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Da dove provengono gli ioni Ca che causano il rilascio del neurotrasmettitore dal bottone sinaptico?

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Spero che le informazioni che condividi aiutino a chiarire i seguenti dubbi e lacune nelle mie conoscenze:

  1. Da dove provengono gli ioni calcio nell'afflusso (che poi innesca le vescicole del neurotrasmettitore)?
  2. Stanno viaggiando dal pronto soccorso del neurone nel soma?
  3. Sono immagazzinati localmente all'interno del neurone da qualche parte intorno al bottone sinaptico?
  4. Provengono dall'esterno della cellula neuronale?

E se hai qualche conoscenza in più da dispensare, allora:

  1. Sono i canali o le pompe che causano questo afflusso di ioni calcio?
  2. Se questi sono canali, allora sono ligando-dipendenti, voltaggio-dipendenti o resi più permeabili tramite qualche altro meccanismo?

Grazie per aver letto :)


Risposta breve

Il rilascio del neurotrasmettitore è innescato da un afflusso di ioni calcio dallo spazio extracellulare nel citosol attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti nella membrana plasmatica.

Risposta lunga

Il tipico rilascio delle vescicole sinaptiche è innescato dall'afflusso di calcio attraverso i canali del calcio di tipo T. Questi sono canali sensibili alla tensione nella membrana plasmatica; il calcio scorre attraverso questi canali dallo spazio extracellulare ed è legato dalla sinaptotagmina, un tipo/famiglia di proteine ​​associate al meccanismo di fusione delle vescicole (il complesso SNAP/SNARE) per innescare (o, più precisamente, aumentare la probabilità di) il rilascio delle vescicole.

Come quasi ogni importante classe di proteine, questi canali possono essere regolati da vari meccanismi: espressione genica, traffico/colocalizzazione, composizione di subunità, fosforilazione, ecc. Vedi la recensione di Iftinca & Zamponi.

Il calcio dalle riserve interne, rilasciato da vari meccanismi (indotto dal calcio, indotto da IP3, può anche essere importante per la plasticità neuronale e l'omeostasi ma non ha bisogno di viaggiare dal soma (ER si estende in tutta la cellula).In alcuni casi speciali, questi le riserve interne di calcio possono essere coinvolte nel rilascio (vedi ad esempio Babai et al 2010), ma questo esempio proviene dai fotorecettori nella retina che utilizzano un meccanismo di rilascio diverso rispetto ai neuroni tipici (non sparano picchi, hanno potenziali graduati e probabilità di rilascio graduale, ecc.) I depositi interni possono anche influenzare la probabilità di rilascio spontaneo e possono modulare la probabilità di rilascio (vedi ad esempio la revisione di Collin et al) ma non sono il "trigger" principale per il rilascio.

Per ulteriori informazioni sul meccanismo sinaptico di base, consiglierei qualsiasi edizione (anche se ovviamente recente è sempre la migliore) del libro di testo "Neuroscienze" di Purves e coautori.


Babai, N., Morgans, C. W. e Thoreson, W. B. (2010). Il rilascio di calcio indotto dal calcio contribuisce al rilascio sinaptico dai fotorecettori delle bacchette di topo. Neuroscienze, 165(4), 1447-1456.

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Da dove provengono gli ioni Ca che causano il rilascio del neurotrasmettitore dal bottone sinaptico? - Biologia

Tutte le funzioni svolte dal sistema nervoso, da un semplice riflesso motorio a funzioni più avanzate come prendere un ricordo o prendere una decisione, richiedono che i neuroni comunichino tra loro. Mentre gli umani usano le parole e il linguaggio del corpo per comunicare, i neuroni usano segnali elettrici e chimici. Proprio come una persona in un comitato, un neurone di solito riceve e sintetizza messaggi da più altri neuroni prima di "prendere la decisione" di inviare il messaggio ad altri neuroni.


Da dove provengono gli ioni Ca che causano il rilascio del neurotrasmettitore dal bottone sinaptico? - Biologia

Il controllo neurale avvia la formazione di ponti tra actina e miosina, portando all'accorciamento del sarcomero coinvolto nella contrazione muscolare. Queste contrazioni si estendono dalla fibra muscolare attraverso il tessuto connettivo per tirare le ossa, causando il movimento scheletrico. La trazione esercitata da un muscolo si chiama tensione. La quantità di forza creata da questa tensione può variare, il che consente agli stessi muscoli di muovere oggetti molto leggeri e oggetti molto pesanti. Nelle singole fibre muscolari, la quantità di tensione prodotta dipende principalmente dalla quantità di ponti trasversali formati, che è influenzata dall'area della sezione trasversale della fibra muscolare e dalla frequenza della stimolazione neurale.

