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H. pylori ha attività paracellulare?

H. pylori ha attività paracellulare?



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So che ha attività transcellulare, cioè può passare attraverso le cellule vicine. Tuttavia, non sono completamente sicuro che non abbia attività paracellulare, vedi questo:

H. pylori non ha indotto alcuna modifica della via paracellulare (R = 148 ± 10 contro 174 ± 16 Ω · cm2; JNa = 4,16 ± 0,44 contro 3,51 ± 0,41 μEq/h · cm2; JMan = 0,081 ± 0,01 contro 0,058 ± 0,009 μmol/h · cm2), né ha modificato J3H-HRP (2.201 ± 255 contro 2.110 ± 210 ng/h · cm2 per cellule infettate da H. pylori e di controllo, rispettivamente). Tuttavia, in presenza di H. pylori, abbiamo osservato un aumento significativo di JHRPi (520 ± 146 contro 171 ± 88 ng/h · cm2). Questo effetto non dipendeva dallo stato di gabbia del ceppo e non veniva riprodotto dai sonicati o dai surnatanti di coltura.

Ci sono prove che Helicobacter pylori abbia attività paracellulare?


Non ho trovato prove di movimento paracellulare.

Alcune mie note

  • Mucinase $ o$ flagelli lofotrico $ o$ Movimento transcellulare (fibrille actiniche, code)
  • ICF La citotossina vacuolata (VacA) $ o$ alterata funzione delle cellule T $ o$ danneggia le cellule epiteliali, interrompe le giunzioni strette e provoca l'apoptosi.

Penso che quest'ultimo punto renda possibile il movimento transcellulare. Non vedo come sarebbe possibile il movimento paracellulare.


L'ureasi di Helicobacter pylori induce effetti proinfiammatori e differenziazione delle cellule endoteliali umane: meccanismo cellulare e molecolare

Sfondo: L'Helicobacter pylori ureasi (HPU) è un fattore chiave di virulenza che consente ai batteri di colonizzare e sopravvivere nello stomaco. Abbiamo dimostrato all'inizio che l'HPU, indipendentemente dalla sua attività catalitica, induceva risposte infiammatorie e angiogeniche in vivo e attivava direttamente i neutrofili umani per produrre specie reattive dell'ossigeno (ROS). Abbiamo studiato gli effetti dell'HPU sulle cellule endoteliali, concentrandoci sul meccanismo di segnalazione coinvolto.

Metodi: Monostrati di cellule endoteliali microvascolari umane (HMEC-1) sono stati stimolati con HPU (fino a 10 nmol/L): si accedeva alla permeabilità paracellulare attraverso il passaggio destrano-FITC. La produzione di NO e ROS è stata valutata utilizzando sonde intracellulari. Le proteine ​​o le espressioni di mRNA sono state rilevate rispettivamente mediante Western blotting e microscopia a fluorescenza o saggi qPCR.

Risultati: Il trattamento con HPU ha migliorato la permeabilità paracellulare di HMEC-1, preceduta dalla fosforilazione della caderina VE e dalla sua dissociazione dalle giunzioni cellula-cellula. Ciò ha causato profonde alterazioni nella dinamica del citoscheletro di actina e nella fosforilazione della chinasi di adesione focale (FAK). L'HPU ha attivato la produzione di ROS e ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali. L'aumento dei ROS intracellulari ha portato all'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB) e all'espressione sovraregolata di cicloossigenasi-2 (COX-2), emeossigenasi-1 (HO-1), interleuchina-1β (IL-1β) e molecola di adesione intercellulare -1 (ICAM-1). Una maggiore espressione di ICAM-1 ed E-selectina è stata associata ad una maggiore adesione dei neutrofili su monostrati HMEC stimolati da HPU. Gli effetti dell'HPU sulle cellule endoteliali dipendevano dalla produzione di ROS e dall'attivazione della via della lipossigenasi, inibita dall'esculetina. Inoltre, l'HPU ha migliorato l'espressione del recettore 2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR-2).

Conclusione: I dati suggeriscono che le proprietà pro-infiammatorie dell'HPU guidano le cellule endoteliali a un programma di differenziazione ROS-dipendente che contribuisce alla progressione dell'infezione da H pylori.

Parole chiave: Helicobacter pylori ureasi (HPU) cellule endoteliali infiammazione specie reattive dell'ossigeno (ROS).


