie.


EBAepidermolisi bollosa acquisita
eQTLEspressione tratto quantitativo loci/locus
lncRNARNA lungo non codificante
miRNAMicroRNA
QTLTratto quantitativo loci/locus
SnoRNAPiccolo RNA nucleolare
SnRNAPiccolo RNA nucleare

File aggiuntivo

Diagramma di flusso che descrive il flusso di lavoro dell'analisi. Il diagramma di flusso fornisce una panoramica dell'analisi eseguita per comprendere la regolazione dei miRNA e il loro contributo al fenotipo della malattia. Figura S2 Rete di interazione accessibile tramite software IPA per l'epistasi del miR-501. Il grafico mostra i geni interagenti identificati dalla scansione dell'epistasi del miRNA miR-501 nel cromosoma 1 e nel cromosoma 2. Il grafico mostra tutte le interazioni geniche note tra i due loci in cui i geni colorati in giallo provengono dal locus sul cromosoma 2 e quelli verdi dal locus sul cromosoma 1. La linea rossa mostra la possibile via per la regolazione del miR-501. Figura S3 Validazione qRT-PCR dell'espressione di miR-223 in EBA e pelle murina normale. (CAP 637 kb)


Il materiale elettronico supplementare è disponibile online all'indirizzo https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5015282.

Pubblicato dalla Royal Society secondo i termini della Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, che consente l'uso illimitato, a condizione che l'autore e la fonte originali siano citati.

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Discussione

In questo lavoro, abbiamo sviluppato FCMDAP per prevedere i miRNA legati alla malattia umana. FCMDAP calcola la somiglianza tra i miRNA utilizzando informazioni reciproche basate sulle note informazioni di interazione miRNA-mRNA e aggiunge le informazioni sulla famiglia di miRNA per costruire uno spazio di miRNA. FCMDAP integra la somiglianza funzionale della malattia basata sull'interazione gene-malattia e la somiglianza semantica della malattia basata sul DAG da MeSH per costruire uno spazio della malattia. FCMDAP integra i punteggi di associazione tra miRNA e malattia da miRNA e spazi di malattia. I punteggi di associazione tra miRNA e malattia sono calcolati in base al K l'algoritmo di raccomandazione del vicino più simile e le informazioni sul cluster di miRNA vengono aggiunte nello spazio dei miRNA. Come NSIM e altri metodi, anche FCMDAP prevede associazioni sconosciute costruendo una rete di miRNA e una rete di malattie.Tuttavia, nel processo, il processo di calcolo della somiglianza di miRNA e malattia è indipendente l'uno dall'altro. Vengono considerati diversi tipi di dati, tra cui l'interazione miRNA-mRNA, le informazioni sulla famiglia dei miRNA, l'interazione gene-malattia, il DAG da MeSH per calcolare la somiglianza dei miRNA e la somiglianza della malattia e la previsione non dipende solo dalle associazioni note di miRNA-malattie, migliorando così la precisione dei calcoli di similarità. Usando il K l'algoritmo di raccomandazione del vicino più simile e le informazioni sul cluster di miRNA rendono i risultati della previsione più ragionevoli e migliorano le prestazioni predittive.

LOOCV e la ricerca di casi mostrano che FCMDAP mostra prestazioni eccellenti nella previsione delle associazioni miRNA-malattia. FCMDAP mostra prestazioni soddisfacenti nel predire le malattie senza alcuna informazione miRNA correlata e miRNA senza alcuna informazione malattia correlata. L'AUC media di FCMDAP per predire malattie isolate e miRNA isolati sono rispettivamente 0,8417 e 0,8944. Per le neoplasie polmonari isolate, l'accuratezza della previsione ha raggiunto il 100% nei primi 50 miRNA previsti. Per l'hsa-mir-93 isolato, l'accuratezza della previsione ha raggiunto il 90% nelle prime 10 malattie.

Tuttavia, FCMDAP presenta le seguenti limitazioni. La somiglianza dei miRNA può essere ulteriormente migliorata se si possono considerare altre biomolecole che interagiscono con i miRNA. Poiché FCMDAP è sviluppato su associazioni miRNA-malattia verificate sperimentalmente, le associazioni miRNA-malattia possono essere verificate sperimentalmente, migliorando così le prestazioni di FCMDAP.