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La metà sinistra e la metà destra del diaframma subiscono lo stesso spostamento durante la respirazione?


La metà sinistra e la metà destra del diaframma di una persona normale si muovono esattamente alla stessa distanza tra l'inspirazione e l'espirazione?


Una risposta breve è che lo spostamento della parte destra e sinistra del diaframma durante la respirazione Maggio non essere lo stesso.

ASIMMETRIA

Diaframma toracico (Wikipedia):

Negli umani, il diaframma è leggermente asimmetrico-la sua metà destra è più in alto (superiore) alla metà sinistra, poiché il fegato grande riposa sotto la metà destra del diaframma. C'è anche una teoria che il diaframma sia più basso dall'altra parte a causa della presenza del cuore.

Specifica genetica dell'asimmetria sinistra-destra nei muscoli del diaframma e della loro innervazione motoria (PubMed):

Il muscolo del diaframma è essenziale per la respirazione nei mammiferi. La sua elevazione asimmetrica durante la contrazione correla con caratteristiche morfologiche suggestive di asimmetria intrinseca sinistra-destra (L/R).

ESCURSIONE

L'escursione (spostamento durante la respirazione) della parte destra e sinistra del diaframma può essere o meno la stessa, che può variare da caso a caso.

Valutazione manuale del muscolo diaframma (PubMed):

Nella maggior parte dei casi, il diaframma mostra un'escursione respiratoria simmetrica di ~2-10 cm...

Imaging del diaframma: anatomia e funzione (radiografica):

L'escursione può essere alquanto asimmetrica e può esserci un leggero ritardo o ritardo su un lato, tipicamente il destro.


Sfondo

Il metodo pleurodesi toracoscopico ideale per prevenire le recidive di pneumotorace spontaneo rimane controverso. Questo studio è stato condotto per confrontare i modelli, gli effetti e le variazioni del volume toracico ottenute utilizzando una varietà di procedure toracoscopiche nei conigli.

Materiali e metodi

Trentasei conigli New Zealand White sono stati assegnati in modo casuale a sottoporsi alle seguenti procedure toracoscopiche nell'emitorace sinistro: (a) abrasione pleurica parietale (b) instillazione di minociclina (c) combinazione di abrasione e minociclina o (d) solo esame. I conigli sono stati soppressi 30 giorni dopo l'operazione per determinare il punteggio della pleurodesi, l'area di maggiore adesione, la variazione del volume toracico e i risultati istopatologici.

Risultati

Grossolanamente, l'abrasione pleurica ha prodotto una moderata sinfisi pleurica apicale localizzata senza evidenti variazioni del volume toracico. L'instillazione di minociclina ha indotto una moderata pleurodesi generalizzata con una significativa diminuzione del volume toracico. La combinazione di abrasione e instillazione di minociclina ha prodotto la più grande pleurodesi generalizzata, nonché una significativa diminuzione del volume toracico. All'esame microscopico, la procedura combinata ha prodotto la massima infiammazione e fibrosi della pleura viscerale e parietale. L'aumento dell'intensità del punteggio della pleurodesi, nonché l'infiammazione pleurica e la fibrosi sono associate a una diminuzione del volume toracico.

Conclusioni

La pleurodesi toracoscopica ottenuta utilizzando l'abrasione pleurica e l'instillazione di minociclina ha indotto diversi modelli di pleurodesi e una combinazione di ciascun metodo ha generato una sinergia e ha prodotto una pleurodesi migliore. Tuttavia, poiché la generalizzazione e l'intensità della pleurodesi erano inversamente associate al volume toracico, il metodo ottimale dovrebbe essere determinato su base individuale in base alla situazione clinica.


25) Le Fasi della Deviazione Laterale

Analizziamo il processo che porta il corpo a sviluppare una scoliosi comune. Osserviamo, quindi, nel dettaglio le cinque fasi che portano il cranio ad affondare, la curvatura fisiologica a modificarsi e la colonna vertebrale a subire una torsione.

La prima fase da analizzare è ovviamente la Fase 0. In questa fase ci concentriamo sul cranio, in quanto è da qui che ha origine il processo che porta alla scoliosi. Infatti, come abbiamo ripetuto in altri punti, questo è un processo discendente, che inizia dal cranio e si ripercuote fino alla pianta dei piedi.

Nella Fase 0, mostrata nella figura 60, prendiamo come esempio uno scheletro umano ideale. Partiamo da una ipotetica posizione di perfetta simmetria.

La linea blu che divide lo scheletro a metà termina perpendicolarmente al pavimento. Questa linea che divide lo scheletro in due metà perfette, due immagini speculari, è chiamata linea verticale.

Questo stato fisico di perfezione non si incontra in natura, tranne in rari casi. Tutti gli esseri umani (il modello professionale, l'atleta, l'agricoltore, l'impiegato, ecc.) sono squilibrati, per lo più da una parte o dall'altra. Chi più, chi meno.

Certamente il grado di asimmetria varia da caso a caso. Ci sono persone che a causa della loro asimmetria rimangono disabili, persone che tutto sommato riescono a vivere una vita dignitosa, e infine ci sono quelle che riescono a diventare atleti per tutta la vita. Tutto dipende dall'entità dell'asimmetria.

Partendo dal presupposto che l'immagine ritratta nella figura 60 sia uno scheletro perfetto, estremamente raro in natura, iniziamo a renderlo conforme a ciò che si vede di solito in vita riducendo di fatto l'altezza dei denti, fino ad impedire al cranio di autoregolarsi. Nella figura 61 si effettua una riduzione dell'altezza dentaria sull'arcata dentaria sinistra.

La prima cosa che si manifesta è una perdita di simmetria delle arcate dentarie che porta di conseguenza ad un lavoro asimmetrico da parte dei muscoli masseteri e temporali (muscoli elevatori della mandibola).

Con la rimozione dell'altezza dentale sull'arcata dentale sinistra il cranio perde il suo appoggio sul lato sinistro. Al contrario, il supporto del cranio rimane invariato sul lato destro.

Di conseguenza i masseteri si accorciano, forzando un contatto in quel punto proprio per la mancanza di una forza di reazione (terza legge di Newton) da parte dei denti. Come abbiamo già detto, dovrebbero essere i denti a controbilanciare la forza esercitata dai muscoli masseteri e temporali. Vediamo come lo scheletro, non più perfetto, inizia ad assumere l'aspetto di un comune scheletro asimmetrico.

Nella Fase 1 il cranio, costretto ad affondare, si conforma alla condizione asimmetrica che, in maniera discendente, è destinata a provocare reazioni a catena nel resto dello scheletro, che assume un aspetto asimmetrico. Diamo un'occhiata a questo in dettaglio.

Cominciamo col dire che il cranio è attraversato da una linea gialla. Questa linea gialla divide il cranio in due metà uguali. Questa linea ci permette di vedere il cambiamento di inclinazione del cranio rispetto alla mandibola (linea arancione) e alla linea verticale (linea blu).

Data la mancanza di altezza dentale sul lato sinistro, il cranio inizia a cedere leggermente sul lato sinistro mentre viene tirato verso il basso dai muscoli masseteri e temporali.

Cadendo a sinistra, il cranio altera la sua inclinazione rispetto agli assi di riferimento. Nella figura 61 gli assi di riferimento sono la linea verticale azzurra e la linea orizzontale arancione (la linea della mandibola).

Con un'inclinazione a sinistra il cranio comincia ad affondare proprio in questa direzione. Mentre affonda la muscolatura di destra si estende, tirando verso di sé la spalla destra, che inizia a sollevarsi.

Di conseguenza, l'intero lato destro del corpo (a sinistra nella figura 61) si solleva, facendo ruotare il bacino in senso orario. La rotazione del bacino solleva la gamba e modifica l'arco plantare del piede destro.

I sintomi nella fase 1 sono molto lievi. La tensione muscolare non è eccessiva, per questo anche la tensione psicologica è limitata.

Con la progressione della caduta del cranio si passa alla Fase 2.

Durante la Fase 2 iniziamo ad osservare i primi cambiamenti che avvengono in altre parti dello scheletro. La natura discendente di questo fenomeno inizia a diventare evidente.

Nella Fase 2, per effetto dei muscoli masseteri e temporali, il cranio continua la sua rotazione in senso orario, modificando la sua inclinazione rispetto alla verticale azzurra e si avvicina alla mandibola (a sinistra), là dove manca di appoggio.

A causa dell'alterazione dell'inclinazione del cranio, che si sposta da destra a sinistra, la spalla destra è tirata verso l'alto.

Il cranio tira verso di sé la spalla destra perché è trattenuta in quel punto attraverso la partecipazione dei muscoli romboidi e di quelli del collo.

L'intero lato destro inizia a irrigidirsi e di conseguenza aumenta la rotazione in senso orario del bacino.

La prima differenza significativa della Fase 2 rispetto alla Fase 1 è da ricercare nell'inclinazione della mandibola, che tende ad avvicinarsi al cranio là dove manca l'altezza dentaria. L'intera mascella si solleva momentaneamente solo in questa fase poiché è tirata verso l'alto da un cranio che cerca di rimanere dritto sul suo asse verticale.

Possiamo dire che la Fase 2 è un aggravamento della Fase1. La differenza significativa rimane il cambiamento di inclinazione della mandibola, che si riferisce al cranio.

A causa del cambiamento di inclinazione della mandibola, i muscoli sopra e sottoioideo assumono carichi muscolari asimmetrici. Questi carichi muscolari provocano una serie di sintomi proprio in questa zona a causa di una circolazione non fisiologica del sangue.

I problemi visti qui interessano varie aree: le tonsille, la gola, la cavità orale, la tiroide, la formazione del linguaggio, la deglutizione, ecc.

La parte sinistra del corpo si tende e si contrae in spasmi, creando sofferenza che l'individuo interpreta come psicologica, proprio per il fatto di non poterne identificare la vera causa. Man mano che l'affondamento del cranio progredisce, le compressioni intervertebrali aumentano fino a premere sui vasi sanguigni.

Infine, come ultimo risultato, il lato destro del bacino si solleva, alterando anche l'arco plantare. Spesso i posturologi lo trattano con plantari, ma è chiaro che si tratta solo di un “cerotto” per un problema che ha origine altrove. Come scritto in precedenza, chi si trova in questa fase si sente vagamente male in modo non facile da definire, e ha problemi psicosomatici.

La fase 3 è la penultima in termini di aggravamento dell'asimmetria complessiva del corpo. In questa fase il corpo inizia a subire dei seri cambiamenti che lo alterano drasticamente.

Nella Fase 3 notiamo subito due notevoli differenze rispetto alla fase precedente:

1) Il cranio ha continuato la sua rotazione verso la spalla sinistra mentre la mandibola non è tornata sulla linea dell'asse verticale.

2) La mandibola cambia ancora una volta la sua inclinazione, tornando parallela al suolo. Con il cambio di inclinazione della mandibola, anche il cranio continua la sua rotazione a causa del suo sprofondamento verso il lato sinistro (a destra della foto).

Inoltre, durante questa fase, il cranio viene tirato verso il basso dai muscoli della schiena. Questo porta al fenomeno della scoliosi.

Come si determina la scoliosi, in questa fase?

Nella Fase 2 i muscoli della parte destra del corpo sono in spasmo, per evitare che il cranio cada a sinistra. A questo punto la parte centrale della schiena inizia a curvarsi verso sinistra, creando una scoliosi. Ciò accade perché i muscoli della parte sinistra del corpo si contraggono e in questo modo tirano con sé la colonna vertebrale. A questo punto il baricentro del cranio ritorna sul suo asse e riduce la tensione muscolare sul lato destro del corpo. È questo fenomeno che genera la scoliosi.

Questo processo avviene perché la scoliosi è di fatto un meccanismo compensatorio che serve a riportare il baricentro del cranio sulla linea verticale (linea blu) con una conseguente riduzione dello sforzo muscolare.

Come abbiamo detto in precedenza, con l'aggiunta della scoliosi il centro di massa del cranio ritorna al suo asse, e la spalla destra sprofonda. L'affondamento della spalla destra rilassa la tensione nella muscolatura del lato destro. Allo stesso tempo, a causa dell'accorciamento dei muscoli sul lato sinistro, il bacino inizia una rotazione in senso antiorario.

In questa condizione le tre linee gialle di spalla, bacino e piedi risultano quasi parallele.

Questo esempio dimostra molto bene come il baricentro tenda sempre a mantenere il cranio sul suo asse verticale che passa per il baricentro.

A causa di questa attività involontaria, inconsapevole e inconscia, il corpo sta cercando, fisicamente o psicologicamente, di mantenere il cranio sul suo asse verticale.

Questo processo è stato descritto nelle Fasi 6 e 7 dello spostamento visto di profilo. Grazie allo sforzo continuo, in questa fase possiamo avere gravi sintomi psicologici (ansia e attacchi di panico) e l'insorgere di problemi fisici (ernie discali e problemi gastrointestinali) dovuti alla notevole quantità di compressioni che si sono create nel corpo.

Siamo arrivati ​​all'ultima fase del nostro spostamento frontale. In questa fase si ha un aggravamento della fase precedente che accentua le compensazioni che si creano.

Come si può vedere nella figura 64 il cranio continua a collassare a sinistra. Proprio per questo il corpo trova un nuovo modo di compensare mediante la spalla destra che viene tirata verso il basso.

L'abbassamento della spalla destra dipende da due fenomeni simultanei e ad incastro:

1) La muscolatura del lato destro si tende come una matta

2) Il cranio, per tornare al suo asse, aumenta la curvatura di una colonna vertebrale già fortemente arcuata verso sinistra.

Entrambi questi fenomeni contribuiscono all'abbassamento della spalla destra. A questo punto anche il bacino continua la sua rotazione in senso orario, tirando verso il basso i muscoli del lato sinistro.

Quindi abbiamo un'anca sinistra più alta, che tira con sé la gamba sinistra, rendendola più corta di quella destra.

La gabbia toracica è costretta a uno spasmo, ingabbiata dai muscoli. È influenzato dallo spostamento della colonna vertebrale e dall'elevazione della spalla sinistra.

In questa condizione la gabbia toracica comprime inesorabilmente tutto ciò che c'è al suo interno: cuore, polmoni, fegato, stomaco e diaframma.

A causa di queste compressioni, alcuni organi interni possono essere soggetti a sintomi particolari, come mancanza di respiro, attacchi di panico e problemi gastrointestinali.

I muscoli del collo a questo punto sono tesi e dolorosi. Funzionano in modo asimmetrico a causa delle loro lunghezze variabili. Anche loro sono costretti ad adattarsi alla situazione compensativa.

Nella zona della gola, invece, si generano sintomi e patologie comuni come mal di gola ricorrenti, problemi alla tiroide, problemi di deglutizione, disturbi del linguaggio, ecc.

Per quanto riguarda il bacino e le gambe, in una tale condizione diventa molto difficile ottenere risultati notevoli nello sport. Di conseguenza, molte persone tendono ad abbandonare le attività atletiche a cui sono molto affezionate.

Infatti, le persone con una grave asimmetria sono vittime di frequenti incidenti, problemi articolari, dolore costante, ecc.

In quest'ultima fase l'organismo è decisamente sofferente. Si presenta con una moltitudine di sintomi, fisici o psicologici, che spesso sono attribuiti allo stress.

È interessante vedere come il corpo umano “si raggomitola” su se stesso. Questo "rinchiudersi" può essere devastante per la salute, nel tempo.

Fortunatamente, la mia situazione frontale era ancora in una Fase 3, ma se non avessi agito in modo tempestivo lo avrei

hanno raggiunto la fase appena descritta, Fase 4.

La foto 65, a lato, mi ritrae all'inizio della stiratura. Sebbene il mio problema principale fosse una notevole mancanza di forma del profilo causata da un'enorme mancanza di dimensione verticale nei miei denti nelle aree premolari e molari, non ero in buona forma anche da un punto di vista frontale. Infatti, come indicato in precedenza, ero in una Fase 3.

La mia pancia cade in fuori a causa delle compressioni del diaframma la colonna vertebrale mostra una netta deviazione a sinistra.

Nonostante fossi molto magra, mi sembrava di avere la “pancia da birra” a causa di una grave lordosi lombare che la spingeva verso l'esterno. La lordosi lombare, oltre a spingere verso l'esterno i visceri della cavità addominale, premeva anche sul diaframma, impedendone il corretto funzionamento.

Nella figura 65 si vede una curvatura della colonna vertebrale a sinistra (linea rossa tratteggiata). Si nota la notevole asimmetria dei muscoli addominali inferiori nella zona del bacino. Come l'area addominale sinistra è diventata molto più sporgente.

