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Perché la dopamina non può attraversare la barriera ematoencefalica ma la l-dopa può?

Perché la dopamina non può attraversare la barriera ematoencefalica ma la l-dopa può?


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La levodopa può attraversare la BBB ed è meno liposolubile della dopamina, quindi la dopamina dovrebbe essere in grado di attraversare la BBB più facilmente della l-dopa, ma per qualche ragione la dopamina non può attraversare la BBB. Sia la dl-metanfetamina che la levometanfetamina possono attraversare la barriera ematoencefalica, ma perché non la dl-dopamina?


Sia L-dopa che dopamina sono molecole polari e quindi idrofile. Sono solubili in acqua ma non nei lipidi, quindi non sono in grado di attraversare da soli la barriera emato-encefalica.

La differenza è che la L-Dopa ha una proteina di trasporto (SLC7A5) che le consente di passare attraverso la barriera emato-encefalica, mentre la dopamina no.


Infografica: I microbi intestinali cambiano il modo in cui funzionano i farmaci

Shawna Williams
15 luglio 2019

SOPRA: MODIFICATO DA
© MOLLY THOMPSON

I batteri intestinali ospitano enzimi e pompano altre molecole che possono influenzare il modo in cui i farmaci vengono attivati ​​o scomposti. Un esempio è la levodopa (L-dopa), un farmaco per il Parkinson, per il quale gli studi hanno suggerito che queste interazioni aiutano a spiegare le differenze di efficacia tra gli individui.


Ottenere più levodopa nel cervello

La levodopa agisce sostituendo il messaggero chimico dopamina, che le cellule cerebrali nella substantia nigra non producono più. Quindi la prima domanda è perché le persone non possono semplicemente prendere la dopamina? La risposta implica una barriera, chiamata barriera ematoencefalica, che aiuta a proteggere il cervello da batteri e virus nocivi che potrebbero essere entrati nel nostro sangue. Questa barriera impedisce il passaggio della dopamina, il che significa che non può entrare nel cervello.

Fortunatamente, la levodopa può attraversare la barriera ematoencefalica e, poiché è un "precursore" della dopamina, il corpo può trasformarla in dopamina. Quando qualcuno prende una compressa di levodopa, l'idea è che viaggi nel cervello dove le cellule possono trasformarla in dopamina.

Ma quando una compressa di levodopa viene ingerita, il farmaco non arriva direttamente al cervello dove è necessario. Viene assorbito nell'intestino tenue e si fa strada nel flusso sanguigno. Da lì, il sangue prende il farmaco in tutto il corpo. Ed è qui che le prime compresse di levodopa hanno avuto i loro effetti indesiderati.

Al di fuori del cervello, i nostri corpi contengono proteine ​​che scompongono la levodopa. Ciò significa che gran parte del farmaco (circa il 60-80%) viene disattivato prima ancora che abbia la possibilità di entrare nel cervello. La prima di queste proteine, chiamata decarbossilasi DOPA, è la proteina che trasforma la levodopa in dopamina. All'interno del cervello questa proteina è vitale per il funzionamento del farmaco, ma quando la levodopa viene trasformata in dopamina al di fuori del cervello provoca la nausea.

Per contrastare questo, i farmaci odierni per il Parkinson combinano la levodopa con altri farmaci - come la carbidopa, che blocca la decarbossilasi DOPA al di fuori del cervello - che fermano questa rottura, consentendo a più levodopa di entrare nel cervello e riducendo gli effetti collaterali della dopamina nei nostri corpi al di fuori del cervello.

La levodopa è stata combinata per la prima volta con altri farmaci negli anni '70 e i primi farmaci a base di levodopa-carbidopa (nome commerciale Sinemet) sono stati resi disponibili in commercio nel 1975. Successivamente l'attenzione è stata rivolta al COMT, un'altra proteina che scompone la levodopa al di fuori del cervello, e farmaci come entacapone (nome commerciale Comtess) e tocapone (nome commerciale Tasmar) sono stati sviluppati per bloccare le COMT e consentire a più levodopa di entrare nel cervello.

Studi di controllo randomizzati hanno dimostrato che le compresse di levodopa-carbidopa assunte con entacapone o tocapone possono aiutare a ridurre le fluttuazioni dei sintomi motori, sebbene non fossero prive di effetti collaterali, e questi singoli farmaci sono sul mercato dalla fine degli anni '90. Da allora Entacapone è stato trasformato in farmaci combinati in cui questo farmaco si trova nella stessa compressa di levodopa e carbidopa (ad es. Stalevo o Sastravi).


Farmaci anti-parkinson

Un uomo di 78 anni viene in ufficio con sua moglie, che dice di aver avuto alcuni cambiamenti comportamentali sorprendenti ultimamente. Anche se di tanto in tanto andavano al casinò con i loro amici, negli ultimi mesi è andato quasi tutti i giorni e ha perso migliaia di dollari. Diventa irrequieto e irritabile quando non riesce a "rifarsi" delle perdite del giorno precedente. Quale dei seguenti farmaci è associato alla condizione più probabile di questo paziente?

Link agli esami sui farmaci antiparkinson

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I farmaci anti-parkinson sono usati per trattare la malattia di Parkinson, che è un disturbo del movimento in cui i neuroni che producono dopamina nella substantia nigra del cervello subiscono la degenerazione.

È una malattia progressiva a esordio nell'età adulta ed è più comune con l'età, interessando circa l'1% delle persone sopra i 60 anni.

La substantia nigra è una parte dei gangli della base, un insieme di nuclei nel cervello che controllano il movimento attraverso le loro connessioni con la corteccia motoria.

La substantia nigra in realtà può essere divisa in due sottoregioni. Innanzitutto, c'è la pars reticulata, che riceve segnali da un'altra parte dei gangli della base chiamata striato, e trasmette messaggi al talamo tramite neuroni ricchi del neurotrasmettitore GABA, noto anche come acido gamma-aminobutirrico.

In secondo luogo, c'è la pars compacta, e questa è la parte della substantia nigra colpita dal Parkinson.

La pars compacta invia messaggi allo striato tramite neuroni ricchi del neurotrasmettitore dopamina, formando la via nigrostriatale, che aiuta a stimolare la corteccia cerebrale e ad avviare il movimento.