Tensione muscolare: La tensione muscolare viene prodotta quando si forma il numero massimo di ponti trasversali, all'interno di un muscolo di grande diametro o quando viene stimolato il numero massimo di fibre muscolari. Il tono muscolare è una tensione muscolare residua che resiste allo stiramento passivo durante la fase di riposo.

Ponti trasversali e tensione

Il numero di ponti trasversali formati tra actina e miosina determina la quantità di tensione che una fibra muscolare può produrre. I ponti trasversali possono formarsi solo dove i filamenti spessi e sottili si sovrappongono, consentendo alla miosina di legarsi all'actina. Se si formano più ponti trasversali, più miosina attirerà l'actina e verrà prodotta più tensione.

La massima tensione si verifica quando i filamenti spessi e sottili si sovrappongono al massimo grado all'interno di un sarcomero. Se un sarcomero a riposo viene allungato oltre una lunghezza di riposo ideale, i filamenti spessi e sottili non si sovrappongono al massimo grado, quindi si possono formare meno ponti trasversali. Ciò si traduce in un minor numero di teste di miosina che tirano l'actina e una minore tensione muscolare. Quando un sarcomero si accorcia, la zona di sovrapposizione si riduce quando i filamenti sottili raggiungono la zona H, che è composta da code di miosina. Poiché le teste di miosina formano ponti trasversali, l'actina non si legherà alla miosina in questa zona, riducendo la tensione prodotta dalla miofibra. Se il sarcomero si accorcia ulteriormente, i filamenti sottili iniziano a sovrapporsi tra loro, riducendo ulteriormente la formazione di ponti trasversali e producendo ancora meno tensione. Viceversa, se il sarcomero è allungato al punto in cui i filamenti spessi e sottili non si sovrappongono affatto, non si formano ponti trasversali e non si produce tensione. Questa quantità di stiramento di solito non si verifica perché le proteine ​​accessorie, i nervi sensoriali interni e il tessuto connettivo si oppongono allo stiramento estremo.

La variabile primaria che determina la produzione di forza è il numero di miofibre (cellule muscolari lunghe) all'interno del muscolo che ricevono un potenziale d'azione dal neurone che controlla quella fibra. Quando si usano i bicipiti per prendere una matita, ad esempio, la corteccia motoria del cervello segnala solo alcuni neuroni del bicipite, quindi solo poche miofibre rispondono. Nei vertebrati, ogni miofibra risponde pienamente se stimolata. D'altra parte, quando si prende in mano un pianoforte, la corteccia motoria segnala a tutti i neuroni del bicipite in modo che ogni miofibra partecipi. Questo è vicino alla forza massima che il muscolo può produrre. Come accennato in precedenza, aumentare la frequenza dei potenziali d'azione (il numero di segnali al secondo) può aumentare un po' di più la forza perché la tropomiosina è inondata di calcio.


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Da dove provengono gli ioni Ca che causano il rilascio del neurotrasmettitore dal bottone sinaptico? - Biologia

La nostra comprensione della trasmissione sinaptica è cresciuta notevolmente durante i 15 anni trascorsi dal primo numero di Neurone è stato pubblicato, un tasso di crescita atteso dai rapidi progressi della biologia moderna. Come in tutta la biologia, le nuove tecniche hanno portato a importanti progressi nella biologia cellulare e molecolare delle sinapsi, e l'argomento si è evoluto in modi (come la produzione di topi geneticamente modificati) che non si potevano nemmeno immaginare 15 anni fa. Il mio piano per questa recensione è riassumere ciò che sapevamo sul rilascio del neurotrasmettitore quando Neurone prima apparizione e ciò che abbiamo riconosciuto non lo sapevamo, e poi per descrivere come le nostre opinioni sono cambiate nel decennio e mezzo trascorsi. Alcune cose che sapevamo sulle sinapsi - "sapevamo" nel senso che il campo aveva raggiunto un consenso - non sono più accettate, ma per la maggior parte, notevoli progressi hanno portato a un nuovo consenso su molte questioni. Quello che trovo affascinante è che in un certo senso nulla è cambiato - molti dei vecchi argomenti persistono o ricorrono in una forma diversa - ma in altri modi il campo sarebbe irriconoscibile per un neurobiologo trasportato nel tempo dal 1988 al 2003.


