Informazione

In che modo esattamente un prione causa la malattia?


Durante il mio studio sul sistema immunitario, mi sono imbattuto in 2 spiegazioni molto contrastanti su come funzionano i prioni.

In primo luogo, Scientific American ha sottolineato questo:

collegamento qui:

"Un importante passo avanti si è verificato quando i ricercatori hanno scoperto che l'agente infettivo è costituito principalmente da una proteina presente nelle membrane delle cellule normali, ma in questo caso la proteina ha una forma o conformazione alterata. Alcuni scienziati hanno ipotizzato che la proteina distorta potesse legarsi ad altri proteine ​​dello stesso tipo e indurle a modificare anche la loro conformazione, producendo una reazione a catena che propaga la malattia e genera nuovo materiale infettivo.Da allora, il gene per questa proteina è stato clonato con successo e studi su topi transgenici hanno rafforzato la Ipotesi del prione Le prove a sostegno dell'ipotesi sono ora molto forti, anche se non incontrovertibili

Tuttavia in base a questo sito web

L'ipotesi era che infettassero le cellule causando anche la deformazione dei prioni normali. Quella teoria, tuttavia, è stata dimostrata falsa, sebbene sia ancora comunemente creduta. (Vedi Sanctuary: Bad Bad Prions da Discover, datato 9 gennaio di quest'anno per un esempio della credenza in corso.) Il primo serio attacco alla teoria del prione come agente infettivo è stato riportato in Medical Hypotheses nel 1997. L'articolo fa il caso in cui i prioni innescano una risposta autoimmune. (1) Come diventa chiaro più si esamina il problema, questo ha senso e si adatta ai fatti come noto.

Il problema in questo momento è che il mio libro di testo dell'undicesima edizione di Campbell, che è l'edizione più recente e rivista di recente, punta anche alla stessa spiegazione della prima fonte.

Quale fonte è corretta nel mostrare il metodo in cui i prioni causano malattie?


Sono d'accordo con il commentatore Martin Klvana, ma ci sono un paio di cose che accadono qui che volevo toccare:

  1. Penso che la tua seconda citazione stia commettendo un errore nel dire che se i prioni causano risposte immunitarie significa che non sono "infettivi" nel senso di propagare il misfolding di proteine ​​omologhe. La comprensione standard è che i prioni funzionano biochimicamente ripiegando le proteine ​​prionogeniche per produrre più particelle di prioni di infezione (vedi ad esempio wikipedia), in modo simile alla tua fonte 1 e al tuo libro di testo. È del tutto possibile che queste nuove particelle prioniche infettive portino a reazioni immunitarie in aggiunta alla particella "infettante". La chiave qui è separare il fenomeno biochimico (mal ripiegamento propagato delle proteine) dal fenomeno medico (malattia, risposta immunologica).
  2. Per rispondere più direttamente alla domanda: per quanto posso dire dalla lettura di un paio di articoli (qui, qui), le risposte immunitarie non sono una parte importante delle malattie da prioni più conosciute, ma non sono un esperto e potrei essere sbagliato. Non sono stato in grado di individuare facilmente il documento sulle ipotesi mediche del 1997 a cui fa riferimento la tua fonte 2.
  3. Non ho approfondito la questione, ma quel sito web sembra essere gestito da un gruppo di difesa e il collegamento "leggi l'articolo completo" è interrotto. Quindi... metterei meno scorte in quella fonte. I gruppi di advocacy vanno bene e tutto, ma non credo che i loro post sul blog siano buone fonti di informazioni sulla scienza biomedica.

Spero che aiuti.


3.3: I cambiamenti nella forma delle proteine ​​possono causare malattie

  • Contributo di Gerald Bergtrom
  • Professore emerito (Bioscienze) presso l'Università del Wisconsin-Milwaukee

Mentre la conformazione di una proteina determina la sua funzione biologica, un cambiamento allosterico (cambiamento di forma) può moderarne o interromperne la funzione. In circostanze normali, le cellule utilizzano i cambiamenti nella forma delle proteine ​​per regolare il metabolismo. Tale regolazione allosterica è ben documentato in percorsi biochimici familiari come la glicolisi ed è discusso in maggior dettaglio altrove. Meno ben compreso è come (o perché) è il motivo per cui il cambiamento conformazionale in alcune cellule proteiche ha effetti devastanti.


In che modo esattamente un prione causa la malattia? - Biologia

I prioni sono particelle infettive che non contengono acidi nucleici e i viroidi sono piccoli patogeni delle piante che non codificano per le proteine.

Obiettivi formativi

Descrivere prioni e viroidi e le loro proprietà di base

Punti chiave

Punti chiave

  • Il prione sembra essere il primo agente infettivo trovato la cui trasmissione non dipende da geni fatti di DNA o RNA.
  • È noto che una variante strutturale infettiva di una normale proteina cellulare chiamata PrP (proteina prionica) causa encefalopatie spongiformi.
  • I prioni sono stati implicati in malattie neurodegenerative fatali, come il kuru nell'uomo e l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE) nei bovini.
  • La perdita del controllo motorio e comportamenti insoliti sono sintomi comuni di individui con kuru e i sintomi dell'ESB sono solitamente seguiti dalla morte.
  • I viroidi non hanno un capside o un involucro esterno e possono riprodursi solo all'interno di una cellula ospite.
  • Non è noto che i viroidi causino malattie umane, ma sono responsabili dei fallimenti dei raccolti e della perdita di milioni di dollari di entrate agricole ogni anno.

Parole chiave

  • prione: un conformero mal ripiegato autopropagante di una proteina responsabile di una serie di malattie che colpiscono il cervello e altri tessuti neurali
  • proteico: di, pertinente o costituito da proteine
  • viroide: fitopatogeni costituiti da una breve sezione di RNA, ma senza il rivestimento proteico tipico dei virus

Prioni

I prioni, così chiamati perché proteici, sono particelle infettive, più piccole dei virus, che non contengono acidi nucleici (né DNA né RNA). Storicamente, l'idea di un agente infettivo che non utilizzasse gli acidi nucleici era considerata impossibile, ma il lavoro pionieristico del biologo premio Nobel Stanley Prusiner ha convinto la maggior parte dei biologi che tali agenti esistono davvero.

È stato dimostrato che le malattie neurodegenerative fatali, come il kuru nell'uomo e l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE) nei bovini (comunemente nota come "malattia della mucca pazza”), sono trasmesse dai prioni. La malattia era diffusa dal consumo di carne, tessuto nervoso o organi interni tra membri della stessa specie. Kuru, originario degli umani in Papua Nuova Guinea, è stato diffuso da uomo a uomo attraverso il cannibalismo rituale. La BSE, originariamente rilevata nel Regno Unito, si è diffusa tra i bovini grazie alla pratica di includere il tessuto nervoso del bestiame nei mangimi per altri bovini. Gli individui con kuru e BSE mostrano sintomi di perdita del controllo motorio e comportamenti insoliti, come scoppi di risa incontrollati con kuru, seguiti dalla morte. Kuru è stato controllato inducendo la popolazione ad abbandonare il suo cannibalismo rituale.