In questa condizione avevo notevoli problemi di respirazione oltre a notevoli problemi gastrointestinali.

Nella figura 66, riportata in evidenza, le compressioni interessano la normale inalazione in zona toracica. Tale asimmetria genera i sintomi sopra descritti, tanto è chiaro.

In ogni caso, non siamo tutti squilibrati allo stesso modo, e non è detto che una grave asimmetria scheletrica porti con sé una sintomatica grave.

Spesso capita di vedere persone fatte storte o con asimmetria facciale che però non presentano alcun sintomo. Poi ci sono persone che vediamo relativamente equilibrate ma che si presentano con un sintomatico definitivo. Vediamo se riusciamo a capire il motivo.

La ragione principale risiede nell'imprevedibilità della compensazione muscolare. In alcuni individui le compressioni possono interessare le arterie, in altri l'esofago, lo stomaco o il diaframma. Quando è lo stomaco ad essere compresso, i sintomi si presentano sotto forma di problemi gastrointestinali, piuttosto che di disturbi muscolari, come nel caso delle compressioni del rachide cervicale. Per questo motivo, a causa dell'asimmetria, alcuni individui possono soffrire più di altri.

Inoltre va detto che non tutti quelli in Fase 4 si presentano con uno squilibrio evidente ad occhio nudo. Il mio caso non era uno di quelli.


Contenuti

Le donne incinte sperimentano numerosi aggiustamenti nel loro sistema endocrino che aiutano a sostenere lo sviluppo del feto. L'unità fetale-placentare secerne ormoni steroidei e proteine ​​che alterano la funzione di varie ghiandole endocrine materne. A volte, i cambiamenti in determinati livelli ormonali e i loro effetti sui loro organi bersaglio possono portare al diabete gestazionale e all'ipertensione gestazionale.

Livelli di estrogeni, progesterone e gonadotropina corionica umana (hCG) durante la gravidanza.

Livelli di estrogeni, progesterone e 17α-idrossiprogesterone (17α-OHP) durante la gravidanza nelle donne. [1] Le linee verticali tratteggiate separano i trimestri. Le determinazioni sono state effettuate tramite dosaggio radioimmunologico. [1]

Livelli di ormoni sessuali e SHBG durante la gravidanza nelle donne. [2] Le linee verticali tratteggiate separano i trimestri. Le determinazioni sono state effettuate tramite dosaggio radioimmunologico. [2]

Unità fetale-placentare Modifica

I livelli di progesterone ed estrogeni aumentano continuamente durante la gravidanza, sopprimendo l'asse ipotalamico e successivamente il ciclo mestruale. Il progesterone viene prodotto prima dal corpo luteo e poi dalla placenta nel secondo trimestre. Le donne sperimentano anche un aumento della gonadotropina corionica umana (β-hCG), che viene prodotta dalla placenta.

Insulina pancreatica Modifica

La placenta produce anche lattogeno placentare umano (hPL), che stimola la lipolisi materna e il metabolismo degli acidi grassi. Di conseguenza, questo conserva il glucosio nel sangue per l'uso da parte del feto. Può anche ridurre la sensibilità del tessuto materno all'insulina, con conseguente diabete gestazionale. [3]

Ghiandola pituitaria Modifica

La ghiandola pituitaria cresce di circa un terzo a causa dell'iperplasia dei lattotrofi in risposta all'alto estrogeno plasmatico. [4] La prolattina, prodotta dai lattotrofi, aumenta progressivamente durante la gravidanza. La prolattina media un cambiamento nella struttura delle ghiandole mammarie mammarie da duttale a lobulare-alveolare e stimola la produzione di latte.

Paratiroide Modifica

La formazione scheletrica fetale e quindi la successiva lattazione sfidano il corpo materno a mantenere i propri livelli di calcio. [5] Lo scheletro fetale richiede circa 30 grammi di calcio entro la fine della gravidanza. [4] Il corpo della madre si adatta aumentando l'ormone paratiroideo, portando ad un aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino e ad un aumento del riassorbimento del calcio da parte dei reni. Il calcio sierico totale materno diminuisce a causa dell'ipoalbuminemia materna, ma i livelli di calcio ionizzato vengono mantenuti. [4]

Ghiandole surrenali Modifica

Il cortisolo totale aumenta a tre volte i livelli non gravidi entro il terzo trimestre. [4] L'aumento degli estrogeni in gravidanza porta ad aumentare la produzione di globulina legante i corticosteroidi e in risposta la ghiandola surrenale produce più cortisolo. [4] L'effetto netto è un aumento del cortisolo libero. Ciò contribuisce alla resistenza all'insulina della gravidanza e possibilmente alle strie. [4] Nonostante l'aumento del cortisolo, la mamma incinta non mostra la sindrome di Cushing o sintomi di cortisolo alto. Una teoria è che alti livelli di progesterone agiscono come antagonisti del cortisolo.

La ghiandola surrenale produce anche più aldosterone, portando ad un aumento di otto volte dell'aldosterone. [4] Le donne non mostrano segni di iperaldosterone, come ipokaliemia, ipernatriemia o ipertensione.

La ghiandola surrenale produce anche più androgeni, come il testosterone, ma questo è tamponato dall'aumento degli estrogeni nella globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). [4] SHBG si lega avidamente al testosterone e, in misura minore, al DHEA. [4]

Modifica della tiroide

La tiroide si ingrandisce e può essere percepita più facilmente durante il primo trimestre. L'aumento della clearance renale durante la gravidanza provoca l'escrezione di una maggiore quantità di ioduro e causa una relativa carenza di iodio e, di conseguenza, un aumento delle dimensioni della tiroide. L'aumento stimolato dagli estrogeni della globulina legante la tiroide (TBG) porta ad un aumento della tiroxina totale (T4), ma la tiroxina libera (T4) e la triiodotironina (T3) rimangono normali. [4]

Test di funzionalità endocrina in gravidanza Modifica

Effetto della gravidanza sui test di funzionalità endocrina. [4]
Ormone Test Risultato
FSH, LH stimolazione del GnRH Non risponde dalla terza gestazione fino a diverse settimane dopo il parto
Ormone della crescita Test di tolleranza all'insulina La risposta aumenta durante la prima metà della gravidanza e poi si normalizza fino a diverse settimane dopo il parto
TSH Stimolazione TRH Risposta invariata
Insulina pancreatica Test di tolleranza al glucosio Il picco di glucosio aumenta e la concentrazione di glucosio rimane elevata più a lungo
cortisolo surrenale Infusione di ACTH Risposte esagerate di cortisolo e aldosterone
metirapone Risposta diminuita
Mineralcorticoidi Infusione di ACTH Nessuna risposta al desossicorticosterone
desametasone Nessuna risposta al desossicorticosterone

Il seno di una donna cambia durante la gravidanza per prepararlo all'allattamento al seno. I cambiamenti normali includono:

  • Tenerezza del capezzolo o del seno
  • Un aumento delle dimensioni del seno nel corso della gravidanza
  • Cambiamenti nel colore o nella dimensione dei capezzoli e dell'areola
  • Aspetto più pronunciato dei tubercoli di Montgomery (protuberanze sull'areola)

Dalla 16a settimana circa di gravidanza il seno è in grado di iniziare a produrre latte. Non è insolito che dai capezzoli fuoriescano piccole quantità di liquido color paglierino chiamato colostro. Anche i noduli al seno a volte si sviluppano durante la gravidanza, ma si tratta generalmente di cisti benigne o fibroadenomi che non sono motivo di preoccupazione. Se i capezzoli iniziano a perdere liquido macchiato di sangue, una donna dovrebbe consultare il proprio medico. [6]

Il seno di una donna cresce durante la gravidanza, di solito da 1 a 2 taglie [ citazione necessaria ] e potenzialmente diverse taglie di coppe. Una donna che indossava un reggiseno coppa C prima della gravidanza potrebbe aver bisogno di acquistare una coppa F o un reggiseno più grande durante l'allattamento. [7] Anche il busto di una donna cresce e la taglia della fascia del reggiseno può aumentare di una o due taglie. [8] [9] Una media dell'80% delle donne indossa la taglia di reggiseno sbagliata, [10] e le madri che si preparano ad allattare possono beneficiare di un reggiseno professionale da un consulente per l'allattamento. [9]

Una volta che il bambino è nato, dopo la fase iniziale dell'allattamento al seno con il colostro, la madre sentirà il seno riempirsi di latte (a volte indicato come "il latte che entra"). Questo può accadere fino a circa 50-73 ore dopo la nascita. Una volta iniziata l'allattamento completo, il seno della donna si gonfia in modo significativo e può sentirsi dolorante, grumoso e pesante (che viene definito ingorgo). Il suo seno può aumentare nuovamente di dimensioni di 1 o 2 coppe in più, ma la dimensione del seno individuale può variare a seconda di quanto il bambino allatta da ciascun seno. [8] [9] Un modello regolare di allattamento si stabilisce generalmente dopo 8-12 settimane e il seno di una donna di solito si riduce di dimensioni, ma può rimanere circa 1 tazza più grande rispetto a prima della gravidanza. [8] I cambiamenti nelle dimensioni del seno durante la gravidanza possono essere correlati al sesso del bambino, poiché le madri di neonati di sesso femminile hanno maggiori cambiamenti nelle dimensioni del seno rispetto alle madri di neonati di sesso maschile. [11]

Molte persone e persino i professionisti medici pensano erroneamente che l'allattamento al seno causi l'abbassamento del seno (denominato ptosi). [12] [13] [14] Di conseguenza, alcuni nuovi genitori sono riluttanti ad allattare i loro bambini. Nel febbraio 2009, Cheryl Cole ha dichiarato a British Vogue che esitava ad allattare a causa dell'effetto che avrebbe potuto avere sul suo seno. "Voglio allattare", ha detto, "ma ho visto cosa può fare, quindi potrei dover riconsiderare". [15] In realtà, l'allattamento al seno non è considerato uno dei principali responsabili della ptosi del seno. In effetti, i maggiori fattori che influenzano la ptosi sono il fumo di sigaretta, l'indice di massa corporea (BMI) di una donna, il numero di gravidanze, le dimensioni della coppa del seno prima della gravidanza e l'età. [16] [17]

La dimensione del seno non determina la quantità di latte che una donna produrrà o se sarà in grado di allattare con successo il suo bambino. [18] Un seno più grande prima della gravidanza è un segno che ci sono più cellule grasse all'interno del seno, che non influiscono sulla produzione di latte. Un indicatore più importante sono i cambiamenti del seno durante il corso della gravidanza. Se una donna non presenta cambiamenti al capezzolo o al seno durante la gravidanza, questo è un'indicazione che potrebbe avere una condizione rara come l'ipoplasia del seno che potrebbe portare a maggiori difficoltà nell'allattamento al seno. Le donne il cui seno è semplicemente più piccolo, ma che hanno subito alcuni cambiamenti al seno, avranno probabilmente un'esperienza di allattamento al seno di successo.

Il cuore si adatta in molti modi all'aumento della domanda cardiaca che si verifica durante la gravidanza.

  • Gittata cardiaca (Lit./Min.): 6.26
  • Volume di portata (Ml.): 75
  • Frequenza cardiaca (al minuto): 85
  • Pressione sanguigna: inalterata

La gittata cardiaca aumenta durante l'inizio della gravidanza e raggiunge il picco nel terzo trimestre, di solito fino al 30-50% al di sopra del basale. [5] L'estrogeno media questo aumento della gittata cardiaca aumentando il pre-carico e la gittata sistolica, principalmente attraverso un volume sanguigno complessivo più elevato (che aumenta del 40-50%). [19] La frequenza cardiaca aumenta, ma generalmente non oltre i 100 battiti/minuto. La resistenza vascolare sistematica totale diminuisce del 20% a causa dell'effetto vasodilatatore del progesterone. Nel complesso, la pressione sanguigna sistolica e diastolica scende di 10-15 mm Hg nel primo trimestre per poi tornare al valore basale nella seconda metà della gravidanza. [5] Tutti questi adattamenti cardiovascolari possono portare a disturbi comuni, come palpitazioni, ridotta tolleranza all'esercizio e vertigini. [5] Tuttavia, non ci sono prove che l'esercizio porti ad alcun rischio per il bambino, anche durante le ultime fasi della gravidanza. [20]

L'allargamento uterino oltre le dimensioni di 20 settimane può comprimere la vena cava inferiore, che può ridurre notevolmente il ritorno di sangue nel cuore o il precarico. Di conseguenza, i pazienti sani in gravidanza in posizione supina o in piedi prolungati possono manifestare sintomi di ipotensione. [21]


Capitolo 20 - Funzione polmonare negli esseri umani che invecchiano

In questo capitolo vengono esplorati l'impatto dell'invecchiamento sul sistema respiratorio e come questi cambiamenti possono influenzare la regolazione dei gas nel sangue. Durante la ricerca sui sensori chimici e meccanici che avviano le deviazioni dal ritmo ventilatorio intrinseco, è stato scoperto che la risposta ventilatoria alle sfide ipossiche e ipercapniche sembra essere meno sensibile nella maggior parte, ma non in tutti, gli individui più anziani. È possibile che la sensibilità dei chemocettori diminuisca con l'invecchiamento, ma le prove disponibili sull'uomo sono più coerenti con una ridotta spinta muscolare inspiratoria che accompagna un'alterata funzione del sistema nervoso centrale. Tuttavia, studi sugli animali hanno fornito prove dell'atrofia dei corpi carotidei nei ratti più anziani. Pertanto, è possibile che riduzioni dipendenti dall'età della sensibilità ventilatoria possano accompagnare cambiamenti sia delle funzioni chemocettrici che midollari. Inoltre, il sistema respiratorio riceve feedback da sensori meccanici e metabolici. L'invecchiamento influenza chiaramente il feedback dei meccanocettori, con gli individui anziani che sono meno in grado di distinguere i cambiamenti nei carichi respiratori elastici e resistivi. Inoltre, durante l'esercizio, in particolare nelle persone anziane abitualmente sedentarie, può esserci una significativa limitazione del flusso espiratorio, con il volume corrente che cade all'interno della capacità di chiusura. In combinazione con i cambiamenti nello scambio di gas, si trova che gli individui più anziani richiedono generalmente una maggiore ventilazione minuto quando eseguono lo stesso lavoro assoluto. L'invecchiamento non mette a dura prova il sistema respiratorio fino al punto in cui i meccanismi di ventilazione o di scambio gassoso possono fallire. In effetti, la maggior parte dei cambiamenti avviene in modo molto graduale e senza significative implicazioni negative per la salute, anche per le persone più anziane.


Contenuti

Parti

  • Radice del pene (radice): è la parte attaccata, costituita dal bulbo del pene al centro e dai crus del pene, uno su ciascun lato del bulbo. Si trova all'interno della tasca perineale superficiale.
  • Corpo del pene (corpo): Ha due superfici: dorsale (postero-superiore nel pene eretto) e ventrale o uretrale (rivolta verso il basso e all'indietro nel pene flaccido). La superficie ventrale è contrassegnata da un solco in direzione laterale. del pene è costituito dalla pelle dell'asta, dal prepuzio e dalla mucosa prepuziale all'interno del prepuzio e che copre il glande. L'epitelio non è attaccato all'asta sottostante, quindi è libero di scivolare avanti e indietro. [5]

Struttura

Il pene umano è costituito da tre colonne di tessuto: due corpi cavernosi si trovano uno accanto all'altro sul lato dorsale e un corpo spugnoso si trova tra loro sul lato ventrale. [6]

L'estremità allargata e a forma di bulbo del corpo spongioso forma il glande con due tipi specifici di sinusoidi, che supportano il prepuzio, o prepuzio, una piega lassa della pelle che negli adulti può ritrarsi per esporre il glande. [7] L'area nella parte inferiore del pene, dove è attaccato il prepuzio, è chiamata frenulo o frenulo. La base arrotondata del glande è chiamata corona. Il rafe perineale è la linea evidente lungo la parte inferiore del pene.

L'uretra, che è l'ultima parte del tratto urinario, attraversa il corpo spugnoso e la sua apertura, nota come meato / m iː ˈ eɪ t ə s / , si trova sulla punta del glande. È un passaggio sia per l'urina che per l'eiaculazione del seme. Gli spermatozoi vengono prodotti nei testicoli e immagazzinati nell'epididimo attaccato. Durante l'eiaculazione, gli spermatozoi vengono spinti lungo i dotti deferenti, due dotti che passano sopra e dietro la vescica. I liquidi vengono aggiunti dalle vescicole seminali e il dotto deferente si trasforma nei dotti eiaculatori, che si uniscono all'uretra all'interno della ghiandola prostatica. La prostata e le ghiandole bulbouretrali aggiungono ulteriori secrezioni e lo sperma viene espulso attraverso il pene.