Nella malattia di Parkinson, i neuroni nella sostanza muoiono, quindi l'individuo può sperimentare ipocinesia, che è difficoltà nell'iniziare i movimenti, e bradicinesia, o movimenti rallentati.

La substantia nigra aiuta anche a calibrare e mettere a punto i movimenti di una persona, il che porta alle altre caratteristiche cliniche del Parkinson, come il tremore "pillola-rotolamento", che è lo sfregamento ripetitivo e involontario del pollice e dell'indice, così come la rigidità , postura curva e un viso inespressivo, simile a una maschera.

Con il progredire della neurodegenerazione, possono comparire disfunzioni non motorie, tra cui depressione, demenza, disturbi del sonno e difficoltà a odorare.

Ora, per curare il morbo di Parkinson possiamo usare farmaci che aumentano direttamente o indirettamente la stimolazione dei recettori della dopamina nel cervello.

Ora all'interno del cervello, la dopamina si trova principalmente in una delle quattro vie della dopamina: la via nigrostriatale è responsabile della coordinazione del movimento ed è l'obiettivo previsto per i farmaci anti-parkinson le vie mesolimbiche e mesocorticali controllano la motivazione, l'emozione e il desiderio e infine la via tuberoinfundibolare inibisce la secrezione di prolattina.

Quindi, oltre ad alleviare i sintomi del morbo di Parkinson, questi farmaci a volte possono influenzare queste altre regioni, portando a una serie di effetti collaterali.

Ok, quindi il trattamento più semplice sarebbe semplicemente dare più dopamina! Ma sfortunatamente, la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica.

Quindi viene somministrata invece la levodopa, o L-DOPA, che è un precursore della dopamina che può attraversare la barriera emato-encefalica.

Una volta che attraversa il cervello, la levodopa viene convertita in dopamina dall'enzima DOPA decarbossilasi.

Questa spinta extra di dopamina stimola i rimanenti neuroni nigrostriatali e allevia i sintomi del morbo di Parkinson, ed è spesso usata come farmaco di prima linea.

Tuttavia, la dopamina alla fine viene scomposta da diversi enzimi nel cervello, il che può portare a un fenomeno di "esaurimento", in cui i sintomi di rigidità e ipocinesia del paziente migliorano quando assumono il farmaco, ma gli effetti terminano rapidamente dopo uno o due ore.

Le persone possono anche sperimentare il fenomeno "on/off", in cui un secondo il farmaco funziona, e poi è come se un interruttore venisse premuto e i sintomi ritornassero o peggiorassero.

Un altro problema è con l'uso cronico, la levodopa può causare discinesie, che sono movimenti incontrollati e involontari.

Queste complicazioni motorie si verificano apparentemente perché, con il progredire della malattia, i neuroni nigrostriatali perdono la loro capacità di immagazzinare e riciclare la dopamina. Quindi sono necessarie dosi più elevate di levodopa, che potrebbero portare a un'eccitazione eccessiva.

Oltre alle complicazioni motorie, la levodopa può anche causare allucinazioni e confusione, quindi è controindicata nei pazienti con psicosi.

Ok, quindi un'altra cosa da tenere a mente è che la decarbossilasi DOPA esiste anche al di fuori del sistema nervoso centrale, che può aumentare i livelli di dopamina nel resto del corpo. Ciò può causare effetti collaterali indesiderati come nausea, vomito, anoressia e ipotensione ortostatica.

Questi problemi possono essere ridotti assumendo dosi più basse più frequentemente durante il giorno.

Un effetto collaterale più problematico è che la dopamina viene metabolizzata enzimaticamente in altre catecolamine, come l'adrenalina, che può causare tachicardia o addirittura aritmie.

Questo è il motivo per cui la levodopa viene somministrata con carbidopa, un inibitore della decarbossilasi DOPA che non attraversa la barriera emato-encefalica, quindi impedisce la conversione della Levodopa in dopamina al di fuori del SNC.

Ora, una strategia diversa consiste nell'utilizzare agonisti del recettore della dopamina, che sono molecole che non sono dopamina, ma possono legarsi ai recettori della dopamina e stimolarli. Questi includono bromocriptina, pramipexolo e ropinirolo.

Questi farmaci hanno una breve emivita e vengono utilizzati da soli o insieme alla levodopa quando il paziente non risponde più alla sola levodopa o quando inizia a causare complicazioni motorie.

La bromocriptina provoca una serie di effetti collaterali, come nausea, vomito, sonnolenza e fibrosi polmonare.

Quindi pramipexolo e ropinirolo sono preferiti alla bromocriptina perché causano meno effetti collaterali, ma possono comunque causare sonnolenza, che in rari casi può essere così imprevedibile da portare a incidenti stradali.

Pramipexolo e ropinirolo possono anche causare allucinazioni e confusione.

Ora, un altro modo per aumentare la stimolazione dei recettori della dopamina è impedire che la dopamina venga scomposta.

Il primo gruppo di farmaci che fa questo inibisce un enzima all'interno dei neuroni dopaminergici chiamato catecol-o-metiltransferasi, o COMT, che degrada la dopamina a 3-metossitiramina e la levodopa a 3-O-metildopa.

Gli inibitori COMT come entacapone e tolcapone impediscono all'enzima periferico di degradare la levodopa e quindi consentono a più levodopa di entrare nel cervello.

Ma solo il tolcapone può attraversare la barriera ematoencefalica per entrare nel sistema nervoso centrale, dove può impedire al COMT di degradare la dopamina.

Gli inibitori delle COMT vengono utilizzati insieme alla levodopa quando i pazienti sviluppano complicanze motorie, al fine di mantenere una concentrazione stabile di levodopa nel sangue per un periodo più lungo. Quindi, migliorano la risposta alla levodopa e riducono il fenomeno di "usura".

Sia l'entacapone che il tolcapone hanno gli stessi effetti collaterali della levodopa, come nausea, ipotensione ortostatica, confusione e allucinazioni.

Inoltre, il tolcapone può causare danni al fegato. Quindi è l'ultima opzione per il trattamento, quando nessun altro farmaco funziona. Quando viene scelto, gli enzimi epatici devono essere misurati regolarmente per monitorare la funzionalità epatica.

Il prossimo gruppo di farmaci sono gli inibitori MAO-B, che bloccano l'enzima monoamino ossidasi B o MAO-B.