Sfondo

Helicobacter pylori è un patogeno Gram-negativo flagellato, che colonizza in modo persistente lo stomaco umano [1, 2]. Circa il 50% della popolazione mondiale porta questi batteri e le infezioni sono associate a gastrite cronica, spesso asintomatica in tutti gli individui infetti. Tuttavia, malattie gastriche più gravi come l'ulcera peptica, il linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) e l'adenocarcinoma gastrico possono insorgere in un sottogruppo di pazienti [3, 4]. L'esito clinico di H. pylori l'infezione è regolata da diversi elementi chiave tra cui la predisposizione genetica dell'ospite, il genotipo batterico e fattori ambientali [5,6,7]. Decine di determinanti batterici sono stati descritti per avere un impatto H. pylori patogenicità. Sono noti due classici fattori di virulenza, la citotossina vacuolata (VacA) e l'isola di patogenicità dei geni associati alla citotossina (cagaPAI). Il cagaPAI codifica per un sistema di secrezione di tipo IV (T4SS) per il trasporto dell'oncoproteina CagA attraverso le membrane batteriche nelle cellule bersaglio dell'ospite [8, 9]. Al momento della consegna, CagA subisce la fosforilazione alla sequenza C-terminale Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) ripetuta dalla famiglia delle tirosin chinasi c-Src e c-Abl [10,11,12]. La CagA traslocata si lega e attiva o inattiva una serie di fattori di segnalazione in modo dipendente dalla fosforilazione e indipendente dalla fosforilazione [13, 14]. Il T4SS può anche indurre profonde risposte pro-infiammatorie come il rilascio di chemochina interleuchina-8 (IL-8) tramite il fattore di trascrizione NF-κB, che procede ampiamente indipendentemente dalla somministrazione di CagA [15,16,17]. D'altra parte, VacA è un autotrasportatore e secreto nello spazio extracellulare, dove induce risposte multiple tra cui vacuolizzazione cellulare, alterazione del traffico endo-lisosomiale, inibizione delle cellule immunitarie e apoptosi [5, 18]. Altri processi associati alla patogenicità comprendono la neutralizzazione del pH acido innescata dall'ureasi, la motilità mediata da flagelli, l'espressione di adesine multiple (BabA/B, SabA, AlpA/B, HopQ, HopZ, OipA e altri), l'inibizione della proliferazione delle cellule T da parte -glutamil-transpeptidasi GGT e secrezione di proteasi come HtrA [3, 19,20,21].

I membri della famiglia della proteina A richiesta ad alta temperatura (HtrA) comprendono una serie di serina proteasi e chaperon evolutivamente correlate, che si trovano nella maggior parte dei procarioti e degli eucarioti [22,23,24]. Le proteasi HtrA sono generalmente trasportate nel periplasma, dove formano oligomeri proteoliticamente attivi con un'importante funzione nel controllo della qualità delle proteine ​​[25, 26]. Il suo ruolo principale è quello di rimuovere le proteine ​​danneggiate, mal ripiegate o mal localizzate nel periplasma. Le proteine ​​HtrA non contengono componenti regolatori o domini leganti l'ATP [22]. Pertanto, vengono comunemente chiamate chaperone-proteasi indipendenti dall'ATP. Le proteasi batteriche HtrA comprendono comunemente una sequenza segnale N-terminale, seguita da un dominio serina proteasi simile alla tripsina e uno o due moduli PDZ al C-terminale, che consentono interazioni proteina-proteina [23, 27,28,29]. Inattivazione del htrUn gene per mutazione determina regolarmente la sensibilità alle alte temperature di molti batteri [30,31,32,33,34,35]. Per molto tempo si è supposto che le proteasi HtrA funzionassero strettamente solo all'interno del periplasma batterico. Tuttavia, abbiamo precedentemente introdotto una nuova caratteristica per HtrAs di Campylobacter jejuni e H. pilori. Queste proteine ​​HtrA possono essere attivamente secrete nell'ambiente extracellulare, dove scindono i fattori della cellula ospite [36,37,38,39,40,41]. È stato dimostrato che l'HtrA secreto da entrambe le specie può aprire le giunzioni aderenti in cellule epiteliali polarizzate coltivate in vitro scindendo il dominio NTF (frammento N-terminale) extracellulare della caderina E, una ben nota adesione cellula-cellula fattore [37, 39, 42]. Inattivazione di C. jejuni htrA provoca una scissione della caderina E sottoregolata e una trasmigrazione batterica attraverso monostrati cellulari polarizzati in vitro [35, 39] e una ridotta apoptosi e immunopatologia nell'intestino dei topi infetti in vivo [43, 44]. Allo stesso modo, HtrA è fondamentale per la virulenza di vari altri agenti patogeni tra cui Yersinia enterocolitica, Klebsiella pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Salmonella enterica, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Shigella flexneri, Burkholderia cenocepacia e Borrelia burgdorferi [31, 32, 34, 45,46,47,48,49,50]. Tuttavia, un htrA ceppo a eliminazione diretta in H. pylori non è ancora disponibile perché la generazione di mutanti non ha avuto successo in un'ampia raccolta di ceppi in tutto il mondo, suggerendo che htrA può rappresentare un gene essenziale in H. pylori [51, 52]. Per studiare ulteriormente il ruolo di HtrA, abbiamo mirato a sovraesprimere HtrA in H. pylori ed esaminare varie proprietà di virulenza dei batteri. I nostri risultati mostrano che la sovraespressione di HtrA in H. pylori risultati in elevati tassi di secrezione della proteasi, scissione di E-caderina, trasmigrazione batterica e consegna di CagA in cellule epiteliali polarizzate.