D'altro canto, inizialmente si pensava che la BSE colpisse solo i bovini. I bovini morti di BSE avevano sviluppato lesioni o "buchi" nel cervello, che facevano sembrare il tessuto cerebrale una spugna. Più tardi nell'epidemia, tuttavia, è stato dimostrato che un'encefalopatia simile nell'uomo nota come variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) potrebbe essere acquisita mangiando carne di animali con BSE, provocando divieti da parte di vari paesi sull'importazione di carne bovina britannica e causando notevoli danni economici all'industria britannica della carne bovina. L'ESB esiste ancora in varie aree. Sebbene sia una malattia rara, gli individui che acquisiscono la CJD sono difficili da trattare. La malattia si diffonde da uomo a uomo attraverso il sangue, quindi molti paesi hanno vietato la donazione di sangue dalle regioni associate all'ESB.

La causa delle encefalopatie spongiformi, come kuru e BSE, è una variante strutturale infettiva di una normale proteina cellulare chiamata PrP (proteina prionica). È questa variante che costituisce la particella prionica. La PrP esiste in due forme: PrP c , la forma normale della proteina, e PrP sc , la forma infettiva. Una volta introdotta nel corpo, la PrP sc contenuta nel prione si lega alla PrP c e la converte in PrP sc . Questo porta ad un aumento esponenziale della proteina PrP sc, che si aggrega. La PrP sc è piegata in modo anomalo, la conformazione (forma) risultante è direttamente responsabile delle lesioni osservate nel cervello dei bovini infetti. Quindi, sebbene non senza alcuni detrattori tra gli scienziati, il prione sembra essere una forma completamente nuova di agente infettivo, la prima trovata la cui trasmissione non dipende da geni costituiti da DNA o RNA.

Esempio di formazione di un prione: (a) La proteina prionica normale endogena (PrPc) viene convertita nella forma che causa la malattia (PrPsc) quando incontra questa forma variante della proteina. La PrPsc può insorgere spontaneamente nel tessuto cerebrale, specialmente se è presente una forma mutante della proteina, oppure può verificarsi attraverso la diffusione di prioni mal ripiegati consumati nel cibo nel tessuto cerebrale. (b) Questo tessuto cerebrale infetto da prioni, visualizzato mediante microscopia ottica, mostra i vacuoli che gli conferiscono una consistenza spugnosa, tipica delle encefalopatie spongiformi trasmissibili.

Viroidi

I viroidi sono patogeni delle piante: piccole particelle di RNA circolari a filamento singolo molto più semplici di un virus. Non hanno un capside o un involucro esterno, ma, come con i virus, possono riprodursi solo all'interno di una cellula ospite. I viroidi, tuttavia, non producono proteine. Producono solo una singola molecola di RNA specifica. Le malattie umane causate da viroidi devono ancora essere identificate.

Le piante infette da viroidi sono responsabili dei fallimenti dei raccolti e della perdita di milioni di dollari di entrate agricole ogni anno. Alcune delle piante che infettano includono patate, cetrioli, pomodori, crisantemi, avocado e palme da cocco.

Patate infettate da un viroide: Queste patate sono state infettate dal viroide del tubero del fusto della patata (PSTV). Di solito si diffonde quando si usano coltelli infetti per tagliare patate sane, che vengono poi piantate.


I ricercatori scoprono come la proteina prionica danneggia le cellule cerebrali

Il tessuto cerebrale umano con la malattia di Creutzfeldt-Jakob ha un aspetto spugnoso Teresa Hammett, Centers for Disease Control and Prevention.

Gli scienziati hanno acquisito una visione approfondita di come la proteina canaglia responsabile del morbo della mucca pazza e delle malattie neurologiche correlate distrugga il tessuto cerebrale sano.

Le encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST) sono malattie rare e mortali che causano lo sviluppo di lesioni nel cervello in modo che assomigli a una spugna. Includono la malattia della "mucca pazza" nei bovini, la scrapie negli ovini e la malattia di Creutzfeldt-Jakob negli esseri umani.

Il danno cerebrale nelle EST è causato da proteine ​​anomale chiamate prioni che si raggruppano e si accumulano nel tessuto cerebrale. I prioni sono unici tra gli agenti infettivi perché non hanno materiale genetico. Piuttosto, sono forme mal ripiegate di proteine ​​che normalmente si trovano nel corpo. Quando vengono create le catene proteiche, si piegano in forme distinte, proprio come la carta piegata in un origami. Se le catene si piegano male e assumono la forma sbagliata, non possono funzionare correttamente e talvolta vengono inviate alla parte sbagliata della cellula.

Il colpevole delle malattie da prioni è una proteina chiamata PrP. Si trova normalmente sulla superficie di molte cellule del corpo, compreso il cervello. Se una versione piegata male di PrP entra nel corpo, può legarsi al normale PrP e "convertirlo" nella forma piegata male. Questo processo di conversione ben studiato è ciò che causa il morbo della mucca pazza e molte altre TSE.

Il Dr. Oishee Chakrabarti e il Dr. Ramanujan S. Hegde, ricercatori dell'Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) del NIH, volevano scoprire come e perché i prioni causano il danno cellulare che provocano. In lavori precedenti, loro e altri hanno notato che molte delle forme anormali di PrP sono state trovate nel citoplasma, l'interno gelatinoso della cellula, piuttosto che sulla superficie. Le proteine ​​"spostate" erano associate a malattie nei topi, suggerendo che la PrP stava causando danni nel citoplasma.

Gli scienziati hanno studiato un ceppo di topi con pelliccia color mogano scuro causata da un gene chiamato Mahogunin. I topi con geni Mahogunin difettosi hanno neurodegenerazione a insorgenza tardiva. I loro cervelli, pieni di minuscoli fori, sono simili a quelli visti nella TSE.

Nel numero dell'11 giugno 2009, della rivista Cellula, i ricercatori hanno dimostrato in una serie di esperimenti che la PrP può legarsi alla mahogunin nel citoplasma delle cellule per formare cluster proteici. Questo raggruppamento porta a cambiamenti all'interno delle cellule molto simili al danno quando le cellule sono private di Mahogunin.

I ricercatori si sono poi rivolti ai topi che hanno prodotto forme alterate di PrP note per entrare in contatto con il citoplasma. Uno dei ceppi che hanno testato era una versione murina di un disturbo da prioni ereditario umano chiamato sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker, una malattia estremamente rara che causa un progressivo deterioramento neurologico. I ricercatori hanno scoperto che le cellule in alcune parti del cervello dei topi si sono esaurite di Mahogunin. Hanno anche individuato cambiamenti in alcune cellule cerebrali simili a quelli che avevano visto nelle cellule cresciute in laboratorio.