Nuova speranza per i malati di Parkinson

Il Parkinson è una malattia spietata e incurabile che provoca rigidità, tremori, difficoltà a camminare e depressione. Le persone che soffrono della malattia hanno una perdita di cellule nervose (neuroni) in un'area del mesencefalo chiamata substantia nigra. I nomi latini suonano sempre impressionanti, ma questo significa solo "roba nera". Quando la si disseziona, la substantia nigra sembra una macchia d'inchiostro, a meno che non ci sia il Parkinson, e quindi è pallida come il tessuto circostante. Ciò è dovuto alla perdita di neuroni che producono dopamina Come conseguenza di questa morte, i malati di Parkinson hanno un deficit di dopamina nel mesencefalo.

Aumentare i livelli di dopamina può aiutare, ma, come la maggior parte dei neurotrasmettitori, la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica. Ciò significa che non puoi semplicemente prendere una pillola di dopamina. Invece, negli anni '60, Arvid Carlsson scoprì che un precursore della dopamina, chiamato L-dopa, poteva attraversare la barriera emato-encefalica e aiutare con i sintomi del Parkinson. Non è un farmaco perfetto. I movimenti stereotipati di molti malati di Parkinson, chiamati discinesia, sono dovuti alla L-dopa, non alla malattia. È difficile calibrare correttamente il dosaggio e i pazienti spesso oscillano tra catatonia e discinesia.

Storie di origine

Ecco perché tre studi recenti sono così incoraggianti. Il primo è di Haydeh Payami e colleghi dell'Università dell'Alabama, che hanno trovato una firma microbica intestinale associata al Parkinson. Sono stati guidati nella loro ricerca da una ben nota connessione tra il Parkinson e l'intestino, tra cui costipazione, infiammazione e "intestino che perde". Ma se portata agli estremi, questa perdita può consentire ai batteri e alle tossine di entrare nel flusso sanguigno, dove vengono diligentemente pompati dal cuore in ogni organo del corpo. Il sistema immunitario distrugge questi microbi ribelli e poi si ferma. Ma se viene costantemente stimolato , può portare a un'infiammazione sistemica cronica, che può influenzare la barriera emato-encefalica e quindi il cervello.

Gli studi dimostrano costantemente che i microbi intestinali dei pazienti con Parkinson sono significativamente alterati rispetto al normale. Hanno livelli più alti di batteri patogeni e livelli più bassi di batteri benefici: una doppia minaccia. Tra i batteri cattivi ci sono i patogeni opportunisti Corinebatteri, Porfiromonas, e Prevotella. Questi sono batteri comuni, ma possono diventare canaglia nelle persone immunocompromesse o quando si trovano nel posto sbagliato. Questa è stata una nuova scoperta dello studio, che ha anche confermato precedenti ricerche sulla connessione tra microbi intestinali specifici e il Parkinson.

Tra i batteri buoni sottorappresentati ci sono quelli del Lachnospiraceae e Ruminococcaceae famiglie. Includono specie come Faecalibacterium e Roseburia che convertono la fibra nella dieta in acidi grassi a catena corta come il butirrato che curano e nutrono il rivestimento intestinale. È interessante notare che alte dosi di L-dopa sono state associate a un'ulteriore riduzione di questi microbi produttori di butirrato, aggiungendosi ai problemi dei pazienti avanzati.

I ricercatori hanno anche scoperto che alcuni batteri normalmente considerati probiotici sani, come Lactobacillus e Bifidobatteri, sono talvolta elevati nei pazienti con Parkinson. Il lattobacillo può consumare L-dopa, il che aiuta a spiegare la sua crescita, ma ciò significa che devono essere prescritte dosi maggiori, perpetuando un circolo vizioso. Qualcuno con un intestino permeabile o un sistema immunitario compromesso potrebbe non essere in grado di sopportare una tale fioritura di batteri, benefica o meno. Questo è un pensiero che fa riflettere sui probiotici in generale, anche il probiotico più sicuro è generalmente malsano quando è nel sangue invece che nell'intestino. Questo è un buon motivo per evitarli se il tuo intestino è infiammato o perde.

Stabilire la causalità

Questa ricerca dimostra solo una correlazione. Non può dirci se i microbi causano o sono causati dal Parkinson. Ma un notevole studio del 2017 ha mostrato che gli svedesi che hanno ricevuto vagotomie avevano tassi più bassi di Parkinson. Le vagotomie tagliano il nervo vago, che una volta era un modo per curare le ulcere intrattabili. Quindi, cosa ha a che fare il nervo vago con il Parkinson?

Il sistema immunitario potrebbe avere un ruolo? Quando vengono rilevati agenti patogeni, una delle difese è uno stimolante immunitario chiamato α-sinucleina. Quando viene iniettata nell'intestino di un topo, l'α-sinucleina migra lungo il nervo vago fino al cervello dove si aggrega in grumi. Questi grumi possono essere abbastanza grandi da essere visti in un microscopio ottico, dove furono notati per la prima volta da Fritz Lewy nel 1910. La malattia a corpi di Lewy, che tormentava Robin Williams, è correlata al Parkinson, che coinvolge anche l'α-sinucleina. Se i corpi di Lewy devono viaggiare dall'intestino al cervello prima che si manifestino i sintomi del Parkinson, ciò rafforza la causalità.

Nuovi neuroni in crescita

Altri due gruppi di ricerca, nessuno dei quali sembrava essere a conoscenza dell'altro, hanno aperto nuove strade inducendo la crescita di nuovi neuroni nella substantia nigra. Oltre ai neuroni, il cervello è pieno di cellule gliali. Glia in greco significa colla e queste cellule tengono insieme il cervello. Esistono in realtà molti tipi diversi di cellule gliali, che forniscono supporto e isolamento, senza le quali il cervello non potrebbe funzionare. Alcuni di loro hanno ruoli nel sistema immunitario del cervello, rintracciando gli agenti patogeni. Altri circondano i vasi sanguigni nel cervello e gestiscono la barriera emato-encefalica.

Sono anche potenziali neuroni. Le proteine ​​leganti mantengono queste cellule gliali ancorate al loro ruolo di supporto come catene. Se li blocchi, le catene si rompono e le cellule gliali si trasformano in neuroni a tutti gli effetti.