Helicobacter pylori persistenza: biologia e malattia

1 Dipartimento di Medicina e Dipartimento di Microbiologia, New York University School of Medicine e New York Harbor Veterans Affairs Medical Center, New York, New York, USA 2 Wolfson Digestive Diseases Center e Institute of Infection, Immunity and Inflammation, University of Nottingham, Nottingham, Regno Unito

Indirizzo della corrispondenza a: Martin J. Blaser, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, OBV-606, New York, New York 10016, USA. Telefono: (212) 263-6394 Fax: (212) 263-3969 E-mail: [email protected]

1 Dipartimento di Medicina e Dipartimento di Microbiologia, New York University School of Medicine e New York Harbor Veterans Affairs Medical Center, New York, New York, USA 2 Wolfson Digestive Diseases Center e Institute of Infection, Immunity and Inflammation, University of Nottingham, Nottingham, Regno Unito

Indirizzo della corrispondenza a: Martin J. Blaser, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, OBV-606, New York, New York 10016, USA. Telefono: (212) 263-6394 Fax: (212) 263-3969 E-mail: [email protected]

Trova articoli di Atherton, J. in: JCI | PubMed | Google Scholar

Pubblicato il 1 febbraio 2004 - Maggiori informazioni

Helicobacter pylori sono batteri che si sono coevoluti con l'uomo per essere trasmessi da persona a persona e per colonizzare in modo persistente lo stomaco. La loro struttura della popolazione è un modello per l'ecologia del microbiota indigeno. Un equilibrio ben coreografato tra effettori batterici e risposte dell'ospite consente la persistenza microbica e la salute dell'ospite, ma conferisce il rischio di gravi malattie, tra cui ulcera peptica e neoplasia gastrica.

Le doppie caratteristiche dell'interazione tra Helicobacter pylori e gli umani sono la sua persistenza durante la vita dell'ospite e le risposte dell'ospite alla sua continua presenza. Questo conflitto appare paradossale, ma sia i microbi che l'ospite si adattano l'uno all'altro sotto forma di un equilibrio dinamico di lunga data ( 1 , S1 [http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3 /321/DC1]). La nostra comprensione dei fenomeni alla base di queste interazioni sta crescendo. Le relazioni sono importanti, sia per il ruolo principale di H. pylori nel promuovere il rischio di ulcera peptica ( 2 ) e adenocarcinoma non cardiaco dello stomaco ( 3 ), e per l'evidenza emergente che H. pylori la colonizzazione ha un ruolo protettivo in relazione alla grave malattia da reflusso gastroesofageo e alle sue sequele, esofago di Barrett e adenocarcinoma dell'esofago (rivisto in ref. 4). Nuovi studi suggeriscono altri importanti impatti di H. pylori colonizzazione sulla fisiologia umana ( 5 , 6 ).

Presentiamo ora un modello generale per questa interazione ospite-microbico e poi passiamo ad esempi di meccanismi operativi specifici. Sebbene H. pylori è unico nella colonizzazione dello stomaco umano, i principi che governano l'interazione sono paradigmi per comprendere sia il commensalismo che il parassitismo a lungo termine. Tali intuizioni aiutano la nostra comprensione dei processi patologici diversi come l'infiammazione cronica, l'oncogenesi e la disregolazione ormonale e possono essere rilevanti per i moderni problemi epidemici come l'obesità e il diabete.