I risultati suggeriscono che parte del danno neurologico nelle malattie da prioni è causato da forme alterate di PrP che interferiscono con Mahogunin nel citoplasma. "Probabilmente il PrP interferisce anche con altre proteine", ha detto Hegde. "Ma i nostri risultati suggeriscono fortemente che la perdita di Mahogunin è un fattore importante".

Questa scoperta pone le basi per gli sforzi per sviluppare strategie per impedire che la PrP entri nel citoplasma o per sostituire la mahogunin impoverita.


I ricercatori NIH scoprono come la proteina prionica danneggia le cellule cerebrali

I risultati potrebbero far progredire la comprensione del morbo della mucca pazza e dei disturbi correlati.

Gli scienziati del National Institutes of Health hanno acquisito una visione approfondita di come la proteina canaglia responsabile del morbo della mucca pazza e delle malattie neurologiche correlate distrugga il tessuto cerebrale sano.

"Questo progresso pone le basi per gli sforzi futuri per sviluppare potenziali trattamenti per le malattie da prioni o forse per impedire che si verifichino". ha detto Duane Alexander, M.D., Direttore di NIH's Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development (NICHD), dove è stato condotto lo studio.

I ricercatori hanno scoperto che la proteina responsabile di questi disturbi, nota come proteina prionica (PrP), a volte può finire nella parte sbagliata di una cellula. Quando ciò accade, la PrP si lega alla Mahogunin, una proteina ritenuta essenziale per la sopravvivenza di alcune cellule cerebrali. Questo legame priva le cellule in alcune parti del cervello di Mahogunin funzionale, causandone la morte. Gli scienziati ritengono che questa sequenza di eventi contribuisca in modo importante alla neurodegenerazione caratteristica di queste malattie.

I risultati sono stati pubblicati nell'ultimo numero della rivista Cell. Lo studio è stato condotto da Oishee Chakrabarti, Ph.D. e Ramanujan S. Hegde, M.D., Ph.D., del NICHD Cell Biology and Metabolism Program.

Centrale per le malattie da prioni come il morbo della mucca pazza e per molte altre malattie è il fenomeno noto come misfolding proteico, ha spiegato il dott. Hegde. Le proteine ​​sono costituite da lunghe catene di molecole note come amminoacidi. Quando le proteine ​​vengono create, devono essere accuratamente ripiegate in configurazioni distinte. Il processo di piegatura delle proteine ​​è analogo all'origami, in cui un foglio di carta viene piegato in forme complesse. Dopo il corretto ripiegamento, le proteine ​​vengono trasportate in posizioni specifiche all'interno delle cellule dove possono svolgere le loro varie funzioni. Tuttavia, le catene proteiche a volte si ripiegano male. Quando ciò accade, la proteina piegata in modo errato assume la forma sbagliata, non può funzionare correttamente e, di conseguenza, è talvolta relegata in una parte diversa della cellula.

Nel caso delle malattie da prioni, la proteina responsabile che si ripiega male e causa danni alle cellule cerebrali è la PrP. Normalmente, la PrP si trova sulla superficie di molte cellule del corpo, compreso il cervello. Tuttavia, il normale ripiegamento e distribuzione di PrP può andare storto. Se una versione sbagliata di PrP entra nel corpo, a volte può legarsi al normale PrP e "convertirlo" nella forma piegata male.

Questo processo di conversione è ciò che causa la malattia della mucca pazza, nota anche come encefalopatia spongiforme bovina. Il mangime preparato da tessuto bovino contenente una forma piegata in modo anomalo di PrP può infettare le mucche. In casi molto rari, si pensa che le persone che mangiano carne di mucche infette abbiano contratto una malattia simile chiamata variante della malattia di Creutzfeld Jacob (vCJD). In altre malattie umane, gli errori genetici causano la produzione di altre forme anormali di PrP.

"Il processo di conversione delle proteine ​​è stato ben studiato", ha detto il dottor Hegde. "Ma il focus del nostro laboratorio è stato su come - e perché - forme anormali di PrP causano danni cellulari".

Per indagare su questo problema, il team del Dr. Hegde ha studiato esattamente come, quando e dove la cellula produce forme anormali di PrP. Avevano scoperto che molte delle forme anormali di PrP erano localizzate nella parte sbagliata della cellula. Piuttosto che essere sulla superficie della cellula, parte della PrP è esposta al citoplasma, l'interno gelatinoso della cellula. Inoltre, diversi studi del gruppo del Dr. Hegde e altri hanno mostrato che quando una quantità eccessiva di PrP di una cellula è esposta al citoplasma nei topi di laboratorio, sviluppano un deterioramento del cervello.

"La somma di queste scoperte ci ha fornito una visione chiave", ha detto il dottor Hegde. "Ci siamo resi conto che in almeno alcuni casi, il PrP potrebbe infliggere il suo danno interferendo con qualcosa nel citoplasma".

Nello studio attuale, i dott. Chakrabarti e Hegde hanno cercato di determinare cosa è andato storto quando il PrP è stato esposto in modo inappropriato al citoplasma. Il loro prossimo indizio è venuto da un ceppo di topi con pelliccia color mogano scuro. Sebbene all'inizio questi topi si sviluppino normalmente, parti del loro sistema nervoso si deteriorano con l'età. Dopo l'autopsia, i loro cervelli sono crivellati di minuscoli fori e hanno lo stesso aspetto spugnoso del cervello di persone e animali morti per malattie da prioni. Il gene difettoso in questo ceppo di topi si chiama Mahogunin.

"La somiglianza nella patologia cerebrale tra i topi mutanti Mahogunin e quella osservata nelle malattie da prioni ci ha suggerito che potrebbe esserci una connessione", ha detto il dott. Hegde.

Per indagare su questa possibile connessione, i ricercatori hanno prima analizzato PrP e Mahogunin nelle cellule che crescono in un piatto di laboratorio. Quando i ricercatori hanno introdotto forme alterate di PrP nel citoplasma delle cellule, hanno visto che le molecole di Mahogunin nel citoplasma si legavano alla PrP, formando cluster. Questo raggruppamento ha portato a danni nella cellula che erano molto simili al danno che si verifica quando le cellule sono private di Mahogunin.

I ricercatori hanno scoperto che questo danno non si verificava nelle colture cellulari se la PrP era confinata alla superficie della cellula, se alle cellule veniva fornita ulteriore Mahogunin o se si impediva alla PrP di legarsi alla Mahogunin.