Gli impulsi nervosi sono di natura elettrica. Derivano da una differenza di carica elettrica attraverso la membrana plasmatica di un neurone. Come avviene questa differenza di carica elettrica? La risposta implica ioni, che sono atomi o molecole caricati elettricamente.

Potenziale di riposo

Quando un neurone non sta trasmettendo attivamente un impulso nervoso, è in uno stato di riposo, pronto a trasmettere un impulso nervoso. Durante lo stato di riposo, il pompa sodio-potassio mantiene una differenza di carica attraverso la membrana cellulare (vedi Figura sotto). Usa l'energia nell'ATP per pompare ioni sodio positivi (Na + ) fuori dalla cellula e ioni potassio (K + ) nella cellula. As a result, the inside of the neuron is negatively charged compared to the extracellular fluid surrounding the neuron. This is due to many more positively charged ions outside the cell compared to inside the cell. This difference in electrical charge is called the resting potential.

The sodium-potassium pump maintains the resting potential of a neuron.

Potenziale d'azione

UN impulso nervoso is a sudden reversal of the electrical charge across the membrane of a resting neuron. The reversal of charge is called an potenziale d'azione. It begins when the neuron receives a chemical signal from another cell. The signal causes gates in sodium ion channels to open, allowing positive sodium ions to flow back into the cell. As a result, the inside of the cell becomes positively charged compared to the outside of the cell. This reversal of charge ripples down the axon very rapidly as an electric current (see Figura sotto).

An action potential speeds along an axon in milliseconds.

In neurons with myelin sheaths, ions flow across the membrane only at the nodes between sections of myelin. As a result, the action potential jumps along the axon membrane from node to node, rather than spreading smoothly along the entire membrane. This increases the speed at which it travels.

The place where an axon terminal meets another cell is called a sinapsi. The axon terminal and other cell are separated by a narrow space known as a synaptic cleft (vedere Figura sotto). When an action potential reaches the axon terminal, the axon terminal releases molecules of a chemical called a neurotrasmettitore. The neurotransmitter molecules travel across the synaptic cleft and bind to receptors on the membrane of the other cell. If the other cell is a neuron, this starts an action potential in the other cell.

At a synapse, neurotransmitters are released by the axon terminal. They bind with receptors on the other cell.


Drugs that act in Synaptic Cleft

As said earlier, synaptic cleft acts as a site of
action of different drugs. These drugs include the following.

Curare drug

It is a drug that stops the action of acetylcholine at postsynaptic neuron. It is a non-depolarizing muscle relaxant that blocks the activation of acetylcholine receptors. It acts through the synaptic cleft and prevents the depolarization of post-synaptic neuron.

Strychnine

It is a poisonous drug acting mainly on motor neurons
in the spinal cord. It acts through the synaptic cleft and blocks the
activation of acetylcholine and glycine receptors causing uncontrolled muscle
spasm. It is used as a neurotoxin.

Morfina

It is a well-known pain killer and sedative drug. It acts through synaptic cleft and activates the mu-receptors on postsynaptic neurons.

Acetylcholine esterase inhibitors

These drugs decrease inhibit the acetylcholine enzyme present in the synaptic cleft. As a result, they prevent the degradation of acetilcolina. These drugs are classified as indirect-acting muscarinic agonists. They include physostigmine, pyridostigmine, neostigmine, etc.

Alcol

Alcohol binds to GABAUN receptors an
increase the inhibitory effects of GABA. It also acts through the synaptic
cleft.

Conclusion/Summary

Synaptic cleft is a space between two neurons, connecting them to one another forming a synapse.

It is bound on one side by pre-synaptic neuron and
have post-synaptic neuron on the other side. The presynaptic neuron is always
an axon terminal. Depending on the type of synapse, the post-synaptic neuron
può essere

  • An axon, as in axo-axonic synapse
  • Dendrite in axo-dendritic synapse
    o
  • Cell body or soma, as in
    axo-somatic synapses

When a nerve impulse reaches the presynaptic terminal, it causes release of neurotransmitters into the synaptic cleft. These neurotransmitters diffuse through the synaptic cleft and bind to the receptors on post-synaptic neurons.