Molte prove indicano che Helicobacter specie sono il biota indigeno degli stomaci dei mammiferi, e questo H. pylori è l'abitante specifico dell'uomo (Figura 1a), essendo presente da almeno decine di migliaia di anni, e probabilmente da molto più tempo ( 7 – 9 ). Pertanto, ci si potrebbe aspettare la coevoluzione del microbo e dell'ospite, e per H. pylori, prove sostanziali supportano questa nozione ( 10 ), con importanti implicazioni.

Modelli di cross-signaling tra parassiti obbligati e loro ospiti. (un) H. pylori nella nicchia gastrica (antrale), che abita lo strato di muco luminale che si sovrappone all'epitelio. Barra della scala: 1 micron. (B) Modello 1: Un microbo coevoluto invia segnali chimici e fisici (di contatto) al suo ospite. I segnali dell'ospite, inclusi movimento, temperatura e sostanze chimiche (comprese le molecole di difesa dell'ospite), influenzano la crescita microbica. In una nicchia locale, l'equilibrio può essere raggiunto se c'è un feedback negativo nella segnalazione incrociata 1 , S1). I segnali microbici possono alterare la selezione delle popolazioni di cellule ospiti in crescita (ad esempio, mediante meccanismi antiapoptotici). (C) Modello 2: La popolazione microbica include varianti genetiche. Ora, i segnali dell'ospite selezionano diversi fenotipi batterici e quindi genotipi. (D) Modello 3: A causa della continua variazione e selezione, ogni microbo diventa una popolazione microbica di varianti correlate. I segnali di ciascuna variante influenzano non solo i segnali dell'ospite locale, ma anche quelli che colpiscono altre popolazioni microbiche. Questo è rappresentato da due distinte popolazioni microbiche, ognuna delle quali segnala l'ospite (S1, S2) e inducendo specifici segnali dell'ospite (HS1, HS2). Un numero crescente di popolazioni aumenta notevolmente e in modo non lineare la complessità. (e) Modello 4: Le popolazioni microbiche non sono clonali ma possono scambiare informazioni genetiche La selezione dell'ospite, basata su geni microbici o frammenti di geni piuttosto che sulle cellule, determina gli equilibri (dinamici) tra le popolazioni microbiche (MPn). Per i naturalmente competenti, ampiamente ricombinanti H. pylori cellule, il modello 4 riflette al meglio la fluidità delle strutture della popolazione durante la colonizzazione persistente (11, S2, S3). (F) Schema di adattamento ai singoli ospiti. Dopo H. pylori acquisizione ed espansione in una nicchia importante, la selezione precoce consente l'occupazione di micronicchie, dove un'ulteriore selezione locale determina popolazioni predominanti. Sia la selezione locale che la selezione globale determinano la struttura complessiva della popolazione e la probabilità di trasferimento di particolari genotipi a nuovi ospiti. Le differenze di risorse locali e le barriere alla diffusione delle cellule batteriche consentono la creazione di sottopopolazioni distinte. Le fluttuazioni esterne, come un trattamento antibiotico incompleto, possono modificare notevolmente la distribuzione del genotipo.

La colonizzazione microbica di un luogo ospite colpisce il tessuto circostante attraverso l'occupazione di nicchie, l'utilizzo di risorse e l'escrezione, tutti elementi che possono essere considerati segnali per l'ospite (Figura 1b). L'ospite segnala anche il microbo sotto forma di pressione, temperatura e ambiente chimico (comprese le molecole di difesa dell'ospite). Sebbene questi segnali possano essere non coordinati, la coevoluzione implica il collegamento, in cui i segnali di una parte influenzano i segnali dell'altra (Figura 1c). La persistenza microbica richiede equilibrio, che può verificarsi solo quando è presente un feedback negativo ( 1 , S1). Questo semplice modello costituisce la base per la comprensione H. pylori persistenza, e la persistenza microbica in generale. Se la popolazione microbica comprende ceppi diversi, come accade chiaramente per H. pylori (11, S2, S3), allora i segnali dell'ospite sono forze selettive (Figura 1c), poiché è questa popolazione microbica selezionata piuttosto che la singola cellula che è l'entità di segnalazione dell'ospite (Figura 1d). Molte popolazioni batteriche non sono interamente clonali, riflettendo sia le mutazioni puntiformi che la ricombinazione H. pylori è un esempio particolarmente estremo con sia un alto tasso di mutazione che un'altissima frequenza ricombinante (12, 13). Pertanto, ogni ospite è colonizzato non da un singolo clone, ma piuttosto da una nuvola di organismi solitamente strettamente correlati ( 11 ), che assomigliano alle "quasispecie" osservate con virus a RNA persistenti, come l'epatite C e l'HIV. Questa variazione microbica influenza i segnali all'ospite, ad esempio, all'interno di un H. pylori popolazione, le singole cellule possono o meno esprimere specifiche molecole di interazione con l'ospite (ad es. CagA) che influenzano la biologia dell'ospite in modo diretto. I conseguenti "segnali" dell'ospite, che vanno dall'aumento dell'apporto di nutrienti attraverso effettori immunitari ai cambiamenti nel microambiente gastrico, sono differenzialmente selettivi per specifici H. pylori geni. Pertanto, ogni ospite è colonizzato da un pool genico batterico fluido, con una dominanza genotipica determinata dalla selezione (Figura 1e). In sintesi, i concetti di tali popolazioni altamente plastiche soggette a selezione specifica dell'ospite forniscono modelli per spiegare la facilità di H. pylori persistere, la presenza di diversi ceppi e varianti di questi ceppi nei singoli ospiti e la capacità di H. pylori colonizzare essenzialmente tutti gli esseri umani (Figura 1f), nonostante la nostra eterogeneità.