I ricercatori hanno quindi studiato topi con una versione indotta in laboratorio di un disturbo da prioni ereditario umano chiamato GSS, o sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker. Questa malattia estremamente rara causa un progressivo deterioramento neurologico, che in genere porta alla morte tra i 40 ei 60 anni. Il Dr. Hegde ha spiegato che alcune mutazioni del GSS provocano una forma di PrP che entra in contatto diretto con il citoplasma. Nei topi che contengono una di queste mutazioni, i ricercatori hanno scoperto che le cellule in alcune parti del cervello erano prive di Mahogunin. I ricercatori non hanno visto questo esaurimento se il PrP è stato progettato per evitare il citoplasma.

I risultati, ha detto il dottor Hedge, suggeriscono fortemente che forme alterate di PrP interferiscono con Mahogunin per causare alcuni dei danni neurologici che si verificano nelle malattie da prioni.

"Probabilmente il PrP interferisce anche con altre proteine", ha detto il dott. Hegde. "Ma i nostri risultati suggeriscono fortemente che la perdita di Mahogunin è un fattore importante".

La comprensione di come la PrP interagisce con la Mahogunin pone le basi per ulteriori studi che potrebbero trovare modi per impedire alla PrP di entrare nel citoplasma o per sostituire la Mahogunin che è stata esaurita.


Patogenesi delle malattie da prioni

La caratteristica unica delle malattie da prioni è che sono autopropagante e trasmissibile. Una volta che la PrP Sc è generata in modo endogeno o introdotta nell'organismo dall'ambiente, converte i prioni normali in quelli anormali. Questa conversione inizia con la produzione iniziale di un piccolo polimero di prioni mal ripiegati, (a seme), forse non più di 28 molecole. Questo seme converte i prioni adiacenti normali in quelli anormali mediante un meccanismo sconosciuto. Man mano che vengono prodotti più polimeri PrP Sc, questi, a loro volta, agiscono come semi, propagando la conversione dei prioni normali in anormali. Questo nuovo meccanismo di malattia è anche implicato nella propagazione del misfolding proteico coinvolto nell'Alzheimer, nel Parkinson e nella sclerosi laterale amiotrofica.

La maggior parte delle malattie da prioni umane (vedi tabella sotto) sono sporadiche. Circa il 15% sono familiari, autosomici dominanti. Alcuni sono acquisiti dall'ambiente (iatrogeni e dal consumo di carne contaminata da BSE). Nelle malattie da prioni familiari, il cambiamento nella conformazione della PrP C è causato da mutazioni del PRNP gene (più di 40 riportati), che ne alterano la sequenza amminoacidica. Quando i prioni anormali estrinseci vengono introdotti nel corpo, interagiscono con i normali prioni indigeni e fanno sì che cambino la loro conformazione in anormale. Come si presenta la malattia da prioni sporadica, è un mistero. Forse il seme iniziale di PrP Sc è causato da mutazioni somatiche o da modificazioni post-traduzionali.

La trasmissibilità delle malattie da prioni è stata dimostrata da esperimenti su animali. La trasmissione naturale da animale ad animale (soprattutto nelle pecore) è nota da molti anni. In alcuni casi, inoltre, malattie da prioni sono state trasmesse accidentalmente da uomo a uomo mediante trapianto di tessuti (innesti durali, cornea) o iniezione di estratti ipofisari da pazienti con malattie da prioni. Nel 1996, nel Regno Unito è stata segnalata la trasmissione dell'encefalopatia spongiforme bovina all'uomo.

Le malattie da prioni umane sono:

malattia di Creutzfeldt-Jakob. Sporadico-sCJD, familiare-fCJD, iatrogeno-iCJD e variante-vCJD) (vedi sotto).

Kuru. Una malattia ormai estinta dei nativi della Nuova Guinea, trasmessa mangiando
il cervello di persone morte che avevano la malattia. Kuru è storicamente significativo in quanto è stata la prima malattia da prioni ad essere scoperta e il suo studio ha stabilito la trasmissibilità delle malattie da prioni.

Sindrome di Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS). Atassia e demenza autosomica dominante a lenta progressione, caratterizzata da placche amiloidi PrP TSE diffuse in tutto il SNC.

Insonnia familiare fatale (FFI). Un disturbo del sonno autosomico dominante con patologia
lesioni nel talamo.

Le malattie da prioni animali più comuni sono:

Scrapie. Un'importante malattia delle pecore conosciuta da oltre 100 anni. Gli animali malati si sfregano contro rocce o altre superfici dure, raschiando i loro vello. La scoperta della trasmissibilità e di altri importanti aspetti della biologia delle malattie da prioni si è basata sulla conoscenza della scrapie.

Encefalopatia spongiforme bovina (BSE)-morbo della mucca pazza.

Encefalopatia del visone trasmissibile.

Malattia del deperimento di cervi e alci.

Le malattie da prioni sono state riportate anche in diverse altre specie di animali domestici e selvatici e possono passare da una specie all'altra. La trasmissione sperimentale a primati e cavie ha svolto un ruolo importante nel chiarire la loro patogenesi.


In che modo esattamente un prione causa la malattia? - Biologia

Una malattia sfuggente e sconosciuta apparve in Nuova Guinea nei primi anni del 1900. Negli anni '50 del '50 gli antropologi e i funzionari governativi riferirono che questa malattia chiamata kuru era dilagante tra i South Fore. Il South Fore è stato identificato dai funzionari del governo australiano negli anni '50 e '146 come un'unica divisione del censimento composta da circa 8.000 individui all'interno del sottodistretto di Okapa (Lindenbaum, 1979). Osserva le seguenti mappe per vedere l'esatta posizione del South Fore.

Questo particolare gruppo stava partecipando ad atti rituali di cannibalismo mortuario, e questa condotta fu successivamente ritenuta responsabile della trasmissione dell'epidemia fatale di kuru. Questo aspetto peculiare della malattia la rese ancor più affascinante ai vari studiosi occidentali che dedicarono il loro tempo a debellarla. Sono stati fatti molti sforzi per comprendere e descrivere il kuru, e la conoscenza delle dinamiche della malattia ha continuato a crescere, anche se la malattia è quasi scomparsa in Nuova Guinea con la cessazione del cannibalismo. La patologia e i sintomi del kuru sono di interesse specifico qui, così come un confronto del kuru con altre malattie da prioni. Gli scienziati hanno ora identificato il kuru come una malattia da prioni. Comprendere la struttura e la replicazione del prione è fondamentale per interpretare le dinamiche del kuru e di molte altre malattie da prioni, che esistono oggi. L'inizio del kuru ha portato a uno studio su una malattia sconosciuta che dura da quasi cinque decenni. Questa particolare malattia serve come esempio delle procedure sottoposte agli scienziati per comprendere e apprezzare tutti gli aspetti di una malattia e come si possono trovare potenziali terapie e soluzioni.