Il rafe è la cresta visibile tra le metà laterali del pene, che si trova sulla parte ventrale o inferiore del pene, che va dal meato (apertura dell'uretra) attraverso lo scroto al perineo (area tra scroto e ano). [8]

Il pene umano differisce da quelli della maggior parte degli altri mammiferi, in quanto non ha baculum (o osso erettile) e invece si basa interamente sull'ingorgo di sangue per raggiungere il suo stato eretto. Un legamento distale sostiene il glande e svolge un ruolo integrale nel fibroscheletro del pene, e la struttura è chiamata "os analog", un termine coniato da Geng Long Hsu nell'Enciclopedia della riproduzione. [9] È un residuo di baculum evoluto probabilmente a causa di un cambiamento nella pratica dell'accoppiamento. [10]

Il pene umano non può essere ritirato nell'inguine ed è più grande della media nel regno animale in proporzione alla massa corporea. Il pene umano sta alternando da un cotone morbido a una rigidità ossea derivante dal flusso arterioso del pene variato tra 2-3 e 60-80 mL/Min implica l'ambiente più ideale per applicare la legge di Pascal nell'intero corpo umano, la struttura complessiva è unica. [9]

Le misurazioni del pene variano, con studi che si basano sull'automisurazione che riportano una dimensione media significativamente più alta rispetto a quelli che si basano su misurazioni effettuate da professionisti della salute. A partire dal 2015 [aggiornamento], una revisione sistematica di 15.521 uomini (e la migliore ricerca fino ad oggi sull'argomento, poiché i soggetti sono stati misurati da professionisti della salute) ha concluso che la lunghezza media di un pene umano eretto è di 13,12 cm (5,17 pollici) lungo, mentre la circonferenza media di un pene umano eretto è di 11,66 cm (4,59 pollici). [3] [4]

Tra tutti i primati, il pene umano è il più grande in circonferenza, ma è paragonabile in lunghezza al pene dello scimpanzé e ai peni di alcuni altri primati. [11] La dimensione del pene è influenzata dalla genetica, ma anche da fattori ambientali come i farmaci per la fertilità [12] e l'esposizione a sostanze chimiche/inquinamento. [13] [14] [15] Il pene umano più lungo ufficialmente documentato è stato trovato dal medico Robert Latou Dickinson. Era lungo 34,3 cm (13,5 pollici) e lungo 15,9 cm (6,26 pollici). [16]

Variazioni normali

    sono rigonfiamenti in rilievo di colore un po' più chiaro intorno alla base (solco) del glande che si sviluppano tipicamente negli uomini di età compresa tra 20 e 40 anni. A partire dal 1999, diversi studi avevano prodotto stime di incidenza che andavano dall'8 al 48 percento di tutti gli uomini. [17] Possono essere scambiati per verruche, ma non sono dannosi o infettivi e non richiedono cure. [18] sono piccole macchie in rilievo, bianco-giallastre di 1-2 mm di diametro che possono apparire sul pene, anch'esse comuni e non infettive.
  • Prominenze sebacee sono rigonfiamenti in rilievo simili alle macchie di Fordyce sull'asta del pene, situati alle ghiandole sebacee e sono normali. è l'incapacità di ritrarre completamente il prepuzio. È normale e innocuo nell'infanzia e nella prepubertà, si verifica in circa l'8% dei ragazzi all'età di 10 anni. Secondo la British Medical Association, il trattamento (crema steroidea topica e/o stretching manuale) non deve essere preso in considerazione fino all'età di 19 anni. .
  • Curvatura: pochi peni sono completamente dritti, con curve comunemente viste in tutte le direzioni (su, giù, sinistra, destra). A volte la curva è molto prominente ma raramente inibisce il rapporto sessuale. Una curvatura fino a 30° è considerata normale e il trattamento medico è raramente preso in considerazione a meno che l'angolo non superi i 45°. Le modifiche alla curvatura di un pene possono essere causate dalla malattia di Peyronie.

Differenze tra organi femminili e maschili

Nel feto in via di sviluppo, il tubercolo genitale si sviluppa nel glande del pene nei maschi e nel glande del clitoride nelle femmine sono omologhi. La piega urogenitale si sviluppa nella pelle attorno all'asta del pene e all'uretra nei maschi e nelle piccole labbra nelle femmine. [1] I corpi cavernosi sono omologhi al corpo del clitoride il corpo spugnoso è omologo ai bulbi vestibolari sotto le piccole labbra lo scroto, omologo alle grandi labbra e al prepuzio, omologo al cappuccio clitorideo. [1] [19] Il rafe non esiste nelle femmine, perché lì le due metà non sono collegate.

Crescita nella pubertà

Entrando nella pubertà, il pene, lo scroto e i testicoli si allargheranno verso la maturità. Durante il processo, i peli pubici crescono sopra e intorno al pene. Uno studio su larga scala che ha valutato la dimensione del pene in migliaia di maschi di età compresa tra 17 e 19 anni non ha riscontrato differenze nella dimensione media del pene tra i 17enni e i 19enni. Da ciò, si può concludere che la crescita del pene è in genere completa non oltre i 17 anni, e forse anche prima. [20]

Minzione

Nei maschi l'espulsione dell'urina dal corpo avviene attraverso il pene. L'uretra drena la vescica attraverso la ghiandola prostatica dove è unita dal dotto eiaculatorio, e poi verso il pene. Alla radice del pene (l'estremità prossimale del corpo spongioso) si trova il muscolo sfintere esterno. Questo è un piccolo sfintere di tessuto muscolare striato ed è nei maschi sani sotto controllo volontario.Il rilassamento dello sfintere dell'uretra consente all'urina nell'uretra superiore di entrare correttamente nel pene e quindi svuotare la vescica urinaria.

Fisiologicamente, la minzione implica il coordinamento tra il sistema nervoso centrale, autonomo e somatico. Nei neonati, in alcuni individui anziani e in quelli con lesioni neurologiche, la minzione può verificarsi come riflesso involontario. I centri cerebrali che regolano la minzione includono il centro minzionale pontino, il grigio periacqueduttale e la corteccia cerebrale. [21] Durante l'erezione, questi centri bloccano il rilassamento dei muscoli dello sfintere, in modo da agire come una separazione fisiologica della funzione escretoria e riproduttiva del pene, e impedendo all'urina di entrare nella porzione superiore dell'uretra durante l'eiaculazione. [22]

Posizione di annullamento

La sezione distale dell'uretra consente a un maschio umano di dirigere il flusso di urina tenendo il pene. Questa flessibilità consente al maschio di scegliere la postura in cui urinare. Nelle culture in cui viene indossato più di un minimo di indumenti, il pene consente al maschio di urinare stando in piedi senza rimuovere gran parte degli indumenti. È consuetudine che alcuni ragazzi e uomini urinano in posizioni sedute o accovacciate. La posizione preferita può essere influenzata da credenze culturali o religiose. [23] Esistono ricerche sulla superiorità medica di entrambe le posizioni, ma i dati sono eterogenei. Una meta-analisi [24] che riassume le prove non ha trovato una posizione superiore per i maschi giovani e sani. Per i maschi anziani con LUTS, tuttavia, la posizione seduta rispetto alla posizione eretta è differenziata da quanto segue:

  • il volume residuo post minzionale (PVR, ml) era significativamente diminuito
  • il flusso urinario massimo (Qmax, ml/s) è stato aumentato
  • il tempo di svuotamento (VT, s) è stato diminuito

Questo profilo urodinamico è correlato a un minor rischio di complicanze urologiche, come cistite e calcoli alla vescica.

Erezione

L'erezione è l'irrigidimento e il sollevamento del pene, che si verifica durante l'eccitazione sessuale, sebbene possa verificarsi anche in situazioni non sessuali. Le erezioni spontanee si verificano frequentemente durante l'adolescenza a causa dell'attrito con i vestiti, una vescica piena o un intestino crasso, fluttuazioni ormonali, nervosismo e spogliarsi in una situazione non sessuale. È anche normale che si verifichino erezioni durante il sonno e al risveglio. (Vedi tumescenza peniena notturna.) Il meccanismo fisiologico primario che determina l'erezione è la dilatazione autonomica delle arterie che forniscono sangue al pene, che consente a più sangue di riempire le tre camere spugnose del tessuto erettile nel pene, facendolo allungare e irrigidire. Il tessuto erettile ormai gonfio preme e restringe le vene che portano via il sangue dal pene. Più sangue entra di quello che esce dal pene fino a quando non viene raggiunto un equilibrio in cui un uguale volume di sangue scorre nelle arterie dilatate e dalle vene ristrette si ottiene una dimensione erettile costante a questo equilibrio. Lo scroto di solito si stringe durante l'erezione.

L'erezione facilita il rapporto sessuale sebbene non sia essenziale per varie altre attività sessuali.

Angolo di erezione

Sebbene molti peni eretti puntino verso l'alto (vedi illustrazione), è comune e normale che il pene eretto punti quasi verticalmente verso l'alto o quasi verticalmente verso il basso o addirittura orizzontalmente dritto in avanti, tutto a seconda della tensione del legamento sospensivo che lo tiene in posizione.

La tabella seguente mostra quanto siano comuni i vari angoli di erezione per un maschio in piedi, su un campione di 1.564 maschi di età compresa tra 20 e 69 anni. Nella tabella, zero gradi è rivolto verso l'alto contro l'addome, 90 gradi è orizzontale e punta dritto in avanti, mentre 180 gradi indicherebbero direttamente i piedi. Un angolo di puntamento verso l'alto è più comune. [25]

Presenza di angoli di erezione
angolo (°)
dalla verticale verso l'alto
Per cento
di maschi
0–30 4.9
30–60 29.6
60–85 30.9
85–95 9.9
95–120 19.8
120–180 4.9

Eiaculazione

L'eiaculazione è l'espulsione dello sperma dal pene. Di solito è accompagnato dall'orgasmo. Una serie di contrazioni muscolari rilascia sperma, contenente gameti maschili noti come cellule spermatiche o spermatozoi, dal pene. L'eiaculazione di solito si verifica a causa della stimolazione sessuale, ma in rari casi può essere dovuta a una malattia prostatica. L'eiaculazione può verificarsi spontaneamente durante il sonno (nota come emissione notturna o sogno bagnato). L'aneiaculazione è la condizione di non essere in grado di eiaculare.

L'eiaculazione ha due fasi: emissione ed eiaculazione propriamente detta. La fase di emissione del riflesso eiaculatorio è sotto il controllo del sistema nervoso simpatico, mentre la fase eiaculatoria è sotto il controllo di un riflesso spinale a livello dei nervi spinali S2-4 attraverso il nervo pudendo. Un periodo refrattario segue l'eiaculazione e la stimolazione sessuale lo precede. [26]

Si sostiene che il pene umano abbia diversi adattamenti evolutivi. Lo scopo di questi adattamenti è massimizzare il successo riproduttivo e ridurre al minimo la competizione spermatica. La competizione spermatica è dove lo sperma di due maschi risiede simultaneamente all'interno del tratto riproduttivo di una femmina e competono per fecondare l'uovo. [27] Se la competizione tra spermatozoi porta lo sperma del maschio rivale a fecondare l'ovulo, potrebbe verificarsi il cuckoldry. Questo è il processo per cui i maschi investono inconsapevolmente le proprie risorse nella prole di un altro maschio e, evolutivamente parlando, dovrebbe essere evitato. [28]

Gli adattamenti del pene umano più ricercati sono la dimensione del testicolo e del pene, la regolazione dell'eiaculato e lo spostamento dello sperma. [29]

Testicolo e dimensione del pene

L'evoluzione ha causato adattamenti sessualmente selezionati nelle dimensioni del pene e dei testicoli al fine di massimizzare il successo riproduttivo e ridurre al minimo la competizione spermatica. [30] [31]

La competizione tra spermatozoi ha causato l'evoluzione del pene umano in lunghezza e dimensioni per la ritenzione e lo spostamento degli spermatozoi. [31] Per ottenere ciò, il pene deve essere di lunghezza sufficiente per raggiungere qualsiasi spermatozoo rivale e per riempire al massimo la vagina. [31] Al fine di garantire che la femmina conservi lo sperma del maschio, sono avvenuti gli adattamenti in lunghezza del pene umano in modo che l'eiaculato venga posizionato vicino alla cervice femminile. [32] Ciò si ottiene quando si verifica una penetrazione completa e il pene spinge contro la cervice. [33] Questi adattamenti si sono verificati per rilasciare e trattenere lo sperma nel punto più alto del tratto vaginale. Di conseguenza, questo adattamento lascia anche lo sperma meno vulnerabile allo spostamento dello sperma e alla perdita di sperma. Un'altra ragione di questo adattamento è che, a causa della natura della postura umana, la gravità crea vulnerabilità alla perdita di sperma. Pertanto, un pene lungo, che colloca l'eiaculato in profondità nel tratto vaginale, potrebbe ridurre la perdita di sperma. [34]

Un'altra teoria evolutiva della dimensione del pene è la scelta del compagno femminile e le sue associazioni con i giudizi sociali nella società moderna. [31] [35] Uno studio che illustra la scelta del compagno femminile come un'influenza sulla dimensione del pene ha presentato alle femmine maschi a grandezza naturale, ruotabili e generati dal computer. Questi variavano in altezza, forma del corpo e dimensioni del pene flaccido, con questi aspetti che sono esempi di mascolinità. [31] Le valutazioni femminili di attrattiva per ciascun maschio hanno rivelato che i peni più grandi erano associati a valutazioni di attrattiva più elevate. [31] Queste relazioni tra le dimensioni del pene e l'attrattiva hanno quindi portato ad associazioni frequentemente enfatizzate tra mascolinità e dimensioni del pene nei media popolari. [35] Ciò ha portato a un pregiudizio sociale esistente intorno alle dimensioni del pene con i peni più grandi preferiti e con uno status sociale più elevato. Ciò si riflette nell'associazione tra l'abilità sessuale presunta e la dimensione del pene e il giudizio sociale della dimensione del pene in relazione alla "virilità". [35]

Come il pene, la competizione tra spermatozoi ha causato l'evoluzione delle dimensioni dei testicoli umani attraverso la selezione sessuale. [30] Ciò significa che i testicoli grandi sono un esempio di adattamento sessualmente selezionato. I testicoli umani sono di dimensioni moderate rispetto ad altri animali come gorilla e scimpanzé, posizionati da qualche parte a metà strada. [36] I testicoli di grandi dimensioni sono vantaggiosi nella competizione tra spermatozoi grazie alla loro capacità di produrre un'eiaculazione maggiore. [37] La ​​ricerca ha dimostrato che esiste una correlazione positiva tra il numero di spermatozoi eiaculati e la dimensione del testicolo. [37] È stato anche dimostrato che testicoli più grandi predicono una maggiore qualità dello sperma, incluso un numero maggiore di spermatozoi mobili e una maggiore motilità degli spermatozoi. [30]

La ricerca ha anche dimostrato che gli adattamenti evolutivi delle dimensioni dei testicoli dipendono dal sistema riproduttivo in cui risiede la specie. [38] I sistemi di allevamento di un solo maschio, o società monogame, tendono a mostrare dimensioni del testicolo più piccole rispetto ai sistemi di allevamento multi-maschili o alle società di copulazione extra-coppia (EPC). I maschi umani vivono in gran parte in società monogame come i gorilla, e quindi le dimensioni dei testicoli sono inferiori rispetto ai primati nei sistemi di riproduzione multimaschili, come gli scimpanzé. La ragione della differenziazione delle dimensioni dei testicoli è che per avere successo riproduttivo in un sistema di allevamento multi-maschile, i maschi devono possedere la capacità di produrre diverse eiaculazioni completamente fertilizzanti una dopo l'altra. [30] Questo, tuttavia, non è il caso delle società monogame, dove una riduzione delle eiaculazioni fertilizzanti non ha alcun effetto sul successo riproduttivo. [30] Ciò si riflette negli esseri umani, poiché il numero di spermatozoi nelle eiaculazioni diminuisce se l'accoppiamento avviene più di tre o cinque volte in una settimana. [39]

Regolazione dell'eiaculazione

Uno dei modi principali in cui l'eiaculato di un maschio si è evoluto per superare la competizione spermatica è attraverso la velocità con cui viaggia. L'eiaculato può viaggiare fino a 30-60 centimetri alla volta che, se combinato con il suo posizionamento nel punto più alto del tratto vaginale, agisce per aumentare le probabilità di un maschio che un uovo venga fecondato dal suo sperma (al contrario di un potenziale rivale sperma maschile), massimizzando così la sua certezza paterna. [34]

Inoltre, i maschi possono, e lo fanno, regolare il loro eiaculato in risposta alla competizione tra spermatozoi e in base ai probabili costi-benefici dell'accoppiamento con una particolare femmina. [40] La ricerca si è concentrata principalmente su due modi fondamentali in cui i maschi riescono a raggiungere questo obiettivo: regolare la dimensione dell'eiaculato e regolare la qualità dell'eiaculato.