Meccanismi di H. pylori per aumentare la diversità. La notevole diversità di H. pylori (12, S4) può essere visto come prova di una popolazione versatile, in grado di massimizzare l'utilizzo delle risorse in una varietà di nicchie e micronicchie e di evitare i vincoli dell'ospite. Tali vincoli includono non solo l'immunità dell'ospite, ma anche i cambiamenti dello sviluppo nell'epitelio gastrico, l'acidità e la disponibilità di nutrienti. La generazione della diversità implica tipicamente mutazioni endogene (puntiformi) e ricombinazione H. pylori ha meccanismi per ciascuno (Tabella 1). I tassi di mutazione non sono costanti nelle popolazioni batteriche ma sono soggetti a segnali ambientali e all'interno di grandi popolazioni si verifica una piccola percentuale di cellule che hanno tassi di mutazione elevati (S5). Per H. pylori, la maggior parte dei ceppi sarebbe considerata avere questo fenotipo ipermutatore ( 13 ), che favorisce l'emergere di varianti dopo pressione selettiva.Un buon esempio di mutazione puntiforme adattiva efficiente di H. pylori è il rapido sviluppo nella popolazione batterica di una resistenza di alto livello agli antibiotici comunemente usati, come la claritromicina macrolide ( 14 ).

H. pylori meccanismi per aumentare la diversità

Le cellule di H. pylori sono anche altamente competenti per l'assorbimento del DNA da altri H. pylori ceppi (S6, S7, S8). Analisi di H. pylori sequenze mostra una forte evidenza di ricombinazione tra i ceppi, al punto che i lignaggi clonali sono in gran parte oscurati (12, 15). Si verifica una sostanziale ricombinazione intragenomica, basata in gran parte sulla presenza di sequenze di DNA ripetitive (16, 17). Il DNA ripetitivo consente la delezione e la duplicazione ad alta frequenza, incluso il disaccoppiamento del filamento scivolato (18, S9). Tuttavia, perché H. pylori è naturalmente competente, qualsiasi elemento genetico perso può essere recuperato da settori non affetti della popolazione di quel ceppo o da un altro ceppo (17, S10). Una mancanza di sistemi di riparazione del disadattamento (19) può aumentare la frequenza della variazione casuale, ma può anche facilitare la conversione genica, che riduce al minimo la diversità genomica di quegli alleli presenti in più copie (20). Così, H. pylori può massimizzare la diversità delle sequenze sotto una forte pressione selettiva, mantenendo gli alleli critici per il suo stile di vita.

Introduzione di un nuovo H. pylori ceppo in un ospite già colonizzato aumenta la diversità totale nella popolazione, poiché ciascuno assomiglia a una quasispecie, tuttavia, la trasformazione di un ceppo da parte dell'altro riduce la diversità. Tutto H. pylori ceppi contengono più sistemi di modifica della restrizione, ma raramente due hanno lo stesso complemento (21, S11). Pertanto, esistono barriere di restrizione alla trasformazione, una proprietà che può massimizzare la coesistenza di pool genici paralleli, rallentando lo scambio genetico (S12). La selezione locale può anche aumentare la diversità genetica all'interno di un singolo stomaco microniche gastriche separate sono probabilmente colonizzate da sottopopolazioni che hanno attributi particolari per massimizzare l'idoneità, ad esempio la specificità del ligando per i recettori locali (22, 23, S13).