Uno studio di Hui Yang e colleghi dello Shanghai Institutes for Biological Sciences mostra che una tecnica di modifica genetica chiamata CRISPR può bloccare la proteina legante e convertire le cellule gliali in neuroni. Stavano cercando un modo per ripristinare la vista dopo una lesione retinica, e ci sono riusciti, almeno in parte. Ma hanno anche usato il loro metodo CRISPR per convertire le cellule gliali nella substantia nigra in nuovi neuroni dopaminergici, tramite iniezione cerebrale. In un modello murino di Parkinson, questo ha alleviato le disfunzioni del movimento.

Poche settimane dopo, è stato pubblicato un secondo studio, di Xiang-Dong Fu e colleghi dell'UC San Diego, che ha anche coltivato nuovi neuroni che hanno ripopolato la substantia nigra e hanno anche ripristinato il normale movimento in un modello murino di Parkinson. Invece di CRISPR, hanno usato oligonucleotidi antisenso (ASO), frammenti di DNA che si attaccano all'RNA messaggero e agiscono come sabbia negli ingranaggi molecolari. Questi sono stati anche iniettati nel cervello dei topi.

Avendo dimostrato che un ASO può indurre la crescita di nuovi neuroni e invertire i sintomi del Parkinson, gli autori sembravano fiduciosi, affermando che la tecnica supporta "la fattibilità di una strategia transitoria in un unico passaggio per il trattamento del Parkinson e forse di altre malattie neurodegenerative".

Questi studi sono notevoli per aver preso di mira la stessa proteina legante utilizzando due tecniche diverse e tuttavia creando lo stesso risultato: ricrescita del nervo e successivo miglioramento in un modello murino di Parkinson.

Insieme, questi studi offrono nuove speranze ai malati di Parkinson. Uno fa un caso convincente per il Parkinson che inizia nell'intestino, fornendo alcuni microbi specifici da monitorare o indirizzare. Gli altri due studi indicano un modo per riparare il danno risultante facendo crescere nuovi neuroni. Tutti e tre gli studi sono abbastanza promettenti, ma c'è molto lavoro da fare prima che possano essere messi in pratica clinica. Le domande includono la praticità delle iniezioni cerebrali e la possibilità di problemi di salute derivanti da un esaurimento delle cellule gliali che vengono convertite in neuroni.

Wallen, Zachary D., Mary Appah, Marissa N. Dean, Cheryl L. Sesler, Stewart A. Factor, Eric Molho, Cyrus P. Zabetian, David G. Standaert e Haydeh Payami. "Caratterizzazione della disbiosi del microbioma intestinale nel PD: prove di sovrabbondanza di agenti patogeni opportunistici". Npj Morbo di Parkinson 6, n. 1 (12 giugno 2020): 1-12.

Liu, Bojing, Fang Fang, Nancy L. Pedersen, Annika Tillander, Jonas F. Ludvigsson, Anders Ekbom, Per Svenningsson, Honglei Chen e Karin Wirdefeldt. "Vagotomia e malattia di Parkinson". Neurologia 88, n. 21 (23 maggio 2017): 1996-2002.

Zhou, Haibo, Jinlin Su, Xinde Hu, Changyang Zhou, He Li, Zhaorong Chen, Qingquan Xiao, et al. "La conversione da glia a neurone di CRISPR-CasRx allevia i sintomi della malattia neurologica nei topi". Cella 181, n. 3 (30 aprile 2020): 590-603.e16.

Qian, Hao, Xinjiang Kang, Jing Hu, Dongyang Zhang, Zhengyu Liang, Fan Meng, Xuan Zhang, et al. "Inversione di un modello di malattia di Parkinson con neuroni nigrali convertiti in situ". Natura 582, n. 7813 (giugno 2020): 550–56.


È solo la levodopa che compete con gli aminoacidi per essere assorbita nell'intestino tenue. Gli agonisti della dopamina (farmaci che imitano la dopamina nel cervello) vengono assorbiti in modo diverso.

Ma il cibo può avere un impatto sul modo in cui assorbiamo i farmaci. E questo è particolarmente vero nelle persone con Parkinson.

Nel Parkinson, il tratto digestivo può rallentare, causando stitichezza. E questa lentezza aumenta il rischio che i farmaci vengano scomposti nell'intestino prima che raggiungano il cervello. Molte persone con Parkinson scoprono che ritardare un pasto abbondante fino a un'ora o due dopo l'assunzione dei farmaci può aiutare con l'assorbimento del farmaco e migliorare i sintomi.

Tuttavia, vale la pena ricordare che alcuni farmaci per il Parkinson (in particolare co-beneldopa e co-careldopa) possono causare malattie se assunti a stomaco vuoto. Mangiare uno spuntino a basso contenuto proteico (come un cracker, un biscotto o una fetta di pane tostato) quando si prende la dose può aiutare a ridurre questo effetto indesiderato.

Se hai dubbi sui tuoi farmaci, stai pensando di cambiare la tua dieta o soffri di stitichezza, è importante che parli con il tuo medico, che sarà in grado di aiutarti.


TRATTAMENTI EMERGENTI

I farmaci che sono stati discussi sono usati per controllare i sintomi del PD, ma nessuno di essi altera il decorso della malattia. Sebbene attualmente non ci siano trattamenti modificanti la malattia per il morbo di Parkinson, sono attualmente in fase di studio una serie di nuovi approcci promettenti (56, 57). Oltre ai nuovi composti sperimentali, c'è anche molto interesse per i farmaci che ripropongono l'uso di farmaci che hanno un'indicazione clinica consolidata in una nuova impostazione. Poiché tali farmaci sono stati utilizzati in precedenza, esistono già dati sulla sicurezza, quindi è possibile accelerare i progressi attraverso gli studi clinici. Oltre ai nuovi farmaci, ci sono una serie di approcci rigenerativi attualmente in fase di sperimentazione clinica o in procinto di entrare. Questi includono terapie geniche, come il vettore lentivirus ProSavin𠅊 che trasporta i geni che codificano per la decarbossilasi DOPA, il TH e la guanosina trifosfato cicloidrolasi-1 (GTPCH1) e gli approcci alle cellule staminali (quest'ultimo sarà discusso in dettaglio nel Capitolo 9) (14, 57 ). Questi trattamenti rigenerativi non sono progettati per offrire un effetto modificante la malattia ma per ripristinare l'attività dopaminergica nello striato in modo più fisiologico rispetto a quanto attualmente si ottiene con i farmaci dopaminergici, teoricamente con un rischio ridotto degli effetti avversi della levodopa (58).