Il numero di spermatozoi in un dato eiaculato varia da un eiaculato all'altro. [41] Si ipotizza che questa variazione sia il tentativo di un maschio di eliminare, se non ridurre, la sua competizione spermatica. Un maschio altererà il numero di spermatozoi che insemina in una femmina in base al suo livello percepito di competizione spermatica, [29] inseminando un numero maggiore di spermatozoi se sospetta un maggiore livello di competizione da parte di altri maschi.

A sostegno dell'adattamento dell'eiaculato, la ricerca ha dimostrato che un maschio in genere aumenta la quantità di sperma che insemina nel suo partner dopo che sono stati separati per un periodo di tempo. [42] Ciò è in gran parte dovuto al fatto che meno tempo una coppia è in grado di trascorrere insieme, aumentano le possibilità che la femmina venga inseminata da un altro maschio, [43] quindi una maggiore competizione tra spermatozoi. Aumentare il numero di spermatozoi che un maschio insemina in una femmina agisce per sbarazzarsi dello sperma di qualsiasi maschio rivale che può essere immagazzinato all'interno della femmina, a causa delle sue potenziali coppie extra-coppie (EPC) durante questa separazione. Aumentando l'importo che insemina il suo partner dopo la separazione, un maschio aumenta le sue possibilità di certezza paterna. Questo aumento del numero di spermatozoi prodotti da un maschio in risposta alla competizione spermatica non si osserva per gli eiaculati masturbatori. [29]

Qualità

I maschi regolano anche i loro eiaculati in risposta alla competizione spermatica in termini di qualità. La ricerca ha dimostrato, ad esempio, che la semplice visualizzazione di un'immagine sessualmente esplicita di una femmina e due maschi (cioè un'elevata competizione spermatica) può indurre i maschi a produrre una quantità maggiore di spermatozoi mobili rispetto a quando si guarda un'immagine sessualmente esplicita raffigurante esclusivamente tre femmine (cioè bassa competizione spermatica). [44] Proprio come aumentare il numero, aumentare la qualità dello sperma che un maschio insemina in una femmina aumenta la sua certezza paterna quando la minaccia della competizione spermatica è alta.

Qualità fenotipica femminile

La qualità fenotipica di una femmina è una determinante chiave dell'investimento nell'eiaculato di un maschio. [45] La ricerca ha dimostrato che i maschi producono eiaculati più grandi contenenti spermatozoi migliori e più mobili quando si accoppiano con una femmina di qualità superiore. [40] Questo è in gran parte per ridurre la competizione spermatica di un maschio, poiché è probabile che le femmine più attraenti vengano avvicinate e successivamente inseminate da più maschi rispetto alle femmine meno attraenti. L'aumento dell'investimento nelle femmine con tratti fenotipici di alta qualità agisce quindi per compensare l'investimento nell'eiaculato degli altri. [45] Inoltre, è stato dimostrato che l'attrattiva femminile è un indicatore della qualità riproduttiva, con un valore maggiore nelle femmine di qualità superiore. [46] È quindi vantaggioso per i maschi aumentare le dimensioni e la qualità dell'eiaculato quando si accoppiano con femmine più attraenti, poiché è probabile che ciò massimizzi anche il loro successo riproduttivo. Attraverso la valutazione della qualità fenotipica di una femmina, i maschi possono giudicare se investire (o investire di più) in una particolare femmina, il che influenzerà la loro successiva regolazione dell'eiaculato.

Spostamento dello sperma

Si pensa che la forma del pene umano si sia evoluta a causa della competizione tra spermatozoi. [47] Lo spostamento del seme è un adattamento della forma del pene per allontanare lo sperma estraneo dalla cervice. Ciò significa che nel caso in cui lo sperma di un maschio rivale risieda all'interno del tratto riproduttivo di una femmina, il pene umano è in grado di spostare lo sperma rivale, sostituendolo con il proprio. [48]

Lo spostamento dello sperma ha due vantaggi principali per un maschio. In primo luogo, spostando lo sperma di un maschio rivale, si riduce il rischio che lo sperma rivale fecondi l'ovulo, riducendo così al minimo il rischio di competizione spermatica. [49] In secondo luogo, il maschio sostituisce lo sperma del rivale con il proprio, aumentando così la propria possibilità di fecondare l'uovo e di riprodursi con successo con la femmina. Tuttavia, i maschi devono assicurarsi di non spostare il proprio sperma. Si pensa che la perdita relativamente rapida dell'erezione dopo l'eiaculazione, l'ipersensibilità del pene dopo l'eiaculazione e la spinta più lenta e superficiale del maschio dopo l'eiaculazione, impediscano che ciò accada. [48]

La cresta coronale è la parte del pene umano che si pensa si sia evoluta per consentire lo spostamento dello sperma. La ricerca ha studiato quanto sperma viene spostato da genitali artificiali di forma diversa. [49] Questa ricerca ha mostrato che, quando combinata con la spinta, la cresta coronale del pene è in grado di rimuovere il liquido seminale di un maschio rivale dall'interno del tratto riproduttivo femminile. Lo fa forzando il seme sotto il frenulo della cresta coronale, facendolo raccogliere dietro la diafisi della cresta coronale. [49] Quando sono stati utilizzati peni modello senza cresta coronale, meno della metà dello sperma artificiale è stato spostato, rispetto ai peni con cresta coronale. [49]

La sola presenza di una cresta coronale, tuttavia, non è sufficiente per un efficace spostamento del seme. Deve essere combinato con una spinta adeguata per avere successo. È stato dimostrato che più profonda è la spinta, maggiore è lo spostamento del seme. Non si verifica spostamento dello sperma con una spinta superficiale. [49] Alcuni hanno quindi definito la spinta come un comportamento di spostamento dello sperma. [50]

È stato dimostrato che i comportamenti associati allo spostamento dello sperma, vale a dire le spinte (numero di spinte e profondità delle spinte) e la durata del rapporto sessuale, [50] variano a seconda che un maschio percepisca il rischio di infedeltà del partner come elevato o meno. Maschi e femmine segnalano maggiori comportamenti di spostamento del seme a seguito di accuse di infedeltà. In particolare, a seguito di accuse di infedeltà, maschi e femmine riferiscono spinte più profonde e rapide durante i rapporti sessuali. [49]

La circoncisione è stata suggerita per influenzare lo spostamento dello sperma. La circoncisione fa sì che la cresta coronale sia più pronunciata ed è stato ipotizzato che ciò possa aumentare lo spostamento del seme. [34] Ciò è supportato dai rapporti delle femmine di rapporti sessuali con maschi circoncisi. Le femmine riferiscono che le loro secrezioni vaginali diminuiscono man mano che il rapporto con un maschio circonciso progredisce e che i maschi circoncisi spingono più profondamente. [51] È stato quindi suggerito che la cresta coronale più pronunciata, combinata con la spinta più profonda, provoca lo spostamento delle secrezioni vaginali della femmina allo stesso modo dello sperma rivale. [34]


Astratto

Sfondo-

Le 3 isoforme della miosina non muscolare (NM) II (NMII-A, NMII-B e NMII-C) svolgono vari ruoli durante lo sviluppo embrionale del topo. Il lavoro precedente, utilizzando topi knockout e ipomorfi, ha mostrato che Myh10 che codifica per la catena pesante II-B della miosina è fondamentale per lo sviluppo cardiaco e cerebrale. L'ablazione o la diminuzione dell'NMII-B dell'80% determina difetti cardiaci (difetto del setto ventricolare, doppia uscita del ventricolo destro) e cerebrali, ma non difetti di fusione della linea mediana. Né NMII-A né II-C sembrano svolgere un ruolo nello sviluppo precoce del miocardio.

Metodi e risultati—

In precedenza avevamo generato topi knock-in mutanti puntiformi e ora riportiamo nuovi risultati a seguito dell'espressione di NMII-B carente di motore a livelli wild-type. I topi omozigoti muoiono al giorno embrionale 14,5 per insufficienza cardiaca, mostrando anomalie non osservate nei topi NMII-B nulli e ipomorfi: un fallimento nella fusione della linea mediana con conseguente palatoschisi, ectopia cordis e un grande onfalocele. La fusione dello sterno e dei cuscinetti endocardici è compromessa nei topi mutanti associati a un fallimento nell'apoptosi delle cellule mesenchimali. L'incapacità di disassemblare le aderenze cellula-cellula dei miociti durante lo sviluppo del tratto di efflusso cardiaco contribuisce alla miocardizzazione del tratto di efflusso alterata e allo spostamento dell'aorta nel ventricolo destro.

Conclusioni-

L'espressione di NMII-B con compromissione motoria interrompe la normale chiusura della parete ventrale del corpo a causa di un effetto dominante-negativo. Ciò non è dovuto alla perdita della funzione NMII-B, ma piuttosto a un guadagno di funzione risultante da una prolungata reticolazione di NMII-B ai filamenti di actina, interferendo così con la dinamica della struttura del citoscheletro dell'actomiosina. Inoltre, l'attività motoria NMII-B compromessa inibisce la miocardizzazione del tratto di efflusso, portando a un'errata localizzazione dell'aorta.

Introduzione

La miosina non muscolare (NM) II svolge ruoli importanti in vari processi cellulari, tra cui la migrazione cellulare, la morfologia cellulare, la citochinesi e l'adesione cellula-cellula. 1 Tre diverse catene pesanti NMII (NMHC) sono espresse e codificate da 3 diversi geni: Myh9 2,3 Myh10, 2 e Myh14. 4,5 I prodotti proteici sono indicati rispettivamente come NMHCII-A, NMHCII-B e NMHCII-C, e le mutazioni in NMHCII-A 6,7 e NMHCII-C 8,9 causano diverse sindromi umane. Per studiare come una mutazione in NMII-B potrebbe influenzare i processi fisiopatologici in vivo, abbiamo mutato Arg709 in Cys nel dominio motorio di NMHCII-B nei topi (B R709C /B R709C). Questo amminoacido e i residui circostanti sono conservati in tutti i membri della famiglia della miosina II, inclusa la miosina scheletrica, cardiaca e della muscolatura liscia.

Prospettiva clinica a p 265

Per comprendere l'effetto della mutazione R709C sull'attività di NMII-B, abbiamo precedentemente caratterizzato un frammento di meromiosina pesante espresso da baculovirus, R709C-HMMII-B, che contiene i domini NMII enzimatici e leganti l'actina. 10 R709C-HMMII-B ha mostrato 2 importanti cambiamenti nelle proprietà biologiche rispetto a HMMII-B wild-type: una diminuzione del 70% della sua attività MgATPasi attivata dall'actina e una perdita completa della sua capacità di spingere i filamenti di actina in un test di motilità in vitro . Inoltre, R709C-HMMII-B ha mostrato una maggiore affinità per l'actina e ha trascorso un periodo prolungato legato ai filamenti di actina durante il ciclo dei ponti incrociati. 11

Come parte della generazione di topi B R709C / B R709C mediante ricombinazione omologa, abbiamo inserito la cassetta di neomicina per la selezione delle cellule staminali embrionali mutanti nel Myh10 introne, 5' dell'esone 16, producendo così inizialmente topi ipomorfi (B R709CN / B R709CN ) che esprimevano una quantità ridotta (20%) del mutante NMII-B. Questi topi hanno sviluppato anomalie cardiache e cerebrali simili ai topi NMII-B null (B - / B -), sebbene l'insorgenza delle anomalie sia stata ritardata rispetto ai knockout. 12,13 Sorprendentemente, quando abbiamo rimosso la cassetta che codificava la resistenza alla neomicina aumentando così l'espressione dell'NMII mutante a livelli wild-type, l'idrocefalo e i difetti nella citochinesi dei miociti sono stati salvati, sebbene le anomalie nella migrazione delle cellule neuronali non lo fossero. 11,14 Abbiamo interpretato questi risultati come dimostrando che NMII ha 2 funzioni distinte in vivo: una funzione di impalcatura strutturale che è importante per l'adesione cellula-cellula e si basa sulla capacità di NMII di formare filamenti bipolari che reticolano l'actina. Ciò spiegherebbe la capacità del mutante NMII-B e di altre isoforme di riparare il difetto di adesione cellulare nelle cellule neuroepiteliali che rivestono il canale spinale, che causa l'idrocefalo. 14 Al contrario, si pensava che l'incapacità dell'NMII-B mutante di riparare i difetti di migrazione neuronale riflettesse il difetto nell'attività motoria dell'NMII-B mutante misurata dalla ridotta attività MgATPasi e dalla perdita di motilità in vitro, una proprietà unica ad ogni isoforma.

Nel presente rapporto, caratterizziamo le nuove anomalie riscontrate nei topi B R709C / B R709C e B + / B R709C, che differiscono significativamente dai topi B - / B - e ipomorfici. Questi includono un difetto maggiore nella fusione della linea mediana con conseguente palatoschisi (solo omozigoti), ectopia cordis (solo omozigoti) e un onfalocele contenente fegato e intestino, ernia diaframmatica e anomalie cardiache strutturali (solo omozigoti), difetti simili a quelli descritto per la prima volta nell'uomo da Cantrell et al. 15

Materiali e metodi

Topi mutanti NMHCII-B

I topi B - /B - , B R709CN /B R709CN e B R709C /B R709C , B a* /B a* sono stati generati come descritto in precedenza 12,16,17 e sono disponibili attraverso i Mutant Mouse Regional Resource Centers (n. 16991, 16142, 15983 e 16998). I topi B − /B − , B R709CN /B R709CN e B a* /B a* sono mantenuti in uno sfondo misto di 129/Sv e ​​C57BL/6. Tutte le procedure sono state condotte utilizzando un protocollo animale approvato in conformità con il National Heart, Lung, and Blood Institute Animal Care and Use Committee.

Istologia e colorazione con immunofluorescenza

La colorazione è stata eseguita come descritto. 12 Gli anticorpi primari (tabella I nel supplemento dati) per l'immunocolorazione sono stati incubati a 4°C durante la notte dopo il recupero dell'antigene in tampone citrato 10 mmol/L (pH 6). Le immagini confocali sono state raccolte utilizzando uno Zeiss LSM 510-META. In tutti i casi, quando possibile, è stato effettuato un confronto tra cucciolate. Per ogni genotipo, abbiamo analizzato ≥5 topi.

TUNEL Assay

Il test TUNEL (terminal desoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling) è stato eseguito utilizzando il kit In Situ Cell Death Detection Fluorescein, seguendo le istruzioni del produttore (Roche Applied Science).

Analisi statistiche

I dati sono espressi come media±DS. Lo studente T test è stato eseguito per confrontare 2 medie. È stata utilizzata un'ANOVA a 1 via per confrontare ≥3 medie alla volta. I dati hanno superato il test di normalità per l'analisi statistica.

Risultati

Difetti nella chiusura della parete ventrale nei topi B R709C /B R709C e B + /B R709C

I topi B R709C /B R709C sono morti durante lo sviluppo embrionale tra il giorno embrionale (E) 14.5 e E16.5. Come mostrato nella Figura 1B, i topi E14.5 B R709C /B R709C hanno sviluppato edema generalizzato (freccia bianca), indicando un grave fallimento della funzione cardiaca. La Figura Ib nel Supplemento ai dati mostra l'evidenza di un'insufficienza congestizia massiva nel fegato di topi B R709C / B R709C indicata dalla presenza di dilatazione sinusoidale, emorragie focali e congestione (confrontare con il tipo selvaggio Figura 1A Figura Ia nel Supplemento ai dati) . Le misurazioni della funzione cardiaca utilizzando l'ecocardiografia in utero a E14.5 hanno mostrato una marcata diminuzione dell'accorciamento frazionario e della frequenza cardiaca e un aumento della dimensione ventricolare sinistra in sistole negli embrioni B R709C / B R709C (Tabella II nel supplemento dati). Gli embrioni B R709C /B R709C sviluppano un'ernia ombelicale (Figura 1B, freccia arancione), indicando un fallimento nella chiusura della parete ventrale del corpo. La Figura 1C e 1D mostra sezioni sagittali di embrioni E13,5 da embrioni B + /B R709C e B R709C /B R709C. In entrambi i casi, il fegato presenta un'ernia anormale all'esterno del corpo (frecce). Circa il 50% dei topi B + /B R709C e tutti i topi B R709C /B R709C sviluppano un onfalocele. Inoltre, circa il 50% dei topi B R709C / B R709C sviluppa ectopia cordis, con il cuore che sporge all'esterno della camera toracica (Figura 1F, freccia nera). L'ectopia cordis non è stata osservata nei topi B + /B R709C, suggerendo che la gravità dei difetti nella chiusura della parete ventrale del corpo dipende dal dosaggio del mutante NMII-B.