Dominio dell'interazione umana 1: isola della gabbia. Nel 1989, un ceppo specifico H. pylori gene, cagA, è stato identificato ( 24 ), che ora è stato riconosciuto come un marker per i ceppi che conferiscono un aumentato rischio di ulcera peptica ( 25 , 26 ) e cancro gastrico ( 27 , S14). Non sono noti omologhi per cagA in altro Helicobacter specie o in altri batteri, suggerendo che riflette un gene gastrico specifico umano. cagA (S15, S16) è un marker per i 35-40 kb caga (patogenicità) fiancheggiata da ripetizioni dirette di DNA di 39 bp (S17, S18). I ceppi senza l'isola possiedono una singola copia della sequenza di 39 bp, in un gene conservato (glutammato racemasi [glr]), e attraverso la trasformazione l'intera isola può essere restaurata o perduta ( 28 ). H. pylori ceppi con parziale caga sono state identificate anche isole e la variazione nella dimensione dell'isola e nel genotipo all'interno dei singoli ospiti è ben descritta (S3, S19, S20).

L'isola contiene geni che codificano per un sistema di secrezione di tipo IV, che in altri batteri iniettano macromolecole (cioè DNA e proteine, come la tossina della pertosse) nelle cellule ospiti (29). Un substrato per il sistema di tipo IV in H. pylori è il cagA prodotto ( 30 , 31 , S21-S23), che viene iniettato nelle cellule epiteliali, sia in vitro ( 30 , 31 , S22, S23) che in vivo ( 32 ) (Figura 2). In molti ceppi, la proteina CagA contiene siti di fosforilazione della tirosina ( 30 , 31 , 33 , S21-S23) che sono riconosciuti dalla chinasi Src della cellula ospite ( 34 ). Una volta fosforilata, CagA interagisce con SHP-2, una tirosina fosfatasi ( 35 ), che influenza la diffusione, la migrazione e l'adesione delle cellule epiteliali ( 32 ). Questo fenomeno può essere valutato in vitro da un cambiamento nella morfologia delle cellule epiteliali al fenotipo sparso, o "colibrì", ( 31 ).

Interazione di CagA con le cellule epiteliali. H. pylori cellule con intatto caga isole, tra cui un sistema di secrezione di tipo IV attivo, possiedono un pilus composto da proteina CagY. Il cagA il prodotto viene iniettato nel citoplasma della cellula ospite, dove i residui di tirosina (Y) vicino al suo terminale COOH vengono fosforilati. La fosfotirosina-CagA interagisce con diverse importanti vie di trasduzione del segnale nella cellula ospite (40, S113), influenzando i fenotipi tra cui la morfologia cellulare, la proliferazione e l'apoptosi (vedi testo). ERK, chinasi regolata dal segnale extracellulare PTPasi, proteina tirosina fosfatasi P, fosfato.

La proteina CagA iniettata interagisce anche con Grb2 e attiva la via Ras/MEK/ERK, portando ai fenotipi di dispersione cellulare (nelle cellule AGS) e proliferazione (nelle cellule MDCK) ( 36 ). CagA tirosina-fosforilata si lega e attiva la chinasi C-terminale Src (Csk) tramite il suo dominio SH2, che a sua volta inattiva la famiglia Src di chinasi protein-tirosina. Poiché questa segnalazione può indurre l'apoptosi, la via Csk può attenuare le altre interazioni CagA (37). Inattivando Src, CagA tirosina-fosforilato induce la defosforilazione della cortactina, che poi colocalizza con l'actina filamentosa (F-actina), nella punta e nella base delle sporgenze del colibrì ( 38 ). Così, il H. pylori La proteina CagA interagisce con molte delle principali vie di trasduzione del segnale presenti nelle cellule epiteliali. H. pylori cellule con il caga l'isola deleta ha un'interazione notevolmente ridotta con le cellule AGS nella coltura tissutale ( 39 ) al contrario, il caga L'apparato promuove vie antiapoptotiche, che possono favorire la persistenza rallentando il turnover delle cellule epiteliali a cui sono attaccate.

C'è ampia H. pylori la variazione in questa principale modalità di clonazione interattiva e la sua mancanza implicano ciascuna importanti, anche se diverse, pressioni selettive. In singoli ceppi, parti del caga isola, compreso cagA, può essere cancellato (S3, S19, S20) cagA mostra una variazione filogeografica con genotipi orientali, occidentali e ibridi (S24). Le sequenze di DNA che codificano i motivi della tirosina-fosforilazione sono in numero variabile e affiancate da elementi ripetitivi, che ne consentono l'eliminazione o la duplicazione, che influenzano il fenotipo della proteina CagA iniettata ( 33 ). Così, H. pylori le popolazioni possiedono ampi repertori che consentono la variazione dei fenotipi Cag in risposta a particolari ospiti, microniche all'interno di questi ospiti o mutevoli circostanze ambientali. Tuttavia, le risposte anticorpali a CagA rimangono relativamente costanti per almeno 20 anni (40) in un singolo ospite, il che implica una stabilità complessiva nella relazione interattiva, meglio rappresentata nella Figura 1e.