This causes the transmission of nerve impulses from pre-synaptic to post-synaptic neuron.

Functions performed by synaptic cleft include

  • Diffusion of neurotransmitters
  • Degradation of neurotransmitters
  • Regulation of nerve impulse
    transmission
  • Site of drug action

Alterations in nerve impulse transmission has been associated with a number of disorders including:


CLASSICAL MONOAMINERGIC NEUROTRANSMITTER AND NEUROENDOCRINE SYSTEMS

The stimulus for the study of the biogenic amines in patients with BD was provided by the discovery of effective pharmacologic treatments for depression and mania (3). In addition to these compelling pharmacological data, the biogenic amine neurotransmitter systems are distributed extensively in the limbic system, which is implicated in the regulation of sleep, appetite, arousal, sexual function, endocrine function, and emotional states such as fear and rage. The clinical picture of BD involves disruption of behavior, circadian rhythms, neurophysiology of sleep, neuroendocrine and biochemical regulation within the brain (3,8). These complex illness manifestations are undoubtedly mediated by a network of interconnected neurotransmitter pathways the monoamine neurotransmitter systems are ideally placed to mediate such complex behavioral effects, and thus represent attractive candidate systems underlying the pathophysiology of BD (9).

Noradrenergic system

Despite methodological difficulties in assessing central nervous system (CNS) noradrenergic (NE) functions in humans, extensive investigation supports the presence of NE systems abnormalities in BD (3,10,11). Postmortem studies have shown an increased NE turnover in the cortical and thalamic areas of BD subjects (12,13), whereas in vivo studies have found plasma levels of NE and its major metabolite, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), to be lower in bipolar than unipolar depressed patients, and higher in bipolar patients when manic than when depressed (3,11). The same occurs with urinary MHPG levels, which are lower in bipolar depressed patients, while longitudinal studies show that MHPG excretion is higher in the manic compared to depressed state (3,4,10,11). Finally, in a consistent mode, cerebrospinal fluid (CSF) NE and MHPG are also reported to be higher in mania than in depression.

Other paradigms studying NE receptor function tend to suggest the possibility of an altered sensitivity of α2- and β2- adrenergic receptors in mood disorders (10,11). Genetics studies have also been carried out, showing that polymorphic variation of enzymes involved in amine metabolism (i.e. tyrosine hydroxylase, catechol-O-methyltransferase) could confer different susceptibility to develop bipolar symptomatology (14-16). However, although promising, these findings need to be replicated and subgroups of bipolar patients to whom these alterations may apply need to be identified.

Serotonergic system

There is a consistent body of data from CSF studies, neuroendocrine challenge studies, serotonin receptor and reuptake site binding studies, pharmacologic studies, and most recently, brain imaging studies supporting a role for alterations of serotonergic neurotransmission in major depressive episodes (3,17,18). Overall, investigators have reported reduced levels of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in a subgroup of patients, especially those with impulsivity, aggression and suicide attempts. In BD subjects, studies of CSF 5-HIAA in manic patients have generally produced variable and inconsistent results (3,19). Thus, baseline CSF 5-HIAA levels in manic patients, compared to nondepressed controls, have been reported as decreased in four studies, unchanged in nine studies, and increased in three studies by contrast, most studies find no difference in the levels of CSF 5-HIAA between manic and depressed patients. Of the four studies that examined CSF 5-HIAA accumulation following administration of probenecid in manics, depressives and controls, two reported that both manic and depressed patients have diminished CSF 5- HIAA formation compared to controls, and one reported that manic patients have significantly lower CSF 5-HIAA accumulation than depressives and controls (3).

Studies have also reported decreased radioligand binding to the serotonin transporter (which takes up serotonin from the synaptic cleft) both in platelets and in the midbrain of depressed patients (17,18). Most recently, an intriguing preliminary positron emission tomography (PET) study reported decreases in 5-hydroxytryptamine (5- HT)1A receptor binding potential in raphe and hippocampus- amygdala of brain in depressed patients, in particular in bipolar depressives and in unipolar patients with bipolar relatives (20). One factor which may contribute to the reduction in 5-HT1A receptor binding in depression is increased cortisol secretion (known to occur in many depressed patients, vide infra), since postsynaptic 5-HT1A receptor mRNA expression is under tonic inhibition by corticosteroid receptor stimulation in some brain regions. The magnitude of the reduction in 5-HT1A receptor density and mRNA levels induced by stress-induced glucocorticoid secretion in rodents is similar to that of the differences between depressed and healthy humans. For example, in rats, chronic unpredictable stress reduced 5-HT1A receptor density an average of 22% across hippocampal subfields, similar to the 25% reduction in hippocampal 5-HT1A receptor binding potential found in depression. Similarly, in tree shrews, chronic social subordination stress (for 28 days) decreased the density of 5-HT1A receptors in the posterior cingulate, parietal cortex, prefrontal cortex (PFC), and hippocampus (by 11% to 34%), similar to the magnitude of reduced 5-HT1A receptor binding potential found by Sargent et al (21) and Drevets et al (22) in these regions.