Figura 1. Insufficienza cardiaca congestizia e difetti di fusione della linea mediana nei topi B R709C / B R709C. Immagini rappresentative di wild-type (B + /B + UN) e B R709C /B R709C (B) topi al giorno embrionale (E) 14.5, che mostrano edema generalizzato (freccia bianca) e un'ernia ombelicale (freccia arancione) in un topo B R709C /B R709C. Le sezioni sagittali colorate con ematossilina ed eosina (H&E) di embrioni E13.5 mostrano un'ernia del fegato in B + /B R709C (C, freccia) e B R709C /B R709C (D, freccia) topi. E e F, Sezioni trasversali colorate con H&E di embrioni E14.5 mostrano ectopia cordis in un topo B R709C /B R709C (F, freccia nera). Una sezione simile di un mouse B + /B + è mostrata in E. Nel 50% dei topi B R709C /B R709C, le 2 metà dello sterno inferiore sono ampiamente separate (F, frecce verdi rispetto a E, freccia verde), permettendo al cuore di fuoriuscire dalla camera toracica. G e h, Sezioni trasversali colorate con H&E di embrioni E14.5 mostrano una palatoschisi in un topo B R709C /B R709C (h, frecce). Nella sezione B + /B + (G), i 2 ripiani palatali si toccano (freccia). Barre della scala (UNF), 1 mm G e h, 500 micron.

Gli embrioni B R709C /B R709C sviluppano anche palatoschisi. A E14.5, i ripiani palatali sinistro e destro dei topi B + /B + sono posizionati su un piano orizzontale sopra la lingua e sono uniti (Figura 1G, freccia). Al contrario, i ripiani palatali B R709C /B R709C sono molto più corti, posizionati verticalmente e fiancheggiano la lingua con un grande spazio tra di loro (Figura 1H, frecce). Questo difetto non sembra essere dovuto a un ritardo nello sviluppo degli embrioni B R709C /B R709C. Quei pochi embrioni B R709C / B R709C che sopravvivono a E16.5 mostrano ancora palatoschisi (Figura II nel supplemento dati).

Ernia diaframmatica congenita in topi mutanti NMII-B eterozigoti e omozigoti

I topi B R709C /B R709C e B + /B R709C mostrano uno sviluppo anomalo del diaframma, che porta all'ernia del fegato nella cavità toracica. La Figura 2A, 2B e 2C mostra sezioni sagittali del diaframma in via di sviluppo di topi B + /B + , B + /B R709C e B R709C /B R709C a E13.5 colorati con anticorpi contro NMHCII-A (verde) e striati miosina muscolare (MF20, rosso). Le cellule muscolari scheletriche dei topi B + /B + sono uniformemente distribuite su tutta l'area dorsale del diaframma (A, riquadri rossi gialli e bianchi, ingranditi in D e G). Tuttavia, sia nei topi B + /B R709C (B) che B R709C /B R709C (C), le cellule muscolari scheletriche si accumulano in modo anomalo nella regione centrale (caselle bianche in B e C, ingrandite in H e I). Ciò si traduce in un numero significativamente inferiore di cellule muscolari nella regione più laterale del diaframma (caselle gialle in B e C, ingrandite in E e F) coerenti con un difetto nella migrazione delle cellule muscolari scheletriche. Per quantificare la distribuzione delle cellule muscolari, abbiamo diviso il diaframma in 3 segmenti uguali - ventrale, medio e laterale - e calcolato le percentuali di cellule muscolari per ciascun segmento da 3 topi di ciascun genotipo. Questi valori sono 38,5±1,3%, 30,3±1,8% e 31,1±1,2% per i segmenti ventrale, medio e laterale, rispettivamente, nel diaframma B + /B + 56,2±1,3%, 38,1±0,5% e 5,8± 1,7%, rispettivamente, nel diaframma B + /B R709C e 57,9±1,5%, 41,7±1,2% e 0,43±0,3%, rispettivamente, nel diaframma B R709C /B R709C. L'analisi statistica mostra un aumento significativo delle cellule muscolari nei segmenti ventrali e una riduzione significativa nei segmenti laterali di B + /B R709C e B R709C /B R709C rispetto al diaframma B + /B + (ANOVA, P<0.05). L'assenza di cellule muscolari rende questa parte del diaframma vulnerabile all'ernia. Poiché la parete ventrale del corpo è completamente aperta nei topi B R709C / B R709C, l'ernia diaframmatica è più facilmente osservabile nei topi B + / B R709C (Figura IIIb e IIIc nel supplemento dati). La regione laterale amuscolare del diaframma di un topo E19.5 B + /B R709C diventa anormalmente sottile permettendo al fegato di sporgere nella cavità toracica (Figura IIIb nel supplemento dati, freccia nera). La Figura IIIa nel Supplemento ai dati mostra una sezione equivalente di un controllo E19.5 B + /B + embrione. La Figura IIIc nel Supplemento ai dati mostra un topo B + /B R709C di 2 mesi, che non ha sviluppato un evidente onfalocele ma ha comunque sviluppato una grave ernia diaframmatica che ha permesso all'intestino di sporgere nella cavità toracica. La mancanza di cellule muscolari nelle regioni laterali dei diaframmi mutanti non è associata ad un aumento dell'apoptosi, perché non sono state osservate cellule apoptotiche evidenti nei diaframmi in via di sviluppo dai 3 genotipi.

Figura 2. Difetti nello sviluppo del diaframma negli embrioni B + /B R709C e B R709C /B R709C. UN a io, Le immagini confocali di immunofluorescenza del giorno embrionale (E) 13,5 sezioni sagittali di topo vicino al centro del busto colorate per la catena pesante II-A della miosina non muscolare (NMHCII-A verde) e la miosina muscolare striata (MF20, rosso) mostrano la perdita di cellule muscolari scheletriche nella regione più laterale del diaframma negli embrioni B + /B R709C e B R709C /B R709C (B e C, riquadri gialli ingranditi in E e F). Nell'embrione B + /B +, le cellule muscolari scheletriche sono numerose in questa regione (UN, riquadro giallo ingrandito in D). Le cellule muscolari scheletriche si accumulano vicino alla linea mediana del diaframma B + /B R709C e B R709C /B R709C (B e C, scatole bianche ingrandite in h e io) rispetto al diaframma B + /B + (UN, riquadro bianco ingrandito in G). 4',6-diamidino-2-fenilindolo (blu) colora i nuclei. Barre della scala (UNC), 200 μm D a io, 50 micron.

È importante sottolineare che nessuno dei difetti sopra descritti rispetto alla fusione della linea mediana è stato osservato nei topi B - / B - o B R709CN / B R709CN. 12,16 È improbabile che i difetti di fusione della linea mediana siano dovuti a differenze di deformazione di fondo in queste linee di topi. Sia B + /B R709C che B − /B R709C , ma non B + /B − figli di incroci B + /B − e B + /B R709C, hanno sviluppato difetti nella chiusura della parete ventrale del corpo. Successivamente abbiamo studiato i meccanismi cellulari alla base di questi difetti.

Apoptosi alterata nello sterno di fusione dei topi B R709C /B R709C

L'ectopia cordis è solitamente associata a difetti nella fusione sternale. 18 Nei topi B + /B + a E14.5, le metà di fusione dello sterno inferiore sono allineate fianco a fianco (Figura 1E, freccia verde). Nei topi B R709C / B R709C, sono ampiamente separati (Figura 1F, frecce verdi Figura 3D, riquadro). Per comprendere i meccanismi cellulari alla base di questo difetto, abbiamo esaminato l'attività apoptotica nello sterno fuso di topi E14.5 B + /B + e B R709C /B R709C. La maggior parte delle cellule mesenchimali sternali B + /B + sono in fase di apoptosi manifestata da condensazione nucleare e frammentazione (Figura 3A, frecce). Al contrario, poche cellule apoptotiche sono state trovate nella stessa area nei topi B R709C / B R709C (Figura 3B). I test TUNEL hanno confermato l'apoptosi negli sterni B + /B + (Figura 3C, verde), che è stata ridotta nei topi B R709C /B R709C (Figura 3D, verde). La percentuale di cellule mesenchimali apoptotiche negli sterni B + /B + e B R709C /B R709C era 14,4±7,7% e 1,4±0,8% (P<0,001, T test), rispettivamente (n=5 topi per ogni genotipo). Precedenti studi su cellule in coltura hanno dimostrato che l'NMII è necessario per le fasi finali dell'apoptosi. 19-21 Successivamente abbiamo esaminato un passaggio nella via a monte, l'attivazione della caspasi-3, utilizzando l'immunocolorazione per la caspasi-3 attivata. Nei topi B + /B +, un numero significativo di cellule mesenchimali (46,2±7,2%) nello sterno fuso era positivo per la caspasi-3 attivata (Figura 3E, rosso), mentre poche cellule mesenchimali (5,4±2,3% n=5 topi ogni genotipo P<0,001, T test) colorato positivamente per la caspasi-3 attivata nello sterno B R709C /B R709C (Figura 3F, rosso). Abbiamo quindi esaminato queste stesse cellule per l'espressione di p53, la molecola di segnalazione che avvia l'apoptosi. Non c'erano grandi differenze nell'espressione di p53 nelle cellule mesenchimali sternali B R709C /B R709C rispetto alle cellule mesenchimali B + /B + (Figura 3E e 3F, verde). Le intensità medie relative di fluorescenza della colorazione di p53 dagli sterni B + /B + e B R709C /B R709C erano 52,8±1,5% e 61,9±5,3% (n=3 topi ciascuno P>0.05, T test). Questi risultati indicano che NMII-B funziona a monte della caspasi-3 ma a valle di p53 nella regolazione dell'apoptosi delle cellule mesenchimali dello sterno fuso. Il requisito per l'attività enzimatica dell'NMII nell'apoptosi è stato riportato in vari tipi di cellule in coltura. Abbiamo inoltre chiesto quali enzimi sono responsabili dell'attivazione di NMII durante la fusione sternale. Abbiamo esaminato l'espressione della chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) e della chinasi Rho (ROCK1) nello sterno di fusione e abbiamo scoperto che ROCK1, ma non MLCK, è espresso (Figura IV nel supplemento dati). Pertanto, l'attivazione dell'NMII mediata da ROCK1 è molto probabilmente coinvolta nella normale fusione dello sterno, sebbene siano necessarie ulteriori indagini per verificare questa ipotesi.

Figura 3. Apoptosi alterata nello sterno inferiore fuso di embrioni B R709C /B R709C. UN e B, Le cellule mesenchimali colorate con ematossilina ed eosina (H&E) a metà del giorno embrionale (E) 14.5 sterno di fusione mostrano un vasto accumulo di cellule apoptotiche con cromosomi condensati e frammentati nei topi B + /B + (UN, frecce verdi). Poche cellule apoptotiche sono state osservate nei topi B R709C / B R709C (B). Le immagini confocali dei test di etichettatura dell'estremità del nick (TUNEL) della desossinucleotidil transferasi terminale mostrano cellule apoptotiche vicino alla linea mediana nello sterno fuso di topi B + /B + (C, verde), che non si vedono nei topi B R709C /B R709C (D). I riquadri (immagini H&E) indicano le aree mostrate in C e D. Le immagini confocali dell'area sternale colorate con anticorpi per la caspasi-3 attivata (rosso) e p53 (verde) da embrioni di topo E14.5 mostrano una diminuzione delle cellule positive alla caspasi-3 nei topi B R709C / B R709C (F, rosso) rispetto ai topi B + /B + (E, rosso). Non è stata osservata alcuna differenza nella colorazione di p53 tra i topi B + /B + e B R709C /B R709C (E e F, verde). G a io, Immagini confocali di embrioni di topo E14.5 colorati con anticorpi per la catena pesante della miosina non muscolare (NMHC) II-A (G, rosso), II-B (h, rosso) e II-C (io) mostrano che sia NMHCII-A che NMHCII-B, ma non NMHCII-C, sono espressi nello sterno fuso. 4',6-diamidino-2-fenilindolo (blu) colora i nuclei. Barre della scala (UN e B), 25 μm C a io, 50 micron.

Le cellule mesenchimali sternali esprimono sia NMII-A che NMII-B ma non NMII-C

È stato precedentemente riportato che la chiusura della parete dorsale in Drosophila (corrispondente alla chiusura della parete ventrale dei mammiferi) richiede cerniera, la suola Drosophila isoforma NMII. 22 Tuttavia, i topi e gli esseri umani esprimono 3 diverse isoforme di NMII. Pertanto, abbiamo esaminato i modelli di espressione di NMII-A, NMII-B e NMII-C nello sterno di topo in via di sviluppo. La Figura da 3G a 3I mostra immagini confocali di immunofluorescenza per NMII-A, NMII-B e NMII-C da un embrione di topo E14.5 wild-type. Sia NMII-A (G) che II-B (H), ma non II-C (I), sono stati rilevati nelle cellule mesenchimali dello sterno in via di sviluppo. Rapporti precedenti hanno dimostrato che l'ablazione di NMII-B non ha compromesso la chiusura della parete ventrale del corpo nei topi, 16 indicando che l'espressione di NMII-A da sola è sufficiente per supportare la chiusura della parete ventrale del corpo. È importante sottolineare che, nonostante la normale espressione di NMII-A, l'espressione di R709C-NMII-B porta a difetti nella chiusura della parete ventrale del corpo. Poiché questi difetti non si sono verificati nei topi B - / B -, è improbabile che siano il risultato della perdita della funzione NMII-B. Ciò solleva la possibilità che nei topi B R709C /B R709C, l'isoforma mutante NMII-B interferisca con la normale funzione di NMII-A durante la fusione sternale.

Fallimento nella fusione e rimodellamento dei cuscini atrioventricolari in B R709C /B R709C Cuori di topo

I cuori di topo B R709C / B R709C mostrano difetti nella fusione e nel rimodellamento dei cuscinetti endocardici atrioventricolari, che non si vedono nei cuori B - / B - o wild-type. Le figure da 4A a 4I mostrano lo sviluppo delle valvole atrioventricolari di B + /B + , B R709C /B R709C e B - /B - cuori di topo da E11.5 a E14.5. A E11.5, prima della fusione dei cuscini superiore e inferiore, non sono state riscontrate differenze di forma, dimensione e posizionamento dei cuscini tra B + /B + (A), B R709C /B R709C (B) e B − /B - (C) cuori, suggerendo una normale transizione endoteliale-mesenchimale nello sviluppo di cuori B R709C / B R709C e B - / B -. A E12.5 i cuscini atrioventricolari B + /B + si sono fusi e hanno iniziato ad allungarsi (D). Al contrario, i cuscini B R709C /B R709C non si sono fusi e non mostrano alcun segno di allungamento (E). Entro E14.5, i cuscini atrioventricolari B + /B + si sono sviluppati in valvole mitrale e tricuspide allungate e mature (G).I cuscinetti superiore e inferiore dei topi B R709C /B R709C non sono ancora fusi o rimodellati (H), suggerendo che i difetti nei cuscinetti atrioventricolari B R709C /B R709C non sono semplicemente dovuti a un ritardo nello sviluppo. Nei cuori B−/B−, i cuscini atrioventricolari sono stati fusi normalmente a E12.5 (Figura 4F). Tuttavia, la maturazione nelle valvole cardiache è ritardata a E14.5 (Figura 4I) nel momento in cui i topi B - / B - iniziano a morire.