Dominio dell'interazione umana 2: vacA. Supernatanti di coltura da alcuni H. pylori ceppi rilasciano una proteina multimerica che forma i pori ad alto peso molecolare, VacA, che provoca una vacuolizzazione massiccia nelle linee cellulari epiteliali (41, S25). come con cagA, nessun vicino omologhi di vacA esistere in altro Helicobacter specie o in altri batteri ( 42 , S26-S28), il che suggerisce la sua importanza nella relazione specifica di H. pylori con lo stomaco umano. Tuttavia, a differenza di cagA, vacA si conserva tra tutti H. pylori tensioni, sebbene esista un polimorfismo significativo ( 43 ). vacA gli alleli possiedono uno dei due tipi di regione segnale, s1 o s2, e una delle due regioni intermedie, m1 o m2, che si verificano in tutte le possibili combinazioni (Figura 3). La ricerca si è concentrata sul tipo più interattivo (vacuolizzato), s1/m1.

Polimorfismo e funzione di VacA. (un) Polimorfismo VacA. Il gene, vacA, è un mosaico polimorfico con due possibili regioni di segnale, s1 e s2, e due possibili regioni intermedie, m1 e m2. La proteina tradotta è un autotrasportatore con elaborazione N- e C-terminale durante la secrezione batterica. La regione segnale s1 è completamente attiva, ma la regione s2 codifica per una proteina con un diverso sito di scissione segnale-peptide, con conseguente breve estensione N-terminale alla tossina matura che blocca l'attività di vacuolizzazione e attenua l'attività di formazione dei pori. La regione centrale codifica per un sito di legame cellulare, ma il tipo m2 si lega e fa vacuolare un minor numero di linee cellulari in vitro. (B) VacA attività biologiche. Il VacA secreto forma monomeri e oligomeri, la forma monomerica si lega alle cellule epiteliali sia in modo non specifico che attraverso il legame specifico del recettore, ad esempio, a Ptprz, che può modulare la segnalazione cellulare. Il VacA legato alla membrana forma i pori. In seguito all'endocitosi da VacA, si formano grandi vacuoli che, sebbene marcati in vitro, si osservano raramente in vivo. VacA induce anche l'apoptosi, in parte formando pori nelle membrane mitocondriali, consentendo al citocromo C (Città C) uscita. Sebbene la presenza di VacA citoplasmatica sia implicita piuttosto che dimostrata, gli esperimenti sui due ibridi di lievito mostrano il potenziale per un legame specifico a bersagli citosolici, comprese le proteine ​​del citoscheletro, in linea con gli effetti citoscheletrici osservati. Infine, VacA ha effetti soppressivi sulla funzione delle cellule immunitarie. L'importanza relativa di questi effetti su H. pylori la persistenza e l'interazione con l'ospite rimangono poco chiare.

VacA ha diversi effetti specifici che possono contribuire a H. pylori persistenza nella nicchia gastrica. In primo luogo, forma pori nelle membrane delle cellule epiteliali, consentendo l'uscita di anioni e urea (44, 45, S29, S30). Questo è importante poiché l'idrolisi dell'urea, catalizzata da H. pylori ureasi, protegge dall'acidità gastrica (S31). VacA induce anche l'allentamento delle giunzioni epiteliali strette, consentendo potenzialmente ai nutrienti di attraversare la barriera mucosale per H. pylorinicchia luminale gastrica (46, S32). Recenti lavori in vitro suggeriscono che VacA può aiutare H. pylori persistenza mediante immunosoppressione specifica. VacA blocca la maturazione del fagosoma nei macrofagi (47), inibisce selettivamente la presentazione dell'antigene nelle cellule T (48, S33), blocca la proliferazione delle cellule T e sottoregola gli effetti Th1 interagendo con la calcineurina per bloccare la segnalazione (49). Oltre a queste azioni che possono trarre beneficio H. pylori persistenza, VacA ha anche effetti diretti di danno cellulare in vitro, inducendo cambiamenti citoscheletrici, apoptosi e soppressione della proliferazione e migrazione delle cellule epiteliali (50-52, S34, S35), nonché vacuolizzazione cellulare. Non è noto se questi effetti siano pertinenti in vivo, ma il danno cellulare potrebbe favorire il rilascio di nutrienti dalla mucosa gastrica.