Kuru tra il sud Fore

Il Kuru è una malattia neurodegenerativa che è emersa nel South Fore della Nuova Guinea e le dinamiche di questa malattia sono state esplorate da vari studiosi. Lindenbaum ha lavorato con i South Fore e ha studiato la malattia del kuru. Zigas ha lavorato in Nuova Guinea e anche Gadjusek si è recato lì nel 1957 per studiare i modelli di malattia nelle popolazioni primitive e isolate (Gadjusek, 1996). Lindenbaum, Zigas e Gadjusek furono tutti cruciali per spiegare le proprietà marcate e specifiche del kuru al resto del mondo.

L'epidemia di kuru raggiunse il suo apice negli anni '60/146 (Lindenbaum, 1979). Tra il 1957 e il 1968, oltre 1.100 abitanti del South Fore morirono di kuru (Lindenbaum, 1979). La stragrande maggioranza delle vittime tra i South Fore erano donne. Infatti, otto volte più donne che uomini hanno contratto la malattia (Lindenbaum, 1979). In seguito ha colpito anche i bambini piccoli e gli anziani a un tasso elevato. Questo è prevedibile, dal momento che le donne erano le prime partecipanti al cannibalismo mortuario (Lindenbaum, 1979). Attualmente si ritiene che il kuru sia stato trasmesso tra i South Fore attraverso la partecipazione a tale cannibalismo. Alla morte di un individuo, i parenti materni erano incaricati dello smembramento del cadavere (Lindenbaum, 1979). Le donne rimuovevano braccia e piedi, spogliavano gli arti dei muscoli, rimuovevano il cervello e aprivano il petto per rimuovere gli organi interni (Lindenbaum, 1979). Lindenbaum (1979) afferma che le vittime del kuru erano molto considerate come fonti di cibo, perché lo strato di grasso sulle vittime che morivano somigliava rapidamente al maiale. Le donne erano anche note per nutrire i loro bambini e gli anziani con bocconcini come il cervello umano e varie parti di organi (Lindenbaum, 1979).

Interpretazioni errate di Kuru

Gli studiosi che per primi hanno studiato la malattia tra i South Fore inizialmente avevano due grandi idee sbagliate sulla natura della malattia. Inizialmente hanno erroneamente postulato che si trattasse di una malattia genetica. Dopo che questa possibilità è stata esclusa, gli scienziati hanno poi affermato che il kuru era la manifestazione di un virus lento. I disordini genetici possono essere pienamente compresi attraverso l'applicazione alla genetica delle popolazioni. Le mutazioni forniscono variazioni e alimentano la selezione naturale. Una malattia genetica è causata da una mutazione trasmessa alla prole successiva. Poiché il kuru tendeva a manifestarsi tra i membri della famiglia (Lindenbaum, 1979), l'idea originale che si trattasse di una malattia genetica sembra in qualche modo appropriata. Questa possibilità fu infine esclusa, perché il kuru era troppo comune e troppo fatale (Lindenbaum, 1979). Una malattia genetica completamente letale ridurrebbe drasticamente l'idoneità di una popolazione. Prima o poi sarebbe morto a causa del pool genetico. Questo fatto ha portato gli studiosi a cercare ulteriori possibili spiegazioni per descrivere la dinamica della malattia.

Gli studi sugli scimpanzé a cui è stato iniettato il materiale cerebrale di una vittima hanno portato gli scienziati a credere che l'agente fosse un virus lento, perché gli scimpanzé hanno sviluppato una condizione molto simile dopo un lungo periodo di incubazione (Gadjusek et al., 1966). Gadjusek era responsabile della conduzione di questi test sugli scimpanzé. Ha definito un virus lento come una malattia virale con un periodo di incubazione anormalmente lungo (Gadjusek et al., 1966). Negli esseri umani, il kuru ha avuto un periodo di incubazione con un minimo di due anni e un massimo di 23 anni (Lindenbaum, 1979:26). I risultati di Gadjusek hanno anche confermato la natura infettiva e trasmissibile del prione. Mestel (1996:185) scrive: "Da allora, il suo team [di Gadjusek] ha dimostrato che anche la CJD [malattia di Creutzfeldt-Jakob] e la GGS [sindrome di German-Straussler-Scheinker] sono infettive. " Con kuru, non c'erano prove di una risposta immunitaria o di un anticorpo. Risulterà evidente in seguito che entrambe queste ipotesi erano errate. Per ora, i sintomi specifici del kuru sono rilevanti per ottenere una comprensione più completa della malattia come disturbo neurologico.

Gadjusek studiò il kuru e trovò che la condizione delle vittime di kuru era uno spettacolo sconvolgente. Spiega, ". vederli, tuttavia, progredire regolarmente verso la degenerazione neurologica in tre-sei mesi (di solito tre) e verso la morte è un'altra questione e non può essere ignorata" (Gadjusek, 1996:10). Gadjusek (1973) ha riportato tre fasi principali nella progressione dei sintomi. Il primo stadio è chiamato stadio ambulante e comprende instabilità della postura, deambulazione, voce, mani e occhi deterioramento del linguaggio tremore brividi incoordinazione degli arti inferiori che si muove lentamente verso l'alto e disartria (farfugliamento della parola) (Gadjusek, 1973 ). Il secondo stadio è anche noto come stadio sedentario e Gadjusek (1973) lo definisce con i seguenti sintomi: il paziente non può più camminare senza supporto, tremori più gravi e atassia (perdita di coordinazione dei muscoli), spasmi muscolari simili a shock , labilità emotiva, scoppi di risate, depressione e rallentamento mentale (è importante notare che la degenerazione muscolare non si è verificata in questa fase e che i riflessi tendinei sono di solito ancora normali) (Gadjusek, 1973). Il terzo stadio è lo stadio terminale, che è caratterizzato dall'incapacità del paziente di stare seduto senza supporto atassia più grave (perdita di coordinazione muscolare), tremore e disartria (farfugliamento della parola) incontinenza urinaria e fecale difficoltà a deglutire (disfagia) e compaiono ulcerazioni profonde (Gadjusek, 1973). La disfunzione cerebellare è la causa di queste condizioni. I sintomi sono generalmente comuni tra le malattie da prioni, come dimostrerà un confronto con la malattia di Creutzfeldt-Jakob.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob mostra sorprendenti somiglianze con il kuru per quanto riguarda i sintomi visualizzati e il danno d'organo (principalmente al cervello). Confronti e paralleli sono evidenti tra queste due malattie da prioni. Ispezionando un caso di studio approfondito di CJD dal Massachusetts General Hospital, è possibile ottenere una comprensione più completa delle malattie da prioni.