Neurotransmitter depletion models, specifically in this case tryptophan depletion to lower serotonin levels, permit a more direct strategy to clarify the involvement of serotonergic systems in mood disorders. Tryptophan depletion (achieved by the ingestion of preparations containing high levels of other aminoacids, but devoid of tryptophan) results in reversal of the response to certain antidepressant medications and recurrence of depression however, depletion in healthy subjects without evidence of mental illness and in nonmedicated patients with depression does not consistently cause or intensify depression (23). These studies again substantiate the underlying complexity of neurobiologic systems not only in depression but by analogy in BD. With respect to BD, recent studies have investigated the effect of tryptophan depletion in lithium-treated euthymic patients and have generally found no recurrence of symptoms (24). Thus, although lithium has often been postulated to exert many of its beneficial effects via an enhancement of serotonergic function, the tryptophan depletion studies suggest that other mechanisms may be more important.

Most recently, investigators have explored the possibility that sensitivity to the deleterious mood and cognitive effects of lowered serotonin may represent an endophenotype for BD, by studying unaffected relatives of BD patients. In a double-blind, crossover design, 20 unaffected relatives from multiple bipolar families and 19 control subjects underwent acute tryptophan depletion (ATD) (25). Unlike the control subjects, unaffected relatives experienced a lowering of mood during ATD but not with the placebo. Furthermore, unaffected relatives tended to show increased impulsivity in the ATD condition. Measurements obtained before ingestion of the aminoacids drink indicated that, relative to control subjects, unaffected relatives exhibited lower serotonin platelet concentrations, lower affinity, and fewer binding sites of the serotonin transporter for imipramine these differences were unaffected by tryptophan depletion. In more recent studies, Sobczak et al (26) investigated the effects of ATD on cognitive performance in healthy first-degree relatives of bipolar patients (FH) (N= 30) and matched controls (N= 15) in a placebocontrolled, double-blind crossover design. Performances on planning, memory and attention tasks were assessed at baseline and 5 hours after ATD. They found that speed of information processing on the planning task following ATD was impaired in the FH group but not in the control group. Furthermore, FH subjects with a bipolar disorder type I (BD-I) relative showed impairments in planning and memory, independent of ATD. In all subjects, ATD impaired long-term memory performance and speed of information processing. ATD did not affect short-term memory or focused and divided attention. Together, these results suggest that vulnerability to reduced tryptophan availability may represent an endophenotype for BD and warrants further investigation.

Studies assessing the sensitivity of the serotonergic system by exploring changes in plasma levels of prolactin and cortisol after administration of d-fenfluramine in manic patients have shown contradictory results (27,28). More consistent results have been found after administration of sumatriptan (a 5-HT1D agonist): the growth hormone (GH) response is blunted in manic compared with depressed patients (29), revealing a subsensitivity of 5-HT function.

Dopaminergic system

Several lines of evidence point to a role of dopamine (DA) system in mood disorders. A relevant preclinical model derives from the crucial role of mesoaccumbens DA in the neural circuitry of reward and/or incentive motivational behavior (30). Loss of motivation is one of the central features of depression and indeed anhedonia is one of the defining characteristics of melancholia. Thus, a deficiency of DA systems stands out as a prime candidate for involvement in the pathophysiology of depression (31,32). The strongest direct finding from clinical studies implicating DA in depression is reduced homovanillic acid (HVA, the major DA metabolite) in the CSF indeed, this is one of the most consistent biochemical findings in depression (3,11). There is also evidence for a decreased rate of CSF HVA accumulation in subgroups of depressed patients, including those with marked psychomotor retardation versus agitation (33). Furthermore, depression occurs in up to 40% of patients with idiopathic Parkinson's disease and may precede motor symptoms. Interestingly, some case reports have documented abolition of symptoms of Parkinson's disease during a manic episode (34,35).