Figura 4. Difetti di fusione e rimodellamento dei cuscini atrioventricolari nei cuori di topo B R709C /B R709C. UN a io, Sezioni di cuore colorate con ematossilina ed eosina di embrioni B + /B + , B R709C /B R709C e B - /B - mostrano la progressione dello sviluppo dei cuscinetti atrioventricolari (AV) dal giorno embrionale (E) 11.5 a E14.5. E11.5 I cuscini AV non mostrano differenze di dimensioni, morfologia e posizionamento tra B + /B + (UN), B R709C /B R709C (B), e B − /B − (C) cuori. I cuscini B + /B + AV si fondono e iniziano ad allungarsi a E12.5 (D) e acquisire i lembi della valvola mitrale (MV) e tricuspide (TV) maturi entro E14.5 (G). I cuscini B R709C /B R709C rimangono non fusi e non mostrano alcun segno di maturazione a E12.5 (E) e E14.5 (h). La fusione dei cuscini AV in B − /B − cuori appare normale a E12.5 (F), tuttavia, l'ulteriore maturazione nelle valvole cardiache è ritardata a E14.5 (io) rispetto al mouse B + /B + (E). J e K, Il test TUNEL (Terminal desoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling) mostra un'apoptosi difettosa nello sviluppo di cuscinetti B R709C /B R709C. Le cellule apoptotiche sono facilmente visibili nei cuscini B + /B + (J, verde), ma poche cellule apoptotiche si trovano nei cuscinetti B R709C /B R709C (K). Barre della scala (UNio), 40 μm J e K, 25 micron. IC indica cuscino AV inferiore e SC, cuscino AV superiore.

Simile al suo ruolo nella formazione dello sterno, l'apoptosi svolge anche un ruolo importante nello sviluppo dei cuscini atrioventricolari endocardici. Successivamente abbiamo studiato se l'apoptosi fosse compromessa nei cuscinetti endocardici B R709C / B R709C in via di sviluppo utilizzando i test TUNEL. A E12.5, la fusione dei cuscinetti superiore e inferiore nei cuori B + /B + è stata accompagnata da un numero significativo di cellule mesenchimali apoptotiche (Figura 4J, verde 11,2 ± 3,0%). Tuttavia, sono state rilevate poche cellule apoptotiche nei cuscini B R709C / B R709C a E12.5, che falliscono nella fusione (Figura 4K 1.1±0.9% n=5 topi per genotipo P<0,001, T test). Si noti che a E11.5 non sono state rilevate cellule apoptotiche evidenti nei cuscini atrioventricolari B + /B + o B R709C /B R709C (Figura Va e Vb nel supplemento dati). Inoltre, non abbiamo osservato cellule apoptotiche evidenti in B R709C /B R709C cuscini a E14.5 (Figura Vd nel supplemento dati), suggerendo che il difetto nell'apoptosi non è dovuto a un ritardo dello sviluppo nel cuore del topo B R709C / B R709C. Questi risultati enfatizzano il ruolo di NMII nell'apoptosi. Simile allo sterno in via di sviluppo, le cellule mesenchimali nello sviluppo dei cuscini atrioventricolari esprimono NMII-A (Figura VIa nel Supplemento dati, verde) e NMII-B (Figura VIb nel Supplemento dati, verde) ma non rilevabile II-C (Figura VIc in il Supplemento ai dati). Questi risultati sono coerenti con l'ipotesi che il mutante NMII-B interferisca con la normale funzione di NMII-A nello sviluppo del cuscino atrioventricolare cardiaco B R709C /B R709C. Ciò è anche coerente con i nostri risultati secondo cui i topi NMII-B/II-C a doppia ablazione non hanno mostrato alcun difetto nella chiusura della parete ventrale o nella fusione del cuscino atrioventricolare. 23

Difetti nel tratto di efflusso Miocardializzazione in B R709C /B R709C e B − /B − Mouse Hearts

Entrambi i cuori B - / B - 16 e B R709C / B R709C hanno mostrato difetti nell'allineamento del tratto di efflusso (OFT), con sia l'aorta che l'arteria polmonare provenienti dal ventricolo destro (doppia uscita del ventricolo destro [DORV] Figura 5A– 5C 10 di 10 topi B R709C /B R709C). Durante lo sviluppo del cuore, i cuscinetti cardiaci OFT sono inizialmente composti da gelatina cardiaca. Dopo l'invasione da parte delle cellule endocardiche e delle cellule della cresta neurale cardiaca, i cuscinetti si espandono, si fondono e di conseguenza formano un setto di uscita mesenchimale. Il mesenchima della regione prossimale del setto di uscita viene quindi sostituito da miociti cardiaci durante un processo chiamato miocardizzazione. 24 Nei topi, l'invasione dei miociti cardiaci avviene tra E10.5 ed E13.5. La Figura 5D e 5E mostra immagini colorate con ematossilina ed eosina di cuori in via di sviluppo a E11.5, che illustrano l'invasione da parte dei miociti cardiaci del cuscino cardiaco B + /B + (Figura 5D, freccia) ma assenza di invasione in B R709C /B Topi R709C (Figura 5E, freccia). Durante questo processo, i miociti cardiaci dello strato esterno del miocardio nell'OFT perdono le loro strette adesioni cellula-cellula, si polarizzano e migrano nei cuscinetti adiacenti. L'inibizione della miocardizzazione porta ad un allineamento anomalo dell'OFT. 24 Pertanto, abbiamo esaminato la miocardizzazione negli OFT di topi wild-type e B R709C / B R709C utilizzando la microscopia confocale a immunofluorescenza con anticorpi contro MF20 per delineare i miociti cardiaci e gli anticorpi contro NMHCII-B per identificare sia i miociti cardiaci che i non miociti cardiaci. La Figura 5F mostra che a E11.5, le cellule miocardiche B + /B + che confinano con l'OFT sono polarizzate, con estese strutture simili a lamellipodi e filopodi che sporgono nelle cellule mesenchimali adiacenti dei cuscinetti (Figura 5F, frecce Figura VIIa nel Supplemento dati). Tuttavia, nei topi B R709C / B R709C esiste un confine discreto tra il miocardio OFT e il cuscino perché i miociti cardiaci rimangono compatti senza alcun segno di invasione (Figura 5G Figura VIIb nel supplemento dati).

Figura 5. Miocardizzazione difettosa del tratto di deflusso in via di sviluppo (OFT) nei cuori di topo B R709C / B R709C. UN a C, Sezioni di cuore colorate con ematossilina ed eosina (H&E) da un giorno embrionale (E) 14,5 B R709C /B R709C embrione mostrano una configurazione anormale delle grandi arterie con doppia uscita del ventricolo destro. D e E, Sezioni colorate con H&E di cuori di topo E11.5 mostrano che i miociti cardiaci nell'OFT in via di sviluppo stanno invadendo i cuscini cardiaci sottostanti (CC) nel cuore di topo B + /B + (D, freccia) ma non nel cuore B R709C /B R709C (E, freccia). F e G, Immagini al microscopio confocale a immunofluorescenza dell'OFT da cuori di topo E11.5 colorati con anticorpi per la catena pesante della miosina non muscolare II-B (NMHCII-B verde) e MF20 (rosso, marcatore per la miosina sarcomerica che indica i miociti cardiaci) mostrano che il B + / B + miociti cardiaci stanno invadendo il cuscino cardiaco (F, frecce) ma i miociti B R709C /B R709C non lo sono (G). h e io, Le immagini di immunofluorescenza dell'OFT in via di sviluppo da cuori di topo E11.5 colorati con anticorpi per la N-caderina (verde) mostrano che nell'OFT B + /B + non c'è un evidente arricchimento di N-caderina ai confini tra i miociti cardiaci (h). Al contrario, nei miociti B R709C / B R709C, la N-caderina è arricchita ai confini cellula-cellula (io, frecce). 4',6-diamidino-2-fenilindolo (blu) colora i nuclei. Barre della scala (UNE, 200 micron) F e G, 50 micron h e io, 10 micron. AO indica aorta PA, arteria polmonare e RV, ventricolo destro.

Successivamente, abbiamo cercato la causa del fallimento della migrazione nei miociti B R709C /B R709C. Poiché la fosforilazione dell'MLC regolatorio (MLC20) è necessaria per l'attivazione di NMII, abbiamo utilizzato anticorpi contro le 2 chinasi più probabili note per fosforilare MLC20, ROCK1 e MLCK, per vedere se erano presenti nell'OFT e se il loro pattern di l'espressione è stata alterata nel B R709C /B R709C OFT. La Figura VIIa e VIIb nel Supplemento ai dati mostra che ROCK1 è presente nei miociti cardiaci nell'OFT di entrambi i topi B + /B + e B R709C /B R709C. Questa chinasi non viene rilevata nei miociti ventricolari (Figura VIIc e VIId nel supplemento dati). Al contrario, MLCK è stato rilevato nell'OFT e nei miociti ventricolari sia dei topi normali che di quelli mutanti (Figura VIII nel supplemento dati). La Figura VIIe e VIIf nel Supplemento ai dati mostra che MLC20 è fosforilato sia nei miociti cardiaci wild-type che B R709C /B R709C. Ciò rende improbabile che il fallimento nella migrazione sia dovuto a una mancanza di fosforilazione di MLC20 o ad un'alterazione nell'espressione di ROCK1 o MLCK e suggerisce che il difetto nella migrazione dei miociti comporti una proprietà cinetica intrinseca del mutante NMII-B.

Abbiamo cercato un meccanismo correlato alle proprietà cinetiche dell'NMII mutante e wild-type per spiegare il difetto nella migrazione nei miociti cardiaci B R709C /B R709C. Il lavoro precedente ha dimostrato che lo smontaggio delle giunzioni di adesione cellula-cellula richiede l'attività NMII. 25,26 L'esame dei confini di adesione cellula-cellula nei miociti dell'OFT mediante microscopia confocale a immunofluorescenza ha mostrato marcate differenze tra miociti cardiaci B + /B + e B R709C /B R709C. La Figura 5I (frecce) mostra che la molecola di adesione cellulare N-caderina (l'unica caderina classica espressa nel miocardio) è concentrata al confine cellula-cellula dei miociti cardiaci nel B R709C / B R709C OFT. Ciò indica che i miociti cardiaci B R709C / B R709C mantengono strette aderenze cellula-cellula. Al contrario, non c'è concentrazione corticale di N-caderina nei miociti cardiaci B + /B + in migrazione attiva a E11.5 (Figura 5H). Questi risultati suggeriscono che la mutazione R709C, che riduce l'attività dell'NMII-B MgATPasi e aumenta il tempo che l'NMII-B trascorre legato all'actina, inibisce il disassemblaggio delle adesioni cellula-cellula nei miociti cardiaci. Ciò si traduce in un fallimento nella miocardizzazione, contribuendo così allo sviluppo di DORV.

Anche l'aorta dei cuori B - /B - è localizzata in modo anomalo nel ventricolo destro, come precedentemente riportato. 16 La Figura 6 mostra che, simile all'OFT B R709C /B R709C, l'OFT B - /B - mostra difetti nella miocardizzazione (Figura 6C) e lo smontaggio delle adesioni cellula-cellula dei miociti cardiaci (Figura 6D) rispetto a un B + /B + compagno (Figura 6A e 6B). Poiché il normale allineamento dell'aorta è compromesso nei cuori B R709C / B R709C e B - / B -, questi risultati suggeriscono un requisito per l'attività motoria enzimatica NMII-B wild-type in questi processi durante il normale sviluppo del cuore del topo. Ciò è anche coerente con la nostra scoperta che la sostituzione genetica di NMII-B con NMII-A non salva il DORV 17 a causa dei difetti nella miocardizzazione OFT (Figura IX nel supplemento dati).

Figura 6. Miocardizzazione difettosa del tratto di efflusso in via di sviluppo (OFT) nei cuori di topo B - / B -. UN a D, Immagini al microscopio confocale di immunofluorescenza del giorno embrionale (E) 11,5 tratti di efflusso cardiaco di topo colorati con anticorpi per la desmina (UN e C, rosso, un marker per i miociti cardiaci) o N-caderina (UND, verde). La localizzazione della N-caderina mostra che i miociti cardiaci stanno invadendo i cuscinetti cardiaci sottostanti nel cuore di topo B + /B + (UN, rosso) ma non nel cuore B − /B − (C, rosso) causando un difetto nella miocardizzazione OFT nei cuori di topo B − /B −. La colorazione della molecola di adesione intercellulare cardiaca N-caderina mostra che nell'OFT B + /B + non c'è una localizzazione evidente di N-caderina ai confini tra i miociti cardiaci (UN e B, verde). Nel B - / B - OFT, la N-caderina è localizzata ai confini cellula-cellula (C e D, verde), indicando un fallimento nello smontaggio delle aderenze cellula-cellula dei miociti cardiaci. Barre di scala, 10 μm.

Discussione

La tabella riassume i fenotipi osservati dai nostri 3 modelli murini NMII-B geneticamente modificati. I risultati di questi topi mutanti hanno portato a 2 ipotesi riguardo al meccanismo alla base della mutazione NMII-B. Il primo è che i nuovi difetti di guadagno di funzione trovati in questi topi sono dovuti all'interferenza di R709C-NMII-B con la normale funzione di un secondo NMII, NMII-A. La seconda è che il meccanismo alla base di questi difetti nasce dalle 2 diverse funzioni della molecola NMII-B: la funzione motoria e la funzione strutturale.

Tavolo. Fenotipi di miosina non muscolare II-B knockout e topi mutanti R709C

Abbiamo analizzato ≥10 topi per ogni genotipo. I fenotipi osservati nei topi mutanti sono penetranti al 100% eccetto quanto indicato.

La prova che il mutante NMII-B interferisce con la normale funzione di NMII-A durante la chiusura della parete ventrale o la fusione del cuscino endocardico è la seguente: topi ipomorfici B R709CN / B R709CN, topi ablati per NMII-B o NMII-C, o topi doppiamente ablati per NMII-B e NMII-C mostrano una normale chiusura della parete ventrale del corpo e una normale fusione del cuscino endocardico. Pertanto, l'espressione di NMII-A da sola è sufficiente per lo sviluppo della parete ventrale del corpo. Inoltre, questi difetti si osservano anche nei topi omozigoti B R709C /B R709C, che non contengono alcun NMII-B normale, quindi non è possibile l'interferenza con l'isoforma normale di NMII-B. Inoltre, i 2 tessuti interessati esprimono quantità significative di NMII-A (ma non NMII-C). Ciò solleva la nuova possibilità che il mutante NMII-B interferisca con NMII-A. Gli studi sulla motilità in vitro utilizzando l'HMM NMII-A espresso da baculovirus e l'HMM NMII-B mutante hanno mostrato che la presenza dell'HMM R709C-NMII-B ha notevolmente rallentato il movimento dell'HMM NMII-A. 10 Meccanicisticamente, il legame prolungato di R709C-NMII-B ai filamenti di actina 11 potrebbe influenzare la dinamica delle fibre di stress dell'actomiosina, 27 che, in generale, contengono sia NMII-A che NMII-B. 28 È interessante notare che ci sono stati diversi rapporti che implicano una mutazione in NMII-A 29-31 ma non in NMII-C 32 nella generazione di palatoschisi negli esseri umani, coerenti con la nostra ipotesi che il mutante NMII-B interferisca con NMII-A. Naturalmente, non possiamo escludere l'interferenza con un NM di una classe diversa.

Lavori precedenti hanno dimostrato che i topi ablati con NMII-A muoiono a E6.5 e i topi eterozigoti II-A sono del tutto normali, 33 quindi non possiamo testare direttamente la nostra ipotesi. Tuttavia, a sostegno di questo meccanismo c'è la nostra scoperta di un significativo effetto dose-dipendente del gene: tutti i topi mutanti B R709C / B R709C sono gravemente colpiti, mostrando anomalie tra cui palatoschisi, ectopia cordis (50%) e onfalocele. Circa la metà dei topi B + /B R709C, che esprimono il 50% di NMII-B mutato rispetto ai topi wild-type, nasce con un solo onfalocele e i topi ipomorfi (B R709CN /B R709CN) che esprimono solo il 20% di miosina mutante non mostrano né difetto.