All'età di 47 anni, una donna depressa ha cercato aiuto professionale presso il Massachusetts General Hospital (Scully et al., 1993). Divenne ipoattiva, notò una compromissione della sua memoria recente e soffriva di incontinenza urinaria (Scully et al., 1993). Nel giro di pochi mesi ebbe le vertigini e ebbe un'andatura instabile (Scully et al., 1993). A questo punto una scansione tomografica computerizzata (TAC) del cervello ha mostrato una leggera atrofia cerebrale e ha cominciato a manifestarsi un delirio (Scully et al., 1993). Secondo Scully et al. (1993), by age 50 the patient’s cranial-nerve functions were still normal, as well as motor power, sensation, and coordination. The next symptom to appear was the occurrence of inappropriate laughter, and her replies to questions became irrelevant and incorrect (Scully et al., 1993). Mild tremor was noted, although the cranial-nerve functions, strength, coordination, and sensation were still intact (Scully et al., 1993). At this time another CAT scan was performed, and the results were the same as the year before (Scully et al., 1993). Within a week after this scan, she was readmitted with shaking spells (Scully et al., 1993). There was a constant alteration between laughing and crying, but reflexes were still normal (Scully et al., 1993). By the age of 51 and a half years, her speech had deteriorated rapidly, and a new CAT scan showed marked cerebral and cerebellar atrophy (Scully et al., 1993). According to Scully et al. (1993), gradual deterioration continued up until her death four months prior to her fifty-fourth birthday.

Important similarities occur between Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and kuru. Both prion diseases cause tremor and inappropriate laughter. Depression was expressed early in CJD and in stage two of kuru. Unsteadiness in gait and sporadic muscle jerks were observed in both ailments. Dysarthria occurred in kuru during the initial stages of the diseases and in CJD more towards the end, and the exact same situation is seen with the condition of urinary incontinence as well.

The exact nature of kuru perplexed scholars for decades after the discovery of the ailment, until Prusiner identified and defined prion diseases in 1982 (Prusiner, 1995). Prusiner (1991) classified a prion as an infectious particle composed of a protein that causes neurodegenerative disorders. According to Cashman (1997), prions are infectious agents by biological and medical criteria. However, they are also fairly unique, and properties of prions differ from those of conventional microbes. All known prion diseases are fatal. Such diseases are often called spongiform encephalies, because they frequently cause the brain to become spongy and riddled with holes (Prusiner, 1995). Well known prion diseases include scrapie, bovine spongiform encephalopathy (mad cow disease or BSE), and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Less well-known prion diseases include the following: transmissible mink encephalopathy, chronic wasting disease, feline spongiform encephalopathy, exotic ungulate encephalopathy, German-Straussler-Scheinker syndrome (GSS), and fatal familial insomnia (Krakauer et al., 1997). Of these infirmities, four affect humans: Creutzfeldt-Jakob disease, Gertsmann-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru. The most common form of prion disease is scrapie, expressed in sheep and goats (Prusiner, 1995). According to Cohen et al. (1994), prions cause a variety of degenerative neurologic diseases that can be infectious, inherited, or sporadic in origin. The cause of the sporadic forms is unknown inherited forms are caused by up to twenty different mutations of the human PrP gene and the infectious forms are transmitted through contact with or consumption of previously infected tissues (Prusiner, 1997).

PrPC is the normal, cellular prion protein, and it is converted into PrPSc (Prusiner, 1997). Mutations in the 102nd codon of this gene have been linked to neurodegeneration, which is the main, encompassing attribute of the prion diseases. Prusiner (1995) identified 15 amino acids at one end of the PrP protein. Using this knowledge, molecular probes were constructed and used to study the sequences of the normal verses the mutated form of the gene (Prusiner, 1995). Specifically, Prusiner discovered that the amino acid leucine is substituted by the amino acid proline (Prusiner, 1995). An incident of this type is commonly known as a point mutation. In the case of prion proteins, this mutation encodes additional copies of an octapeptide repeat toward the 5' end (Krakauer et al., 1997). The normal protein consists of mainly alpha helices with a spiral backbone, but the new, mutated prion protein is predominately formed by beta strands with a fully extended backbone (Prusiner, 1995). This alteration in tertiary structure provides evidence for post-translational modification of the protein. Observe the following illustration in order to see the tertiary structure of PrPSc:

It is essential to gain a more detailed understanding of the prion protein’s specific structure in order to comprehend kuru and other similar maladies.

Structure of a Prion Protein

The structure of a prion protein and its replication are fundamental to studying kuru. Although the precise details concerning the configuration of the prion were initially unclear, Prusiner was able to put forth three hypotheses. He claimed:

Hypotheses for the structure of the infectious prion particle included the following: (i) proteins surrounding a nucleic acid that encodes the proteins (a virus), (ii) proteins associated with a small polynucleotide, and (iii) proteins devoid of nucleic acid (Prusiner, 1991:1515).

Subsequent to the publication of this article, thousands of scientists tried to figure out the prion puzzle. According to Prusiner (1995), extracts from scrapie-infected brains were subjected to ultraviolet and ioninzing radiation (Prusiner, 1995). Such treatments usually destroy nucleic acids, but these tissues remained infectious (Prusiner, 1995). Prusiner (1995) concluded that the scrapie agent was indeed nucleotide-free, like a protein. This means that a prion does not contain DNA or RNA, which disproved Prusiner’s first hypothesis (that the prion could possibly be a virus). Furthermore, the prion was inactivated by extreme treatments that destroy or denature proteins, such as chaotropic ions or denaturing detergents (Cashman, 1997). After discovering these clues, scientists began to question the prion’s method of replication.

Cashman (1997) has suggested that the same nucleic acid and amino acid sequence gave rise to the two, different proteins. Further studies indicated the structural differences between the normal protein PrPC and the abnormal prion protein PrPSc. To summarize, the normal protein (PrPC) dissolves in nondenaturing detergents and breaks down easily with exposure to proteases, but PrPSc does not dissolve and is partially resistant to proteases (Prusiner, 1997). PrPSc can inhabit various acidic or basic environments, because it is stable between pH 2 and 10 and has survived two year immersions in formol saline (Mims and White, 1984). The last important feature to note with respect to the pathogenic prion particle is that the prion protein gene (PrP) in laboratory mice controlled the incubation time, neuropathology, and prion synthesis within the infected organism (Prusiner 1991).

Scientists believe that the replication of a prion particle occurs almost exactly as the duplication of a virus. The mechanism of replication involves the synthesis of polypeptides in the absence of nucleic acid templates and the post-translational modifications of cellular proteins (Prusiner, 1991). A polypeptide is a chain of amino acids, and a nucleic acid template is a group of DNA or RNA molecules that carry information to direct cellular functions. For the prion, replication involves converting conventional proteins into prions. The resulting PrPSc is a four helix bundle protein with four regions of secondary structure, numbered H1 through H4 (Prusiner, 1997). Mestel (1996) explains that prions replicate by recruiting normal proteins to their cause, "flipping" them into a rogue prion-like shape that can go on to infect other cells and animals. This change initiates a chain reaction, and newly converted prions convert other proteins which they come into contact with on the interior of their respective cell membrane (Prusiner, 1995). In cell cultures, the conversion occurred inside neurons. The PrPSc accumulated in lysosomes and eventually filled the lysosomes until they exploded, releasing the prions to attack other cells (Prusiner, 1995). Future understanding of the operation of the PrP gene could possibly lead to a manipulation of these conditions in patients with a prion disease.