The pharmacological bridge also supports the notion that manipulation of the dopaminergic system is capable of modulating the illness. Thus, DA agonists appear to be effective antidepressants and are able to precipitate mania in some bipolar patients (3,11). Most recently, investigators have utilized a catecholamine depletion strategy (via use of the tyrosine hydroxylase inhibitor ?-methylparatyrosine, AMPT) in lithium-treated, euthymic BD patients (36). Intriguingly, they did not observe any mood-lowering effects of AMPT, but observed a 'rebound hypomania' in a significant percentage of the patients. Although preliminary, these results are compatible with a dysregulated signaling system wherein the compensatory adaptation to catecholamine depletion results in an 'overshoot' due to impaired homeostatic mechanisms. Most recently, McTavish et al (37) reported that a tyrosine-free mixture lowered both subjective and objective measures of the psychostimulant effects of methamphetamine and manic scores. These preliminary studies suggest that tyrosine availability to the brain attenuates pathological increases in dopamine neurotransmission following methamphetamine administration and putatively in mania.

In more recent neuroimaging studies, the concentration of the vesicular monoamine transporter protein (VMAT2) was quantified with (+)[ 11 C]dihydrotetrabenazine (DTBZ) and PET (38). Sixteen asymptomatic BD-I patients who had a prior history of mania with psychosis (nine men and seven women) and individually matched healthy subjects were studied. VMAT2 binding in the thalamus and ventral brainstem of the bipolar patients was higher than in the comparison subjects. In a follow-up study, the same research group attempted to assess the diagnostic specificity of the findings, by comparing VMAT2 concentrations between euthymic BD-I (N=15) patients, schizophrenic patients (N=12), and age-matched healthy volunteers (N=15) (38). They found that VMAT2 binding in the thalamus was higher in BD-I patients than in control subjects and schizophrenic patients. The authors interpreted the intriguing findings of increased VMAT2 expression in euthymic BD-I patients as representing trait-related abnormalities in the concentration of monoaminergic synaptic terminals. However, chronic lithium treatment has recently been demonstrated to increase VMAT2 protein in rat frontal cortex (the only region examined) (39), raising the possibility that the PET human studies may have been confounded by treatment effects.

Most recently, Yatham et al (40) assessed presynaptic dopamine function in 13 neuroleptic- and mood-stabilizernaive nonpsychotic first-episode manic patients by measuring [ 18 F]6-fluoro-L-DOPA ( 18 F-DOPA) uptake in the striatum by PET. No significant differences in 18F-DOPA uptake rate constants in the striatum were found between the manic patients and the comparison subjects however, treatment with valproate (VPA) significantly reduced 18 FDOPA uptake rate.

Cholinergic system

Much of the evidence supporting the involvement of the cholinergic system in mood disorders comes from neurochemical, behavioral and physiologic studies in response to pharmacologic manipulations. These studies, carried out in the early 1970s, showed that the relative inferiority of noradrenergic compared to cholinergic tone was associated with depression, while the reverse was associated with mania (41). Additional support is found from a study on the central cholinesterase inhibitor physostigmine (administered intravenously), in which transient modulation of symptoms in manic cases and induction of depression in euthymic bipolar patients stabilized with lithium were observed.

A decrease in the cholinergic tone during mania has also been described when increased requirements of the cholinergic agonist pilocarpine were needed to elicit pupillary constriction: consistently, this responsiveness increased after lithium or VPA treatment (42,43), adding evidence on the effects of lithium perhaps potentiating brain cholinergic systems (44,45). However, the therapeutic responses observed with antidepressant and antimanic pharmacological agents are not reliably matched with effects on the cholinergic system.