C'è una pletora di prove che suggeriscono che l'aggregazione di alfa-sinucleina (α-sinucleina) gioca un ruolo centrale nella patogenesi del PD (59, 60). Pertanto, c'è molto interesse su come questo processo possa essere preso di mira da potenziali terapie. Sono stati sviluppati approcci terapeutici volti a:

Le immunoterapie mirate alla α-sinucleina stanno ora iniziando a entrare nei test clinici. Recentemente, Affiris ha completato uno studio clinico di Fase 1 con il vaccino sintetico AFFITOPE PD03A, contenente un peptide che mima la α-sinucleina (61). Questa formulazione è stata testata in 36 pazienti con PD in stadio iniziale, che hanno ricevuto il vaccino per via sottocutanea, ed è risultata essere molto ben tollerata, con solo lievi effetti collaterali. Anche un agente immunoterapeutico passivo PRX002 (Prothena) mirato alla sinucleina è stato testato in studi clinici di Fase 1a e Fase 1b. Questo è un anticorpo monoclonale umanizzato con il quale è stata osservata una riduzione del 96,5% dei livelli sierici liberi di α-sinucleina (62, 63). Non si sono verificati effetti collaterali o tossicità importanti e il farmaco è passato agli studi clinici di fase 2 (64). Un'altra immunoterapia passiva basata sulla sinucleina, BIIB-054 (Biogen), è risultata ben tollerata con un profilo farmacocinetico soddisfacente (65, 66). Sono allo studio anche altri agenti immunoterapeutici sperimentali (67�). Inoltre, i farmaci che mirano a provocare un aumento della degradazione extracellulare della α-sinucleina sono considerati potenziali opzioni terapeutiche per il morbo di Parkinson, ad esempio la serina proteasi Kallikrein 6 (KLK6 o neurosina) (70, 71).

Oltre ad aumentare la clearance della α-sinucleina, un'altra strada potenziale sarebbe quella di ridurre la produzione di α-sinucleina, che può essere ottenuta attraverso la tecnologia di interferenza dell'RNA (RNAi). Sebbene questo non abbia raggiunto sperimentazioni sull'uomo, in vitro e gli studi sugli animali hanno prodotto alcuni risultati interessanti. Ad esempio, l'RNA a forcina corta (shRNA) mirato alla α-sinucleina è stato somministrato tramite un vettore lentivirale ai ratti, il che ha portato al silenziamento dell'espressione della α-sinucleina umana ectopica nello striato. Il piccolo RNA interferente (siRNA) consegnato nell'ippocampo del topo ha anche diminuito l'espressione della sinucleina endogena dopo un'infusione di 2 settimane, senza segni di tossicità (72, 73). L'uso successivo di siRNA in primati non umani ha dimostrato una riduzione dei livelli di α-sinucleina del 40�%. Tuttavia, questo approccio non è progredito verso gli studi clinici a causa della mancanza di fondi (74). I ratti trattati con shRNA hanno anche dimostrato una riduzione dei livelli di α-sinucleina del 35% (75). Naturalmente, la preoccupazione di sopprimere a tal punto i livelli di α-sinucleina è che la normale funzione della proteina viene persa. In alcuni studi, una riduzione significativa dei livelli di α-sinucleina è stata accompagnata da un'intensificazione della neurotossicità, con alcuni addirittura che mostravano una degenerazione del sistema nigrostriatale (76�). Saranno pertanto necessari ampi dati preclinici di sicurezza se queste tecniche devono entrare nelle sperimentazioni cliniche.

Un altro approccio per ridurre la produzione di α-sinucleina comporta la riduzione della sua espressione a livello trascrizionale. È stato suggerito che gli agonisti dei recettori beta-2-adrenergici (beta-2AR), come il clenbuterolo, abbiano ottenuto una riduzione superiore al 35% dell'espressione di α-sinucleina in una linea cellulare di neuroblastoma e nei neuroni corticali di ratto (79). È stato ipotizzato che agiscano per acetilazione dell'istone 3 lisina 27 dei promotori e dei potenziatori della α-sinucleina. Prove a sostegno di un potenziale beneficio di questi farmaci provengono da due studi epidemiologici condotti in Norvegia che coinvolgono un numero molto elevato di pazienti, suggerendo che gli agonisti beta-2AR meritano ulteriori indagini e che potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento del morbo di Parkinson in futuro (79 ).

Degli altri farmaci esistenti presi in considerazione per il riutilizzo, due sono entrati negli studi clinici: l'agente chemioterapico, nilotinib, e l'agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone, exenatide. Nilotinib è un inibitore della tirosin-chinasi c-Abl utilizzato nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC). È stato riscontrato che l'attività di c-abl è aumentata nel tessuto cerebrale dei pazienti con PD, il che può portare ad un aumento della fosforilazione e dell'aggregazione della α-sinucleina e/o alla ridotta funzione della proteina Parkin coinvolta nella biogenesi mitocondriale (80). Nilotinib ha attenuato i livelli di α-sinucleina nei topi transgenici A53T e ha anche fornito un grado di neuroprotezione (81). È stato osservato che è ben tollerato dai pazienti con malattia di Parkinson anche se a un dosaggio molto più basso di quello normalmente prescritto per il trattamento della LMC (82). A seguito di queste osservazioni, nilotinib è entrato in uno studio di Fase 2a nel 2017 e ci sono molte speranze sul suo potenziale terapeutico (83). Tuttavia, una potenziale limitazione all'uso degli inibitori di c-abl nel PD è lo scarso transito attraverso la BEE e potrebbe essere necessario sviluppare nuovi agenti per aggirare questo problema.

Allo stesso modo, exenatide, un trattamento consolidato per il diabete mellito di tipo 2, sta emergendo come un'opzione terapeutica promettente per il morbo di Parkinson. Il potenziale neuroprotettivo è stato osservato in modelli preclinici della malattia, con miglioramenti clinici persistenti osservati in uno studio clinico iniziale (84). Successivamente, è stato avviato uno studio clinico di Fase 2 monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui una dose settimanale di 2 mg è stata somministrata ai pazienti per via sottocutanea (85). Allo stesso modo, sono stati osservati miglioramenti nei punteggi motori, che sono persistiti anche oltre l'interruzione del trattamento.