Currently, Prusiner (1995) believes that a more comprehensive understanding of the three-dimensional structure of the PrP protein will lead to the development of therapies. According to Prusiner (1995), experiments with laboratory mice were conducted. The PrP gene was targeted, and mice lacking the gene were created (Prusiner, 1995). In this case, the animals did not display any noticeable side effects or abnormalities (Prusiner, 1995). This is encouraging: if further studies show the PrP gene to be inessential, then physicians may be able to inject antigene therapies to patients with prion diseases in the future (Prusiner, 1995).

Recently, prion infections have been termed amyloidoses (Serpell et al., 1997). Serpell and colleagues state, "Amyloidoses are diseases. in which soluble proteins are deposited in a specific, highly stable, fibrillar form" (Serpell et al., 1997:871). Amyloid fibrils have three diagnostic characteristics: under the electron microscope, the fibrils are straight and unbranched with a smooth surface amyloid fibrils can be stained with Congo Red and subsequently exhibit an apple-green birefringe and they have a distinct X-ray defraction pattern, indicative of the beta sheets found in the PrPSc formation (Serpell et al., 1997). The following picture illustrates the hydrogen bonding patterns in beta-sheet structure:

Understanding the process of amyloid formation may aid in the development of therapies for such diseases.

Since the 1950s, scientists have worked on the prion puzzle. Microbiologists and epidemiologists have been confused by the prions. Advancements have been made, especially in the 1990s. This can be evidenced by Prusiner's reception of the Nobel Prize in 1997. However, it has still been difficult to detect prion infection, track its transmission, and type the different strains (Cashman, 1997). The Fore experienced a long struggle with kuru, which serves as a poignant example.

Since the discovery of the kuru epidemic in New Guinea, a vast amount of knowledge has been gained concerning prion diseases. The specific dynamics of the kuru disease are important to realize in order to better understand all prion diseases. Scientists admit that there is still a lot of ground to cover in this area of research. Numerous questions have been answered, yet many puzzles still remain to be solved. A large amount of the work done in the name of understanding prion diseases was carried out by anthropologists in the field studying the Fore. Their contributions to this research have played an enormous role. Fortunately, kuru has disappeared in New Guinea, but many prion diseases remain that can attack humans and animals. Although the case may be closed for kuru, the other prion diseases must continue to be studied in the hopes of conquering these illnesses.

Cashman NR (1997) A prion primer. Canadian Medical Journal Association, 157(10):1381-1386.

Cohen FE, Pan K, Huang Z, Baldwin M, Fletterick RJ, and SB Prusiner (1994) Structural clues to prion replication. Science, 264:530-531.

Gadjusek DC (1996) Kuru: from the New Guinea field journals 1957-1962. Grand Street, 15:6-33.

Gadjusek DC (1973) Kuru in the New Guinea Highlands. In Spillane JD (ed): Tropical Neurology. New York, Oxford University Press.

Gadjusek DC, Gibbs CJ, and M Alpers (1966) Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature, 209:794.

Krakauer DC, de Zanotto PM, and M Pagel (1998) Prion’s progress: patterns and rates of molecular evolution in relation to spongiform disease. Journal of Molecular Evolution, 47:133-145.

Lindenbaum S (1979) Kuru Sorcery. Mountain View, Ca, Mayfield Publishing Company.

Mestel R (1996) Putting prions to the test. Science, 273:184-189

Mims CA and DO White (1984) Viral Pathogenesis and Immunology. Boston, Blackwell Scientific Publications.

Prusiner SB (1991) Molecular biology of prion diseases. Science, 252:1515-1521.

Prusiner SB (1995) Prion diseases. Scientific American, 272(1):48-56.

Prusiner SB (1997) Prion diseases and the BSE crisis. Science, 278:245-251.

Scully RE, Mark EJ, McNeely WF, and BU McNeely (eds) (1993) Case records of the Massachusetts General Hospital. N Eng. J. Med., 328:1259-1266.

Serpell L, Sunde M, and CCF Blake (1997) The molecular basis of amyloidosis. Cellular and Molecular Life Sciences, 53:871-887.


A New Twist on Prion Disease

In mad cow disease, misfolded proteins called prions punch holes in the brain, eventually destroying it. Inherited prion diseases, which are rare and passed through families, do the same thing. But it's long been a puzzle why prions attack neurons more than other types of cells, and how they do their damage. In a new study, researchers propose that prions deplete a poorly understood protein that normally keeps nerve cells healthy. The theory still has a ways to go before it's proven, but researchers are intrigued by this potential new twist on a mysterious disease.

Prions are a faulty version of a healthy protein called PrP when it misfolds, the results are disastrous. Yet researchers don't know exactly why. One argument suggests that whereas healthy PrP is normally located on the cell's surface, prions go astray and end up in the cytosol, the liquid found inside cells, somehow destroying them.

The new study bolsters this theory. The first clues came in a paper published in 2003. In that work, researchers reported that mice lacking an obscure protein, Mahogunin, suffered a form of neurodegeneration much like prion disease. Cell biologists Ramanujan Hegde and Oishee Chakrabarti of the National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda, Maryland, decided to probe deeper into the Mahogunin connection.

The team tested whether artificial prion proteins, constructed to resemble real prions, interact with Mahogunin. They did--but because prions are sticky and adhere to almost anything, that wasn't enough proof. So the researchers showed that this interaction caused problems for Mahogunin in living cells: Adding the artificial prion depleted levels of Mahogunin, but when prions were stopped from entering the cytosol, Mahogunin levels remained normal. Finally, mice with a mutation in the PrP gene, which develop prion disease, also lost Mahogunin in some parts of their brains, the duo reports today in Cellula.

Although there's no evidence yet that Mahogunin plays a role in infectious prion diseases like mad cow disease, the theory is reasonable for inherited cases, which more closely resemble what's seen in the mice used here, says Adriano Aguzzi, a neuropathologist at the University of Zurich in Switzerland. "On first blush, it is plausible," agrees Neil Cashman, a neuroscientist at the University of British Columbia in Vancouver, Canada, who says the theory needs to be tested further. One issue, says Cashman, is whether the Mahogunin mechanism is compatible with other theories that try to explain prion toxicity, such as those that attribute it to faulty cell signaling.

The authors agree that there are a lot of unanswered questions. One is why a deficit of Mahogunin would harm a cell. Hegde is also interested in whether prions deplete cells of other molecules as well.


Resources for systems biology in prion disease

This post was written during early stages of trying to understand a complex scientific problem, and we didn't get everything right. The original author no longer endorses the content of this post. It is being left online for historical reasons, but read at your own risk.