Stress and glucocorticoids modulate neural plasticity: implications for mood disorders

Numerous reports document HPA axis hyperactivity in drug-free depressed (46) and bipolar depressed patients. With respect to BD, increased HPA activity has been associated with mixed manic states, depression, and less consistently with classical manic episodes (3,18). Chronic stress or glucocorticoid administration has been demonstrated to produce atrophy and death of vulnerable hippocampal neurons in rodents and primates. In humans, magnetic resonance imaging (MRI) studies have also revealed reduced hippocampal volumes in patients with Cushing disease and post-traumatic stress disorder (other conditions associated with hypercortisolemia). Indeed, one of the most consistent effects of stress on cellular morphology is atrophy of the CA3 hippocampal neurons (47,48), which also occurs upon exposure to high levels of glucocorticoids, suggesting that activation of the HPA axis likely plays a major role in mediating the stress-induced atrophy (48). Thus, recurrent stress (and presumably recurrent mood episodes which are often associated with hypercortisolemia) may lower the threshold for cellular death/atrophy in response to a variety of physiological (e.g. aging) and pathological events, likely involving the inhibition of glucose transport (diminishing the capability for energy production and augmenting susceptibility to conditions which place a high demand or load on the neuron), and the abnormal enhancement of glutamatergic signaling leading to excitotoxicity (48).


How is neurotransmitter released from a receptor?

1) There is a large volume of liquid in the extracellular space that contains a lot of sodium. I dont' think opening sodium channels alters the sodium concentration that much (although I'm not 100% sure and could be wrong about this).

2) Why would you expect opening sodium channels to decrease the temperature of the extracellular medium?

1) There is a large volume of liquid in the extracellular space that contains a lot of sodium. I dont' think opening sodium channels alters the sodium concentration that much (although I'm not 100% sure and could be wrong about this).

2) Why would you expect opening sodium channels to decrease the temperature of the extracellular medium?

The release occurs randomly. One can perform single channel recordings to look at individual channel opening and closing events. From these experiments, you can look at the amount of time between when the channel opens to when it closes. This would correspond to the lifetime of the receptor-ligand interaction. Looking at many binding events, you should find that he distribution of binding lifetimes follows an exponential distribution, indicating that the dissociation process is stochastic.

The time constant for the dissociation process depends on the size of the thermal fluctuation (i.e. the activation energy) needed to disrupt the receptor-ligand interactions.

The release occurs randomly. One can perform single channel recordings to look at individual channel opening and closing events. From these experiments, you can look at the amount of time between when the channel opens to when it closes. This would correspond to the lifetime of the receptor-ligand interaction. Looking at many binding events, you should find that he distribution of binding lifetimes follows an exponential distribution, indicating that the dissociation process is stochastic.

The time constant for the dissociation process depends on the size of the thermal fluctuation (i.e. the activation energy) needed to disrupt the receptor-ligand interactions.

Neurotransmitters are usually stored in vesicles in the pre-synaptic neuron and are released into the synapse in response to an action potential. How does an action potential cause neurotransmitter release? During depolarization of the pre-synaptic terminal, voltage-gated calcium channels open and allow calcium ions to flow into the pre-synaptic terminal. Vesicles filled with neurotransmitters are docked on the cytosolic side of the plasma membrane and are coated with proteins called SNAREs. Basically, these proteins fuse the vesicles with the membrane when calcium is present, which causes neurotransmitters in the vesicles to be pushed into the synapse. Neurons can even store vesicles with different neurotransmitters which are coated in different proteins which require a higher frequency of action potentials to induce exocytosis. So a low frequency of action potentials might only lead to glutamate release, but a higher frequency of action potentials may cause a higher pre-synaptic calcium influx leading to dopamine or serotonin release.


Axon – The long, thin structure in which action potentials are generated the transmitting part of the neuron. After initiation, action potentials travel down axons to cause release of neurotransmitter.

Dendrite – The receiving part of the neuron. Dendrites receive synaptic inputs from axons, with the sum total of dendritic inputs determining whether the neuron will fire an action potential.

Colonna vertebrale – The small protrusions found on dendrites that are, for many synapses, the postsynaptic contact site.

Membrane potential – The electrical potential across the neuron's cell membrane, which arises due to different distributions of positively and negatively charged ions within and outside of the cell. The value inside of the cell is always stated relative to the outside: -70 mV means the inside is 70 mV more negative than the outside (which is given a value of 0 mV).

Action potential – Brief (

1 ms) electrical event typically generated in the axon that signals the neuron as 'active'. An action potential travels the length of the axon and causes release of neurotransmitter into the synapse. The action potential and consequent transmitter release allow the neuron to communicate with other neurons.

Neurotransmitter – A chemical released from a neuron following an action potential. The neurotransmitter travels across the synapse to excite or inhibit the target neuron. Different types of neurons use different neurotransmitters and therefore have different effects on their targets.

Sinapsi – The junction between the axon of one neuron and the dendrite of another, through which the two neurons communicate.