Il mercurio può saltare la barriera che tiene le tossine fuori dal cervello

I ricercatori affermano di aver trovato la prima prova che il mercurio può aggirare la barriera emato-encefalica che di solito impedisce a tali tossine di entrare nel cervello. I loro studi erano con trote fario e arcobaleno - due delle specie più popolari per pescatori e consumatori di pesce - ma potrebbero avere implicazioni anche per gli esseri umani e altre specie, dicono. Lo studio è stato condotto da ricercatori del Canada's Maurice Lamontagne Institute e dell'Università svedese di scienze agrarie ed è pubblicato nel numero del 1° ottobre di Environmental Science and Technology, una pubblicazione peer-reviewed dell'American Chemical Society, la più grande società scientifica del mondo.

I ricercatori hanno scoperto che il mercurio disciolto nell'acqua del lago e del fiume può entrare nei nervi che collegano i recettori sensoriali esposti all'acqua (per l'odore, il gusto, le vibrazioni e il tatto) al cervello dei pesci. Può arrivare direttamente al cervello, dicono, aggirando la barriera emato-encefalica, una membrana quasi impermeabile che impedisce alla maggior parte delle tossine di raggiungere il cervello. Dicono anche che questo è il primo studio sui livelli di mercurio nel cervello dei pesci (al contrario dei livelli accumulati in altre aree del corpo) e la prima volta che è stato stabilito che il mercurio può entrare nel cervello dei pesci attraverso i recettori sensoriali e i loro nervi collegati.

Gli effetti tossici del mercurio sui pesci e sul cervello umano sono ben consolidati. I pesci dipendono dal loro sistema nervoso per trovare cibo, comunicare, migrare, orientarsi e riconoscere i predatori. Il mercurio disciolto di solito viene assorbito dai pesci attraverso le loro branchie e disperso dal sangue mentre circola nel corpo. Nella maggior parte dei casi, nel cervello si accumula poco mercurio, che è protetto dalla barriera ematoencefalica. Tuttavia, il mercurio che si accumula, essendo passato attraverso il flusso sanguigno o attraverso i nervi, si concentra in siti specifici collegati ai nervi sensoriali primari critici per la funzione del sistema nervoso.

"Considerando l'importanza del comportamento complesso nella vita dei pesci e i ben noti effetti deleteri del mercurio sul sistema nervoso, è necessario valutare il significato tossicologico di questa via di assorbimento", ha affermato Claude Rouleau, Ph.D., un ricercatore presso il National Water Research Institute di Environment Canada e investigatore principale dello studio (Rouleau ha svolto il lavoro presso l'Università svedese di scienze agrarie, Uppsala, e lo ha completato per la pubblicazione mentre era al Maurice Lamontagne Institute-Department of Fisheries and Oceans Canada, a Mont -Joli, Québec). "L'accumulo di mercurio o di altre sostanze chimiche tossiche nel cervello attraverso i terminali nervosi esposti all'acqua può provocare un'alterazione di queste funzioni e compromettere la sopravvivenza dei pesci. Riteniamo che l'assorbimento di metalli come il mercurio e il successivo trasporto lungo i nervi sensoriali sia un processo common to all fish species, and in this respect, it is possible that other toxins (such as pesticides) also could reach fish brains in this way and this is a subject worthy of further study."

Rouleau also said that while chemicals in the brains of such fish may not have direct human implications (people generally don't eat fish brains), the survival of these species does affect humans. "However, the fact that mercury is transported along fish nerves can be extrapolated to humans, as nerve transport also occurs in mammals, including humans," said Rouleau. "Thus, mercury and other toxins could possibly accumulate in human brains via nerve transport." Earlier research has shown that manganese, cadmium and mercury can be taken through the nasal mucosa of rodents and transported to the brain through the olfactory nerves.

The study's other main investigator was Professor Hans Tjalve of the Swedish University of Agricultural Sciences.

The accumulated mercury was located by whole-body autoradiography (used by the pharmaceutical industry to see how drugs are distributed throughout the body). Fish were exposed to radioactive mercury, frozen, then cut into very thin slices. The slices were exposed to X-ray film for varying amounts of time - a few weeks to a few months.

The film blackened only in areas where the radioactive metal was present. The method is particularly useful for obtaining information on fragile organs or tissues, such as fish brains.

Fonte della storia:

Materiali forniti da Società Chimica Americana. Nota: il contenuto può essere modificato per stile e lunghezza.


Breaking through the barrier

Ordinary activities like exercising or eating can alter our blood composition fairly dramatically. Blood potassium may increase, for example, and there can be significant shifts in its lipid and amino acid content. Metabolites toxic to nerve cells can even enter the bloodstream.

The blood-brain barrier, thankfully, blocks flotsam or jetsam in our blood from traversing into our brains. This is crucial because neuron signalling in the brain relies on electrical signals and fine chemical signals, which require a precisely regulated microenvironment, and this can be easily disturbed by molecules coming in from the blood.

’You don’t want your communication centre disrupted by things that may be happening in the stomach, gut or other area of the body. You want to have it stable and working perfectly whether you are sleeping or being chased by a tiger,’ Lester Drewes of the University of Minnesota in Duluth, US, explains. The blood-brain barrier, or BBB, consists of the endothelial cells lining the blood vessels in the brain. These fortress cells are glued together very tightly and, in contrast to other organs and tissues, there are no chinks between them for blood-borne materials to leak into brain tissue.

The blood-brain barrier safeguards over 400 miles of capillaries and blood vessels in the brain

This defence is a real headache for treating brain tumours and other neurological conditions. Drugs, treated as foreign molecules by the BBB, are unable to pass. In fact, over 95 per cent of drugs do not show useful activity in the brain and many show poor penetration of the BBB. A high proportion of large molecule drugs do not cross, which encompasses all the products of biotechnology: recombinant proteins, monoclonal antibodies and RNA interference drugs.

William Pardridge, director of the Blood-Brain Barrier Research Laboratory at the University of California Los Angeles, US, believes the drug development mission for Alzheimer’s disease and other brain disorders has suffered by focusing on central nervous system drug discovery while a blind eye was turned to drug delivery. He says that no large pharmaceutical company in the world today has a BBB drug-targeting programme.

Slippery customers

An early strategy for crossing the barrier was to make drugs more lipid soluble this allowed them to penetrate the lipid-loving endothelial cells in the brain. Most drugs of abuse, such as alcohol, cocaine and heroin, are lipophilic. But there is a downside: ’If you make something lipophilic, it’ll penetrate every organ and cell in the body and so you must use large amounts. If it can have a bad side-effect on another organ or tissue, it will occur,’ says Drewes.