Il requisito per la funzione NMII nella chiusura della parete del corpo ventrale è supportato anche dai risultati dei topi sottoposti ad ablazione con ROCK, che mostrano un fallimento nella chiusura della parete del corpo associato a una carenza nella formazione di fasci di actomiosina nell'anello ombelicale. 34 In un modello di pulcino per chiusura difettosa della parete del corpo ventrale, questa anomalia è stata attribuita alla ridotta attività della miosina a causa della ridotta espressione di ROCK. 35 In entrambi i casi, i difetti sono simili ai nostri topi B + /B R709C ma molto più lievi rispetto ai topi B R709C /B R709C. Ciò è molto probabilmente dovuto a una parziale inattivazione della funzione NMII nei topi con ablazione ROCK perché anche altre chinasi sono in grado di attivare NM-II. 1

La nostra seconda ipotesi è che i difetti che abbiamo osservato nei topi B R709C / B R709C derivino da 2 funzioni distinte, sebbene non indipendenti, della miosina: NMII può usare il suo dominio motore enzimatico per traslocare i filamenti di actina o NMII può agire più come proteina strutturale per filamenti di actina reticolati. Entrambe queste funzioni richiedono il legame della miosina all'actina, tuttavia, la traslocazione dell'actina richiede una particolare attività MgATPasi attivata dall'actina specifica per isoforma e ciclo di lavoro (quantità di tempo in cui la testa della miosina rimane fortemente legata all'actina) per svolgere un normale ruolo funzionale in processi mobili come la migrazione cellulare. Queste funzioni di NMII sono più sensibili alle mutazioni che alterano le proprietà cinetiche e non possono essere salvate da altre isoforme NMII con differenti proprietà motorie e cinetiche. 17 Un esempio di ciò è la generazione del DORV nei topi B R709C / B R709C in cui il mutante NMII-B non può dissociare il complesso di adesione cellula-cellula né può partecipare alla migrazione dei miociti nel cuscino cardiaco. Ipotizziamo che il risultato di questa incapacità di migrare normalmente nel cuscino cardiaco sia un'errata localizzazione della radice aortica nel ventricolo destro. Degno di nota è un rapporto di Phillips et al 36 che attribuisce lo sviluppo di un DORV ad anomalie nella funzione NMII. Un altro esempio di migrazione difettosa si trova nelle cellule muscolari scheletriche dei topi R709C-NMII-B con diaframma in via di sviluppo con conseguente ernia diaframmatica. Un'ulteriore conseguenza della mutazione motoria NMII-B è l'apparente fallimento delle cellule mesenchimali cardiache e sternali di sottoporsi a un normale programma apoptotico. La perdita di apoptosi provoca la formazione anormale della valvola e un difetto nella fusione sternale, 2 nuovi difetti non osservati nei topi NMII-B-ablati o ipomorfici.

I topi sottoposti a ablazione per NMII-B o che esprimono R709C-NMII-B, in quantità ridotta (20%) o wild-type, sviluppano anomalie nella miocardizzazione durante lo sviluppo dell'OFT cardiaco, portando al disallineamento dell'aorta con il ventricolo destro. I nostri risultati indicano che sia il livello di espressione che la normale attività enzimatica di NMII-B sono essenziali per la normale miocardizzazione dell'OFT. MLCK e ROCK sono 2 delle principali chinasi che attivano l'attività NMII. L'espressione specifica di ROCK1 nei miociti cardiaci OFT durante la miocardizzazione suggerisce che ROCK1 è la principale chinasi a monte che attiva NMII-B. Ciò è supportato dai risultati di topi loop-tail (Lp) in cui la miocardizzazione OFT anormale è associata all'interruzione della segnalazione RhoA/ROCK1 non canonica Wnt/cellulare planare mediata dalla polarità. 36 La ridotta espressione di ROCK1 nei miociti cardiaci OFT prossimali è stata anche descritta in topi knockout per la connessina 43 che hanno sviluppato DORV con miocardizzazione OFT anormale. 37 Poiché non sono stati osservati cambiamenti nell'espressione di ROCK1 e nell'attivazione di NMII (fosforilazione MLC20) nell'OFT B R709C /B R709C, attribuiamo i difetti nella miocardizzazione direttamente all'attività enzimatica ridotta R709C-NMII-B. I nostri risultati sottolineano ulteriormente l'importanza dell'interruzione mediata da NMII-B dei contatti cellula-cellula dei miociti cardiaci durante la miocardizzazione OFT. I miociti cardiaci perdono il loro contesto epiteliale e migrano nei cuscinetti mesenchimali adiacenti durante la miocardizzazione. L'espressione di R709C-NMII-B nei topi impedisce ai miociti cardiaci OFT di staccarsi dalle cellule circostanti e la ritenzione delle aderenze cellula-cellula inibisce quindi la loro migrazione nel tessuto cuscino. La perdita dell'attività enzimatica dell'NMII e il legame prolungato dell'NMII mutante all'actina contribuiscono all'incapacità di R709C-NMII-B di interrompere le adesioni cellula-cellula. Ciò è coerente con l'esigenza che l'attività dell'NMII perturbi le adesioni cellula-cellula epiteliale preesistenti in coltura. 38,39 Tutte le prove di cui sopra sono coerenti con una via Wnt/RhoA/ROCK1/NMII-B nella regolazione della miocardizzazione durante lo sviluppo dell'OFT. L'allineamento anomalo dell'OFT è uno dei difetti cardiaci congeniti più comuni. Difetti nella miocardizzazione OFT sembrano essere il percorso finale comune che porta a questa anomalia.

Durante la revisione di questo articolo, il gruppo della dott.ssa Wendy Chung ha riferito di un paziente portatore di una mutazione senza senso che ha prodotto un codone di stop prematuro nel trascritto MYH10.40 Tra le varie anomalie, il paziente ha sviluppato un'ernia diaframmatica congenita, che è uno dei difetti della pentalogia di Cantrell ed è osservata nei nostri topi mutanti NMII-B qui riportati. I nostri piani attuali richiedono di testare la nostra ipotesi cercando possibili mutazioni in NMII-B e proteine ​​correlate in pazienti con diagnosi di pentalogia di Cantrell.

Ringraziamenti

Ringraziamo la dott.ssa Mary Anne Conti per i suoi significativi contributi a questo articolo. Anche il dottor Sachiyo Kawamoto e i membri del Laboratorio di Cardiologia Molecolare hanno fornito commenti critici sull'articolo. Ringraziamo anche il dottor Kazuyo Takeda per l'ecocardiografia. I dottori Chengyu Liu e Yubin Du (National Heart, Lung, and Blood Institute [NHLBI] Transgenic Core) e i dottori Christian A. Combs e Daniela Malide (NHLBI Light Microscopy Core) hanno fornito un servizio e una consulenza eccezionali. Antoine Smith e Dalton Saunders hanno fornito un'eccellente assistenza tecnica.

Fonti di finanziamento

Questa ricerca è stata supportata dalla Divisione di ricerca intramurale, National Heart, Lung e Blood Institute.


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Zieske AW, Malcom GT, Strong JP

Couillard C, Ruel G, Archer WR, Pomerleau S, Bergeron J, Couture P, Lamarche B, Bergeron N

De Michele M, Panico S, Iannuzzi A, Celentano E, Ciardullo AV, Galasso R, Sacchetti L, Zarrilli F, Bond MG, Rubba P

Freedman DS, Dietz WH, Tang R, Mensah GA, Bond MG, Urbina EM, Srinivasan S, Berenson GS

Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW

Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP

Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Hankinson SE, Hennekens CH, Speizer FE

Folsom AR, Stevens J, Schreiner PJ, McGovern PG

Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT, Boshuizen HC, Woodward M, Knekt P, van Dam RM, Hu FB, Visscher TL, Menotti A, et al.

Canoy D, Cairns BJ, Balkwill A, Wright FL, Green J, Reeves G, Beral V

Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, Li TY, Hu FB

Reis JP, Allen N, Gunderson EP, Lee JM, Lewis CE, Loria CM, Powell-Wiley TM, Rana JS, Sidney S, Wei G, et al.

Ndumele CE, Matsushita K, Lazo M, Bello N, Blumenthal RS, Gerstenblith G, Nambi V, Ballantyne CM, Solomon SD, Selvin E, et al.

Wilson PW, Bozeman SR, Burton TM, Hoaglin DC, Ben-Joseph R, Pahos CL

Mørkedal B, Vatten LJ, Romundstad PR, Laugsand LE, Janszky I

Thomsen M, Nordestgaard BG

Lassale C, Tzoulaki I, Moons KGM, Sweeting M, Boer J, Johnson L, Huerta JM, Agnoli C, Freisling H, Weiderpass E, et al.

Lu Y, Hajifathalian K, Ezzati M, Woodward M, Rimm EB, Danaei G

Shimabukuro M, Hirata Y, Tabata M, Dagvasumberel M, Sato H, Kurobe H, Fukuda D, Soeki T, Kitagawa T, Takanashi S, et al.

Ishii T, Asuwa N, Masuda S, Ishikawa Y

Ishikawa Y, Ishii T, Asuwa N, Masuda S

Schindler TH, Schelbert HR, Quercioli A, Dilsizian V

Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, Lee DP, Yeung AC, Tremmel JA

Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, Naya M, Foster CR, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, Di Carli MF

Schindler TH, Cardenas J, Prior JO, Facta AD, Kreissl MC, Zhang XL, Sayre J, Dahlbom M, Licinio J, Schelbert HR

Bajaj NS, Osborne MT, Gupta A, Tavakkoli A, Bravo PE, Vita T, Bibbo CF, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, et al.

Quercioli A, Montecucco F, Pataky Z, Thomas A, Ambrosio G, Staub C, Di Marzo V, Ratib O, Mach F, Golay A, et al.

Nomura A, Zareba W, Moss AJ

Adachi H, Hashimoto R, Tsuruta M, Jacobs DR, Crow RS, Imaizumi T

Karason K, Lindroos AK, Stenlöf K, Sjöström L

Gondoni LA, Titon AM, Nibbio F, Augello G, Caetani G, Liuzzi A

Lear SA, Brozic A, Myers JN, Ignaszewski A

Chrysohoou C, Skoumas J, Georgiopoulos G, Liontou C, Vogiatzi G, Tsioufis K, Lerakis S, Soulis D, Pitsavos C, Tousoulis D

Bires AM, Lawson D, Wasser TE, Raber-Baer D

Korbee RS, Boiten HJ, Ottenhof M, Valkema R, van Domburg RT, Schinkel AF

Chow BJ, Dorbala S, Di Carli MF, Merhige ME, Williams BA, Veledar E, Min JK, Pencina MJ, Yam Y, Chen L, et al.

Supariwala A, Makani H, Kahan J, Pierce M, Bajwa F, Dukkipati SS, Teixeira J, Chaudhry FA

Argulian E, Halpern DG, Agarwal V, Agarwal SK, Chaudhry FA

Hu SJ, Liu SX, Katus HA, Luedde M

Lerakis S, Kalogeropoulos AP, El-Chami MF, Georgiopoulou VV, Abraham A, Lynch SA, Lewis AJ, Leach GC, Osier EJ, Veledar E, et al.

Mulvagh SL, DeMaria AN, Feinstein SB, Burns PN, Kaul S, Miller JG, Monaghan M, Porter TR, Shaw LJ, Villanueva FS

Legault S, Sénéchal M, Bergeron S, Arsenault M, Tessier M, Guimond J, Poirier P

Shah RV, Heydari B, Coelho-Filho O, Abbasi SA, Feng JH, Neilan TG, Francis S, Blankstein R, Steigner M, Jerosch-Herold M, et al.

Groenlandia P, Bonow RO, Brundage BH, Budoff MJ, Eisenberg MJ, Grundy SM, Lauer MS, Post WS, Raggi P, Redberg RF, et al.

Chang Y, Kim BK, Yun KE, Cho J, Zhang Y, Rampal S, Zhao D, Jung HS, Choi Y, Ahn J, et al.

Kronmal RA, McClelland RL, Detrano R, Shea S, Lima JA, Cushman M, Bild DE, Burke GL

Vedere R, Abdullah SM, McGuire DK, Khera A, Patel MJ, Lindsey JB, Grundy SM, de Lemos JA

Park J, Lee ES, Lee DY, Kim J, Park SE, Park CY, Lee WY, Oh KW, Park SW, Rhee EJ

Labounty TM, Gomez MJ, Achenbach S, Al-Mallah M, Berman DS, Budoff MJ, Cademartiri F, Callister TQ, Chang HJ, Cheng V, et al.

Imai A, Komatsu S, Ohara T, Kamata T, Yoshida J, Miyaji K, Takewa M, Kodama K

Husmann L, Leschka S, Boehm T, Desbiolles L, Schepis T, Koepfli P, Gaemperli O, Marincek B, Kaufmann P, Alkadhi H

Hibbert B, Simard T, Wilson KR, Hawken S, Wells GA, Ramirez FD, Le May MR, So DY, Glover CA, Froeschl M, et al.

McNulty PH, Ettinger SM, Field JM, Gilchrist IC, Kozak M, Chambers CE, Gascho JA

Wong P, Harding S, Walters D, Hull ML, Jang IK

Plourde G, Pancholy SB, Nolan J, Jolly S, Rao SV, Amhed I, Bangalore S, Patel T, Dahm JB, Bertrand OF

Motoyama S, Ito H, Sarai M, Kondo T, Kawai H, Nagahara Y, Harigaya H, Kan S, Anno H, Takahashi H, et al.

Ohashi N, Yamamoto H, Horiguchi J, Kitagawa T, Kunita E, Utsunomiya H, Oka T, Kohno N, Kihara Y

Khan SS, Ning H, Wilkins JT, Allen N, Carnethon M, Berry JD, Sweis RN, Lloyd-Jones DM

Lavie CJ, Laddu D, Arena R, Ortega FB, Alpert MA, Kushner RF

Elagizi A, Kachur S, Lavie CJ, Carbone S, Pandey A, Ortega FB, Milani RV

Horwich TB, Fonarow GC, Clark AL

Bassi N, Karagodin I, Wang S, Vassallo P, Priyanath A, Massaro E, Stone NJ

Lien LF, Brown AJ, Ard JD, Loria C, Erlinger TP, Feldstein AC, Lin PH, Champagne CM, King AC, McGuire HL, et al.

Ala R, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, et al.

Ma C, Avenell A, Bolland M, Hudson J, Stewart F, Robertson C, Sharma P, Fraser C, MacLennan G

Sierra-Johnson J, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F, Thomas RJ, Squires RW, Allison TG

Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden Å, Bengtsson C, Bergmark G, et al.

Batsis JA, Sarr MG, Collazo-Clavell ML, Thomas RJ, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F

Cornier MA, Després JP, Davis N, Grossniklaus DA, Klein S, Lamarche B, Lopez-Jimenez F, Rao G, St-Onge MP, Towfighi A, et al.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, et al.

Heffron SP, Parham JS, Pendse J, Alemán JO

Gregg EW, Jakicic JM, Lewis CE, Regensteiner JG, Pi-Sunyer X, Wing RR, Curtis JM, Yanovski SZ, Evans M, Lang W, et al.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, et al.

Bohula EA, Wiviott SD, Scirica BM

Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, Perez A, Smith SR

Fisher DP, Johnson E, Haneuse S, Arterburn D, Coleman KJ, O'Connor PJ, O'Brien R, Bogart A, Theis MK, Anau J, et al.

Payvar S, Kim S, Rao SV, Krone R, Neely M, Paladugu N, Daggubati R

Joncas SX, Poirier P, Ardilouze JL, Carrier N, Fayad T, Farand P

Buschur ME, Smith D, Condividi D, Campbell W, Mattichak S, Sharma M, Gurm HS

Holroyd EW, Sirker A, Kwok CS, Kontopantelis E, Ludman PF, De Belder MA, Butler R, Cotton J, Zaman A, Mamas MA

Terada T, Forhan M, Norris CM, Qiu WY, Padwal R, Sharma AM, Nagendran J, Johnson JA

Lancefield T, Clark DJ, Andrianopoulos N, Brennan AL, Reid CM, Johns J, Freeman M, Charter K, Duffy SJ, Ajani AE, et al.

Mehta L, Devlin W, McCullough PA, O'Neill WW, Skelding KA, Stone GW, Boura JA, Grines CL

Park DW, Kim YH, Yun SC, Ahn JM, Lee JY, Kim WJ, Kang SJ, Lee SW, Lee CW, Park SW, et al.

Ma WQ, Sun XJ, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF

Li YH, Lin GM, Lin CL, Wang JH, Han CL

Unek IT, Bayraktar F, Solmaz D, Ellidokuz H, Sisman AR, Yuksel F, Yesil S

Beavers CJ, Heron P, Smyth SS, Bain JA, Macaulay TE

Farb MG, Bigornia S, Mott M, Tanriverdi K, Morin KM, Freedman JE, Joseph L, Hess DT, Apovian CM, Vita JA, et al.