Systems biology is the science of using large datasets to infer what molecular interactions are happening and what biological networks are getting disturbed at the root of the disease or biological phenomenon you’re studying. When I first studied bioinformatics, my instructor told us a story about a drunk looking for his lost keys under a street light – not because that’s where he had lost them, but just because that was the only place with good enough light to bother looking for anything. This was an analogy for much of what we do in science. We’d love to watch PrP interact with the proteins it interacts with, see exactly what happens to convert it to PrP Sc , and witness what that isoform does to cause trouble in the cell. But since everything in biology is too small to see, we look where the light is better.

The good news is that there are a lot of bright lights these days. In particular, arrays and sequencing have made everything to do with nucleic acids pretty high throughput: genotypes, expression levels, epigenetic markers, protein-DNA interactions. These things aren’t always what we actually want to measure: for instance, in many cases, protein levels would be much more informative than RNA levels, but proteomics is still much more expensive than expression arrays or RNA-seq. But they’re cheap enough to let us generate heaps of data that we can sift through to look for hints as to what’s really going on.

Hwang 2009 provides us with a landmark demonstration of this systems approach applied to prion disease. At the core is the use of microarrays to measure gene expression levels in brain tissue of prion-infected and control mice and thus determine which genes are expressed at higher or lower levels as a result of prion disease. Importantly, Hwang varied the prion strain (RML, 301V), time of measurement (60 to 350 days post infection), and the mouse strain: three unmodified inbred lines - B6, B6.I, FVB and three genetically modified lines – Tg4053 (which overexpress PrP 8-fold), heterozygous and homozygous PrP knockout mice. The large number of different combinations made it possible not only to cancel out biological and technical noise but also to examine which effects were prion strain-specific and which were shared, and which effects were time-dependent (or PrPSc concentration-dependent). In all, 333 genes were found to be differentially expressed in all combinations tested. These were then assembled – using a wealth of publicly available annotations on function, cell-specific expression, interactomics, and so on – into hypothetical functional networks to explain what is going on.

This all ends up producing giant graphs of gene names in bubbles pointing to one another, as depicted in Fig 4:

Which isn’t always the most accessible thing in the world, although Hwang’s is perhaps the most elegant I’ve seen. But even if the pictures don’t speak to you, Omenn 2009 explains why this study is a big deal: instead of getting flummoxed by the variation in prion strains, genetic factors in the host that influence susceptibility, and so forth, this study uses all that information to its advantage, finding the core of what’s always involved in prion disease biology across all those factors. Omenn also converts some of what’s in the graphs to more of a story:

Visualization…provides a dynamic scheme for the processes that characterize the molecular conversion of benign prion protein (PrP C ) to disease-causing PrP Sc isoforms accumulating in lipid rafts, followed by the three stages of neuropathology: synaptic degeneration, activation of microglia and astrocytes, and neuronal cell death.

But if you don’t agree with that narrative, you’re welcome to spin your own: all the data from Hwang’s study are freely open to the public in the Prion Disease Database.


Nose swab detects fatal brain disease

The early signs of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)—a rare, incurable brain disorder caused by infectious, misshapen proteins called prions—are difficult to interpret. At first, people may simply feel depressed and can undergo personality changes or bouts of psychosis. By the time memory failure, blindness, and coma set in, typically within a year of infection, death is usually imminent. Now, researchers report that a simple nasal swab may help physicians detect the disease far more accurately and earlier than current methods.

Finding simple, noninvasive diagnostic tests is “one of the holy grails” for CJD and other prion diseases, says biochemist Byron Caughey of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Rocky Mountain Laboratories in Hamilton, Montana, who helped lead the new work. Although there’s no cure for CJD, early diagnosis is important because it can help rule out other, treatable disorders, and it allows medical personnel to take precautions that prevent the disease from spreading to others through exposure to brain tissue or spinal fluid, he says. A type of the disease called variant CJD in humans results from eating meat infected with mad cow disease.

Researchers made a major stride toward better diagnostic methods in 2010, when Caughey and other researchers first described a new technique called the RT-QuIC test. The test requires removing cerebrospinal fluid (CSF) from patients by means of a spinal tap, putting samples into a bath of normally shaped prion proteins, and agitating the solution to encourage any abnormal prion “seeds” in the tissue to latch onto the regular proteins. If even trace amounts of pathogenic protein are present, they rapidly use the normal proteins to create millions of insoluble, fibrous amyloid strands. Researchers believe that these amyloid aggregates, also seen in other neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, ultimately cause CJD by interfering with or killing off neurons en masse. After death, the brains of people affected by CJD are so badly damaged that they often resemble Swiss cheese or sponges.

The RT-QuIC test, now being used in diagnostic centers around the world, works well but still misses about 10% to 20% of cases, Caughey says. It also requires an invasive, potentially painful spinal tap. In the new study, the researchers ran a fiber optic scope straight up patients’ noses to the very top of the nasal cavity where olfactory neurons are located. In theory, these neurons should contain much higher levels of abnormal prion protein tangles than does CSF because they are directly connected to the brain, Caughey notes. Then, the scientists rolled a small brush along the roof of the nasal vault and analyzed the samples of discharge or tissue they collected with the RT-QuIC assay.

As predicted, the concentration of abnormal prions detected in the nasal samples was several orders of magnitude higher than those found in CSF, the group reports online today in Il New England Journal of Medicine (NEJM). Compared with the CSF-based method, which correctly identified only about 77% of positive cases in this study, the swab test caught 97% of 30 CJD-positive patients, missing just one. In addition, the nasal brushings produced no false negative results in 45 disease-free controls, Caughey says.

“Much higher numbers of patients and controls need to be tested to work out the actual diagnostic sensitivity” of the test, but it appears to be a promising way of detecting CJD without performing an invasive procedure, Caughey says. One of his colleagues underwent the nasal brush test, he says, and although it was not exactly a pleasant experience, “there’s not much pain involved, apparently.”

“This is a big advance,” says Pierluigi Gambetti, a neuropathologist at Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio. In principle, the nasal brush test should make it possible to diagnose the disorder much earlier than the CSF–based technique because abnormal prions build up in olfactory neurons more quickly than they migrate out of the brain into spinal fluid, he says.

Gambetti, who was not involved in the new study, is co-author on a second NEJM paper appearing online today that shows that an assay similar to the CSF–based RT-QuIC test can pick up very small amounts of abnormal prion protein in the urine of people who have contracted a rare variant of CJD that is transmitted by consuming contaminated meat. A handful of such cases have recently been diagnosed in the United States, he notes, and the urine test could be another quick, affordable way to screen for the disease.

Although these new diagnostic methods may help prevent CJD from spreading, they can do little for patients themselves, Caughey says. “Hopefully someday we’ll have a therapy” so that clinicians can intervene before too much damage is done.


Guarda il video: Un cervello da proteggere (Dicembre 2021).