Some small drugs - such as L-DOPA used to treat Parkinson’s - can be ferried in on natural ’nutrient transport systems’, but this approach has complications in finding the right dosing regime, as patients’ transporters have differing efficiencies. Also, although lipid-soluble drugs may get into the brain endothelial cell membrane, they may get thrown out just as quickly by efflux transporters.

Source: © ADAPTED FROM ARMIN K?BELBECK

Several mechanisms exist for vital molecules to cross the barrier, some can be harnessed by drugs

’The biology is really against drug delivery to the brain, so clever strategies are needed,’ says Joan Abbott, a neuroscientist at King’s College London, UK. ’In the past, big drug companies had simplified things by sticking to small molecules which had the right chemistry and avoided the efflux transporters.’ One important recent insight is that increased lipid-solubility is not necessarily better for most drugs it is the ’free unbound’ concentration in the brain that is important, whereas lipophilic drugs tend to stick to other structures inside the brain, including lipid membranes. ’Company drug chemists are now taking this on board,’ Abbott adds.

However, these days companies realise they need much more intelligent drugs to make them more specific with fewer side effects. ’That’s why they are trying to explore novel chemistries, novel delivery vehicles and even techniques for briefly opening the BBB then closing it again after a drug has entered,’ says Abbott.

Temporary portals

Tumours that begin in the brain are among the most aggressive and lethal cancers, yet treatment options are limited by the BBB. Last summer, researchers in Taiwan reported successfully disrupting the barrier using focused ultrasound (see Il mondo della chimica, September 2010, p24). Led by Kuo-Chen Wei of Chang Gung University, the group injected magnetic nanoparticles, coated with a chemotherapy drug, into rats. They used ultrasound to open up a small area of the BBB and a magnetic field to guide the particles to a precise location in the brain. 1

Source: © PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, USA

Ultrasound can disrupt the barrier, allowing magnetic particles to be guided through

Ultrasound could also help in conditions such as Alzheimer’s and Parkinson’s, says Kullervo Hynynen from the University of Toronto Medical School, Canada who has done similar work with ultrasound and microbubbles. The exact physical and biological mechanism of ultrasound is not known, he points out. ’We know that bubbles are expanding and contracting with the ultrasound wave, and some fast microscopy experiments have shown that the small blood vessels - at least in vitro - expand and contract with the bubble. Therefore the endothelial cells are stretched.’

Electron microscopy has supported this idea of physical stretching of the barrier cells, though some active vacuole transport across endothelial cells is also induced, notes Hynynen. The potential risk of any BBB disruption methods is that you let your guard down. Molecules will enter the brain during disruption, but this risk is small as only a defined area of the brain is exposed. The difficulties with ultrasound relate to the lack of knowledge about the mechanism by which it works, along with factors relating to safety, efficacy and timescale (such as how long the barrier is open).

Source: © BEN BRAHIM MOHAMMED

Endothelial cells wrap tightly round blood vessels to exclude

Another disruptive approach is to inject a hyperosmotic solution (one which has a higher solute concentration than the surrounding cells) into the carotid arteries to open the BBB for a time. This method has been championed by Edward Neuwelt of Oregon Health and Science University in Portland, US, for some years now. ’The fluid flowing through the blood vessels is hyperosmotic and so draws water out of the endothelial cells, causing them to shrink’, explains Drewes. ’This pulls apart the tight junctions, forming gaps and spaces. If you administer an antitumour drug to the blood stream, it can diffuse into the brain and into the tumour.’ The cells gradually swell back to their usual size, so the effect is transient.

While cancers that develop in the brain are relatively rare 10 times as many people develop brain tumours from cancers that begin elsewhere in the body. The BBB stymies modern cancer therapies that work elsewhere in the body. US researchers recently gave the field a lift, however, using erectile dysfunction drugs. Julia Ljubimova of Cedars-Sinai Medical Centre in Los Angeles and her colleagues found that Viagra (sildenafil) and

Levitra (vardenafil), which inhibit an enzyme called phosphodiesterase 5 (PDE5), increased the permeability of the blood-brain barrier. Using a mouse model, they showed that these drugs can increase the amount of Herceptin, a large monoclonal antibody used to treat lung and breast cancers, crossing the BBB and increase its anti-tumour effect in the brain. 2

Piggy-backing on the BBB

Beverly Davidson, a neurologist at the University of Iowa, US, has been seeking a therapy for children who suffer from lysosomal storage disease, caused by the absence of a particular brain enzyme . ’We know we can’t simply deliver the enzyme into the blood and have it access the brain, so we try to devise methods to overcome this problem,’ she explains. Her group took barrier endothelial cells and engineered them to produce the missing enzyme and secrete it into the brain itself. 3 ’Essentially we’re turning the BBB into our friend as opposed to our enemy.’

The recombinant DNA that produces the enzyme was delivered into the endothelial cells using a viral vector that the researchers had modified to home in on the diseased brain endothelia. Davidson hopes that the new genetic material will remain in the endothelia for many years. ’We have no evidence that these cells are dividing at all, at least in rodents,’ she explains, so a single round of gene therapy could last for decades. The treatment reconstituted enzyme activity throughout the brain of a mouse model the next step is to move to a large animal model of the disease.

Canadian company AngioChem has developed a different way to sneak therapies across the barrier - by harnessing its own transport receptors. These receptors, like the lipoprotein receptor related protein (LRP-1), normally allow essential substances like glucose, insulin and growth hormones to enter the brain. ’They are seeing what appears to be the first success on delivering something that will attack a tumour,’ says Drewes. ’There is some excitement about that and they are trying to develop it into a more general drug delivery system.’

Delivery vehicles and Trojan horses

Another area of real growth is in artificial constructs, or engineered delivery vehicles, says Abbott: ’Over the next 10 years I’m expecting lots of those.’ Nanoparticles and various polymers can be engineered to have the right features to bind drugs but also to recognise receptors on the brain endothelial cells so they get taken across the barrier. One advantage of polymers is you can tune them chemically, notes Martin Garnett of the Children’s Brain Tumour Research Centre at the University of Nottingham, UK, who has begun some work on polymer nanoparticles.