Neergaard-Petersen S, Hvas AM, Kristensen SD, Grove EL

Bordeaux BC, Qayyum R, Yanek LR, Vaidya D, Becker LC, Faraday N, Becker DM

Tamminen M, Lassila R, Westerbacka J, Vehkavaara S, Yki-Järvinen H

Bhatt DL, Grosser T, Dong JF, Logan D, Jeske W, Angiolillo DJ, Frelinger AL, Lei L, Liang J, Moore JE, et al.

Stohlawetz P, Folman CC, von dem Borne AE, Pernerstorfer T, Eichler HG, Panzer S, Jilma B

Guthikonda S, Alviar CL, Vaduganathan M, Arikan M, Tellez A, DeLao T, Granada JF, Dong JF, Kleiman NS, Lev EI

Pankert M, Quilici J, Loundou AD, Verdier V, Lambert M, Deharo P, Bonnet G, Gaborit B, Morange PE, Valéro R, et al.

Deharo P, Pankert M, Bonnet G, Quilici J, Bassez C, Morange P, Alessi MC, Bonnet JL, Cuisset T

Prabhakar G, Haan CK, Peterson ED, Coombs LP, Cruzzavala JL, Murray GF

Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom M

Birkmeyer NJ, Charlesworth DC, Hernandez F, Leavitt BJ, Marrin CA, Morton JR, Olmstead EM, O'Connor GT

Oreopoulos A, Padwal R, Norris CM, Mullen JC, Pretorius V, Kalantar-Zadeh K

Prapas SN, Panagiotopoulos IA, Salama Ayyad MA, Protogeros DA, Linardakis IN, Kotsis VN, Katinioti AA, Michalopoulos AS

Wagner BD, Grunwald GK, Rumsfeld JS, Hill JO, Ho PM, Wyatt HR, Shroyer AL

Benedetto U, Danese C, Codispoti M

Virani SS, Nambi V, Lee VV, Elayda MA, Pan W, Petersen LA, Wilson JM, Willerson JT, Ballantyne CM

Nolan HR, Davenport DL, Ramaiah C

Hernandez AV, Kaw R, Pasupuleti V, Bina P, Ioannidis JP, Bueno H, Boersma E, Gillinov M

Chassé M, Mathieu P, Voisine P, Després JP, Pibarot P, Baillot R, Lellouche F, Poirier P

Ruka E, Dagenais F, Mohammadi S, Chauvette V, Poirier P, Voisine P

Alpert MA, Lavie CJ, Agrawal H, Aggarwal KB, Kumar SA

Csige I, Ujvárosy D, Szabó Z, Lőrincz I, Paragh G, Harangi M, Somodi S

Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA

Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS

Hu G, Jousilahti P, Antikainen R, Katzmarzyk PT, Tuomilehto J

Bozkurt B, Aguilar D, Deswal A, Dunbar SB, Francis GS, Horwich T, Jessup M, Kosiborod M, Pritchett AM, Ramasubbu K, et al.

Loehr LR, Rosamond WD, Poole C, McNeill AM, Chang PP, Folsom AR, Chambless LE, Heiss G

Levitan EB, Yang AZ, Wolk A, Mittleman MA

Rodriguez Flores M, Aguilar Salinas C, Piché ME, Auclair A, Poirier P

Neeland IJ, Gupta S, Ayers CR, Turer AT, Rame JE, Das SR, Berry JD, Khera A, McGuire DK, Vega GL, et al.

Murase T, Hattori T, Ohtake M, Abe M, Amakusa Y, Takatsu M, Murohara T, Nagata K

Pandey A, Patel KV, Vaduganathan M, Sarma S, Haykowsky MJ, Berry JD, Lavie CJ

Pandey A, LaMonte M, Klein L, Ayers C, Psaty BM, Eaton CB, Allen NB, de Lemos JA, Carnethon M, Groenlandia P, et al.

Pandey A, Cornwell WK, Willis B, Neeland IJ, Gao A, Leonard D, DeFina L, Berry JD

Clark AL, Chyu J, Horwich TB

Clark AL, Fonarow GC, Horwich TB

Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO

Futter JE, Cleland JG, Clark AL

Dosch C, Suselbeck T, Leweling H, Fluechter S, Haghi D, Schoenberg SO, Borggrefe M, Papavassiliu T

Martin J, Bergeron S, Pibarot P, Bastien M, Biertho L, Lescelleur O, Bertrand F, Simard S, Poirier P

Emami A, Saitoh M, Valentova M, Sandek A, Evertz R, Ebner N, Loncar G, Springer J, Doehner W, Lainscak M, et al.

Ventura HO, Carbone S, Lavie CJ

Carbone S, Billingsley HE, Rodriguez-Miguelez P, Kirkman DL, Garten R, Franco RL, Lee DC, Lavie CJ

Pathak RK, Mahajan R, Lau DH, Sanders P

Plourde B, Sarrazin JF, Nault I, Poirier P

Chiuve SE, Sun Q, Sandhu RK, Tedrow U, Cook NR, Manson JE, Albert CM

Adabag S, Huxley RR, Lopez FL, Chen LY, Sotoodehnia N, Siscovick D, Deo R, Konety S, Alonso A, Folsom AR

Aune D, Schlesinger S, Norat T, Riboli E

Hookana E, Junttila MJ, Puurunen VP, Tikkanen JT, Kaikkonen KS, Kortelainen ML, Myerburg RJ, Huikuri HV

Empana JP, Ducimetiere P, Charles MA, Jouven X

Messerli FH, Nunez BD, Ventura HO, Snyder DW

Fraley MA, Birchem JA, Senkottaiyan N, Alpert MA

Pietrasik G, Goldenberg I, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Sabbag A, Goldenberg I, Moss AJ, McNitt S, Glikson M, Biton Y, Jackson L, Polonsky B, Zareba W, Kutyifa V

Lalani AP, Kanna B, John J, Ferrick KJ, Huber MS, Shapiro LE

Kasper EK, Hruban RH, Baughman KL

Duflou J, Virmani R, Rabin I, Burke A, Farb A, Smialek J

Russo C, Jin Z, Homma S, Rundek T, Elkind MS, Sacco RL, Di Tullio MR

Konno T, Hayashi K, Fujino N, Oka R, Nomura A, Nagata Y, Hodatsu A, Sakata K, Furusho H, Takamura M, et al.

Narayanan K, Zhang L, Kim C, Uy-Evanado A, Teodorescu C, Reinier K, Zheng ZJ, Gunson K, Jui J, Chugh SS

Brenyo A, Pietrasik G, Barsheshet A, Huang DT, Polonsky B, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, Guha K, Khwaja J, Raza S, Morarji K, Brown TD, Ismail NA, Dweck MR, et al.

Littlejohns B, Pasdois P, Duggan S, Bond AR, Heesom K, Jackson CL, Angelini GD, Halestrap AP, Suleiman MS

Zarzoso M, Mironov S, Guerrero-Serna G, Willis BC, Pandit SV

Wu CK, Tsai HY, Su MY, Wu YF, Hwang JJ, Tseng WY, Lin JL, Lin LY

Fuller B, Garland J, Anne S, Beh R, McNevin D, Tse R

Chi PC, Chang SC, Yun CH, Kuo JY, Hung CL, Hou CJ, Liu CY, Yang FS, Wu TH, Bezerra HG, et al.

Cheng VY, Dey D, Tamarappoo B, Nakazato R, Gransar H, Miranda-Peats R, Ramesh A, Wong ND, Shaw LJ, Slomka PJ, et al.

Al-Mosawi AA, Nafakhi H, Hassan MB, Alareedh M, Al-Nafakh HA

Pouliopoulos J, Chik WW, Kanthan A, Sivagangabalan G, Barry MA, Fahmy PN, Midekin C, Lu J, Kizana E, Thomas SP, et al.

Fumagalli S, Boni N, Padeletti M, Gori F, Boncinelli L, Valoti P, Baldasseroni S, Di Bari M, Masotti G, Padeletti L, et al.

Jain R, Nallamothu BK, Chan PS

Shahreyar M, Dang G, Waqas Bashir M, Kumar G, Hussain J, Ahmad S, Pandey B, Thakur A, Bhandari S, Thandra K, et al.

Wong CX, Brooks AG, Lau DH, Leong DP, Sun MT, Sullivan T, Roberts-Thomson KC, Sanders P

Huxley RR, Lopez FL, Folsom AR, Agarwal SK, Loehr LR, Soliman EZ, Maclehose R, Konety S, Alonso A

Schnabel RB, Yin X, Gona P, Larson MG, Beiser AS, McManus DD, Newton-Cheh C, Lubitz SA, Magnani JW, Ellinor PT, et al.

Rosengren A, Hauptman PJ, Lappas G, Olsson L, Wilhelmsen L, Swedberg K

Tedrow UB, Conen D, Ridker PM, Cook NR, Koplan BA, Manson JE, Buring JE, Albert CM

Wong CX, Sullivan T, Sun MT, Mahajan R, Pathak RK, Middeldorp M, Twomey D, Ganesan AN, Rangnekar G, Roberts-Thomson KC, et al.

Tsang TS, Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, Bailey KR, Verzosa GC, Seward JB, Gersh BJ

Abed HS, Samuel CS, Lau DH, Kelly DJ, Royce SG, Alasady M, Mahajan R, Kuklik P, Zhang Y, Brooks AG, et al.

Mahajan R, Lau DH, Brooks AG, Shipp NJ, Manavis J, Wood JP, Finnie JW, Samuel CS, Royce SG, Twomey DJ, et al.

Munger TM, Dong YX, Masaki M, Oh JK, Mankad SV, Borlaug BA, Asirvatham SJ, Shen WK, Lee HC, Bielinski SJ, et al.

Mahajan R, Nelson A, Pathak RK, Middeldorp ME, Wong CX, Twomey DJ, Carbone A, Teo K, Agbaedeng T, Linz D, et al.

Al Chekakie MO, Welles CC, Metoyer R, Ibrahim A, Shapira AR, Cytron J, Santucci P, Wilber DJ, Akar JG

Wong CX, Abed HS, Molee P, Nelson AJ, Brooks AG, Sharma G, Leong DP, Lau DH, Middeldorp ME, Roberts-Thomson KC, et al.

Wong CX, Sun MT, Odutayo A, Emdin CA, Mahajan R, Lau DH, Pathak RK, Wong DT, Selvanayagam JB, Sanders P

Lavie CJ, Pandey A, Lau DH, Alpert MA, Sanders P

Lavie CJ, Mehra MR, Ventura HO

Lavie CJ, Cahalin LP, Chase P, Myers J, Bensimhon D, Peberdy MA, Ashley E, West E, Forman DE, Guazzi M, et al.

McAuley PA, Keteyian SJ, Brawner CA, Dardari ZA, Al Rifai M, Ehrman JK, Al-Mallah MH, Whelton SP, Blaha MJ

Pandey A, Patel KV, Lavie CJ

Flynn KE, Piña IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, Fine LJ, Howlett JG, Keteyian SJ, Kitzman DW, et al.

Beck-da-Silva L, Higginson L, Fraser M, Williams K, Haddad H

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, Givertz MM, Oliveira GH, Cole R, Mann DL, Whellan DJ, Kiernan MS, Felker GM, et al.

Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, Tougaard RS, Nielsen R, Hänselmann A, Nilsson B, Møller JE, Hjort J, Rasmussen J, et al.

Ghosh RK, Ghosh GC, Gupta M, Bandyopadhyay D, Akhtar T, Deedwania P, Lavie CJ, Fonarow GC, Aneja A

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, et al.

Koshino Y, Villarraga HR, Somers VK, Miranda WR, Garza CA, Hsiao JF, Yu Y, Saleh HK, Lopez-Jimenez F

Shimada YJ, Tsugawa Y, Brown DFM, Hasegawa K

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, et al.

Pathak RK, Middeldorp ME, Meredith M, Mehta AB, Mahajan R, Wong CX, Twomey D, Elliott AD, Kalman JM, Abhayaratna WP, et al.

Abed HS, Wittert GA, Leong DP, Shirazi MG, Bahrami B, Middeldorp ME, Lorimer MF, Lau DH, Antic NA, Brooks AG, et al.

Pathak RK, Middeldorp ME, Lau DH, Mehta AB, Mahajan R, Twomey D, Alasady M, Hanley L, Antic NA, McEvoy RD, et al.

Middeldorp ME, Pathak RK, Meredith M, Mehta AB, Elliott AD, Mahajan R, Twomey D, Gallagher C, Hendriks JML, Linz D, et al.


Astratto

Scopo: determinare l'impatto clinico del sistema di gating respiratorio Varian Real-Time Position Monitor (RPM) per il trattamento dei tumori epatici.

Metodi e materiali: Dieci pazienti con tumori epatici sono stati selezionati per la valutazione di questo sistema passivo, che traccia il movimento di marker riflettenti montati sull'addome con una telecamera sensibile agli infrarossi. Durante la simulazione, sono stati acquisiti un filmato fluoroscopico, un tracciato respiratorio e scansioni TC sincronizzate a fine espirazione (E-E) e fine inspirazione in posizione di trattamento utilizzando il sistema RPM. Gli organi e il volume lordo del tumore sono stati modellati su ciascuna TC. La variazione di posizione di ciascun organo tra due serie di scansione è stata quantificata mediante il calcolo dello spostamento del centro di volume e un "coefficiente di indice", definito come il volume comune alle due versioni dell'organo al volume compreso in almeno uno (intersezione/unione) . La dose del trattamento è stata determinata utilizzando calcoli di probabilità di complicanze tissutali normali e istogrammi dose-volume. Le immagini del portale con cancello sono state ottenute per monitorare la riproducibilità del cancello con il trattamento.

Risultati: otto pazienti hanno ricevuto 177 trattamenti con gating RPM. Il movimento medio del diaframma da superiore a inferiore (SI) alla fluoroscopia iniziale è stato ridotto da 22,7 mm senza gating a 5,1 mm con gating. Confrontando l'inspirazione finale con le scansioni TC E-E, il movimento SI medio del diaframma destro era di 11,5 mm rispetto a 2,2 mm per due scansioni TC E-E. Per tutti gli organi, il movimento medio dell'organo E-I SI era di 12,8 mm rispetto a 2,0 mm per gli studi E-E. I coefficienti dell'indice erano più vicini a 1,0 per E-E rispetto alle scansioni di ispirazione finale, indicando la riproducibilità del gating. Lo spostamento SI medio dell'apice del diaframma sulle immagini del portale gated rispetto alla DRR era di 2,3 mm. Il trattamento è stato prolungato per meno di 10 minuti con gating. La diminuzione riproducibile del movimento dell'organo con il gating ha consentito la riduzione del margine del volume lordo del tumore rispetto al volume target di pianificazione da 2 a 1 cm. Ciò ha consentito aumenti della dose calcolati del 7%–27% (mediana: 21,3%) in 6 pazienti e ha consentito il trattamento in 2.

Conclusione: il gating della radioterapia per i tumori epatici consente una riduzione sicura del margine sul volume del tumore, che, a sua volta, può consentire un aumento della dose.


Conclusione

In sintesi, qui abbiamo sviluppato una nuova rappresentazione basata sulla rete del sistema muscolo-scheletrico, costruito un quadro di modellizzazione matematica per prevedere il recupero e convalidato tale previsione con i dati acquisiti da lesioni atletiche. Inoltre, abbiamo collegato direttamente la struttura a rete del sistema muscolo-scheletrico all'organizzazione dell'architettura corticale, suggerendo una pressione evolutiva per un controllo ottimale della rete del corpo. Abbiamo confrontato la struttura, la funzione e il controllo del sistema muscolo-scheletrico umano con un sistema nullo in cui piccoli gruppi di muscoli strettamente correlati sono ricablati tra loro. I nostri risultati suggeriscono che la struttura, la funzione e il controllo del sistema muscolo-scheletrico emergono dall'organizzazione altamente dettagliata e su piccola scala, e quando questa organizzazione su piccola scala viene distrutta, lo sono anche le caratteristiche emergenti. Il nostro lavoro motiva direttamente gli studi futuri per verificare se è possibile ottenere un recupero più rapido non solo concentrando la riabilitazione sul muscolo primario danneggiato, ma anche dirigendo gli sforzi verso i muscoli che il muscolo primario ha un impatto. Inoltre, il nostro lavoro supporta lo sviluppo di un quadro predittivo per determinare l'entità delle ripercussioni muscoloscheletriche da insulti alla corteccia motoria primaria. Un passo importante nella scienza delle reti della medicina clinica [87], i nostri risultati informano l'attenuazione del danno secondario e l'accelerazione del recupero.


Guarda il video: RESPIRAZIONE DIAFRAMMATICA - Tutti i benefici, e 2 ESERCIZI per la salute del Diaframma (Dicembre 2021).