Ljubimova believes that nanomedicine will bring about a major leap forward for cancer treatment and improve the quality of life for patients by reducing the toxicity of treatments. ’There are lots of things in clinical trials, predicting big gains "in five to ten years time",’ she says. However, Abbott offers a word of caution concerning such drug vehicles. ’The difficulty is the same as with transporters in the BBB. Calculating how much of a drug gets into the brain via delivery vehicles is quite hard. Most of the evidence suggests the amount reaching the right target is quite small, so you have to go for really active agents.’

A molecular Trojan horse can sneak drugs like GDNF across the barrier

A Trojan horse method, which links therapeutic agents to molecules that normally transit the barrier, is championed by Pardridge. He has re-engineered glial-derived neurotrophic factor (GDNF) as a molecular Trojan horse. GDNF is a potent neurotrophin that can revive damaged nerves in animal models of Parkinson’s disease it’s also a potential therapy for stroke and drug addiction, but it does not cross the BBB.

Using implanted drug reservoirs and ventricular catheters - both invasive procedures - researchers discovered that the GDNF they delivered was biologically active but lacked clinical efficacy. The problem was distribution very precise location of catheters was needed, and this was not achieved in all clinical trials. Pardridge’s Trojan is a monoclonal antibody against the human insulin receptor, which can deliver GDNF across the BBB. 4 In trials with Rhesus monkeys, he has seen no adverse events associated with administration of large doses of the antibody-GDNF fusion protein.

Breaking out of the lab

Abbott suggests that one reason progress on BBB drug delivery has been slow is a lack of funding and interest from industry. She explains that big pharma has largely withdrawn from aspects of brain chemistry and drug delivery because they’ve put a lot of money into programmes that have turned out not to be productive. They are now more cautious, more pessimistic, or are focusing on areas with greater chances of success. Some companies may even feel they are not competent to pursue brain targets where the BBB is a challenge. Its complex chemistry makes predictability more difficult.

Tumours in the brain pose a particular problem, since most regular cancer drugs cannot cross the barrier

There are positive signs, though. In vitro cell culture models of the barrier - needed for drug permeability assays - have been improved over the last few years. Imaging techniques like positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI) help show what the BBB is doing and which drugs get to the right targets in sufficient concentration.

This is critical, as researchers have come to realise that the barrier is not a static defensive structure. It’s an active, regulated and regulatory interface it is altered at and around the site of injury after a stroke, for example. According to Neuwelt, brain tumours, epilepsy, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease are all associated with ’perturbations in the normal BBB that contribute to their pathology.’ 5

Information on the status of the barrier in a particular patient may be necessary to devise and refine appropriate therapies. Increasingly in, for example, post-traumatic stress injuries, it is being recognised that you need to know what the barrier is doing to adjust your treatment, says Abbott. You may need to adjust treatment over a period of months or weeks.

Garnett says pharmaceutical companies have, up until now, concentrated on small drug molecules rather than drug delivery systems, but he believes that this is now changing. Moreover, there is an active research community within universities and research institutes looking at ultrasound, Trojan fusion proteins, polymer constructs and other means of surmounting the barrier and getting therapy to where it is needed.

Abbott concludes with an upbeat assessment on the BBB and efforts to get therapies across it: ’There’s been lots of progress in the last five years. We see all sorts of things that are now possible - so in terms of basic understanding, I think things are looking really good. But it is probably true to say that much of the innovation is coming from small companies some of these are partnering with or have been taken over by bigger companies. Traditional big pharma is still rather cautious in trying new ways of getting things into the brain, although this is changing.’

Anthony King is a freelance science writer based in Dublin, Ireland

Riferimenti

1 H-L Liu et al, Proc. Natl. Acad. Sci. Stati Uniti d'America, 2010, 107, 15205 (DOI: 10.1073/pnas.1003388107)

2 J Hu et al, PLoS One, 2010, 5, e10108 (DOI: 10.1371/journal.pone.0010108)

3 Y H Chen, M Chang and B L Davidson, Naz. Med., 2009, 15, 1215 (DOI:10.1038/nm.2025)

4 W M Pardridge and R J Boado, farmaceutico Ris., 2009, 26, (DOI: 10.1007/s11095-009-9939-6)

5 E A Neuwelt et al, Naz. Rev. Neurosci., 2011, 12, 169 (DOI:10.1038/nrn2995)


Gut bacteria interfere with medicine

OPINION: As a microbiologist, I'm a bit biased about how important microbes are. OK, maybe very biased.

But even I was blown away by a new study that shows how gut bacteria interfere with the medicines we take.

Parkinson's is a progressive neurodegenerative condition caused by not having enough dopamine in the brain. One treatment works by trying to replenish people's natural dopamine levels.

As dopamine can't cross the blood-brain barrier, people are given Levodopa (L-dopa) which can get to the brain. There it's converted to dopamine by a human enzyme called aromatic amino acid decarboxylase (AADC).

As we make AADC in other organs, people on L-dopa also need to take the drug Carbidopa, which blocks AADC from making dopamine outside of the brain.

Yet even with the blocker, lots of L-dopa doesn't make it to a patient's brain. This new study explains why.

The team took stool samples from Parkinson's patients and added L-dopa and Carbidopa. They used a version of L-dopa with some of its hydrogen replaced with deuterium.

This way they could follow which chemicals were made from the L-dopa when it came in contact with each patient's gut microbes ̶ by looking for where the deuterium ended up.

In some people's stool, the L-dopa stayed as L-dopa. In others, it was converted into dopamine and other chemicals, including one that's known to cause irritation.

The team found that some people's guts were home to bacteria with enzymes that work just like our own AADC, converting L-dopa into dopamine.

Only these bacterial enzymes aren't blocked by Carbidopa. The team also found gut bacteria that can convert dopamine into other chemicals.

In other words, different things happen to L-dopa depending on which combination of microbes live in a patient's gut.

And that can make all the difference to whether enough L-dopa makes it to a patient's brain to treat their symptoms, and perhaps even whether they experience some side effects.

Armed with the knowledge of which bacterial enzymes were involved, the team found a blocker that stopped the conversion of L-dopa in mice and in stool samples from Parkinson's patients.

Fingers crossed it works in people and not just in their poop.

Dr Siouxsie Wiles is an Associate Professor at the University of Auckland and a Deputy Director of Te Pūnaha Matatini, a New Zealand Centre of Research Excellence.