Quali effetti in vitro di VacA sono più importanti per H. pylori la persistenza in vivo non è chiara e i modelli animali non lo hanno chiarito. Nei suinetti, nei gerbilli e nei topi, i ceppi VacA-null persistono senza apparente svantaggio (S36-S38), sebbene in esperimenti di competizione sui topi, i mutanti VacA-null colonizzino meno bene dei loro genitori VacA + wild-type (S38). Tuttavia, i modelli animali si sono dimostrati utili per caratterizzare gli effetti dannosi del VacA. Sebbene la VacA non sia necessaria per la formazione dell'ulcera gastrica, in H. pylori–gerbilli mongoli colonizzati la sua presenza aumenta il rischio ( 53 ). I topi a cui è stato somministrato VacA per via orale sviluppano ulcere gastriche (54, S28), ma i topi carenti del recettore della proteina tirosina fosfatasi di tipo Z, polipeptide 1 (Ptprz –/– topi) no ( 54 ). Ptprz è uno dei numerosi recettori cellulari VacA putativi e l'attivazione indotta da VacA aumenta la fosforilazione della tirosina del recettore accoppiato alla proteina G chinasi-interattore 1 (Git1), portando infine al distacco delle cellule epiteliali (54). VacA può anche avere effetti importanti sulle cellule non epiteliali: nei ratti, solo i ceppi VacA+ inducono perdite macromolecolari dal microcircolo gastrico (S39).

H. pylori ceppi con diverse forme di vacA mostrano vari fenotipi e hanno particolari associazioni con le malattie gastro-duodenali. Il vacA la regione segnale codifica per il peptide segnale e l'N-terminale della tossina VacA processata: il tipo s1 VacA è completamente attivo, ma il tipo s2 ha una breve estensione N-terminale che blocca la formazione di vacuoli (55, 56) e attenua la formazione di pori nelle membrane eucariotiche (S40). vacA ceppi s2 sono raramente isolati da pazienti con ulcera peptica o adenocarcinoma gastrico (43, 57, S41, S42). Il vacA la regione centrale codifica parte del dominio di legame delle cellule della tossina. Le forme s1/m2 di VacA si legano e fanno vacuolare una gamma più ristretta di cellule rispetto alle forme s1/m1 e inducono meno danni, ma agiscono anche come pori di membrana efficienti e aumentano la permeabilità paracellulare (56, S30, S32, S43). vacA I ceppi s1/m1 sono più strettamente associati al carcinoma gastrico (58, 59, S44). Persistenza naturale di distinte forme polimorfe di vacA nelle diverse popolazioni umane implica che ciascuna offra un vantaggio in termini di sopravvivenza. Che particolari forme di VacA inducono potenzialmente diversi livelli di H. pylori–l'interazione ospite si adatta bene al modello generale in cui i ceppi meno interattivi causano lesioni e malattie dei tessuti diminuite e i ceppi altamente interattivi, pur beneficiando della loro interazione, hanno maggiori probabilità di influenzare la loro nicchia e quindi danneggiare il loro ospite.

Interazione tra i domini interagenti. Il caga isola e vacA sono distanti sul H. pylori cromosoma (19, 60), ma esiste un forte legame statistico tra il genotipo s1 di vacA e la presenza del caga isola ( 43 , S24) allo stesso modo, il genotipo s2 è associato alla mancanza di caga isola ( 43 ). Sebbene questi fenomeni possano riflettere gli effetti del fondatore, il panmixis di H. pylori ( 12 ) suggerisce la selezione per le relazioni asimmetriche. Questa non è una semplice interdipendenza di funzioni: in a cag + /vacA ceppo s1/m1, caga la mutagenesi non abolisce l'attività della citotossina vacuolata, né l'interruzione di vacA abolire il cag + fenotipo (29, 31, 39, S45, S46). Tuttavia, ci sono sottili effetti quantitativi: vacA l'interruzione riduce leggermente la fosforilazione precoce della tirosina di CagA durante l'interazione delle cellule epiteliali, mentre, al contrario, caga l'interruzione aumenta leggermente la vacuolizzazione indotta da VacA (61). Un contributo a questi effetti può essere la colocalizzazione su zattere lipidiche di Git1/Cat1 tirosina-fosforilato (molecole substrato del recettore VacA fosfatasi Ptprz) e CagA tirosina-fosforilato ( 61 ).

È improbabile che le interazioni minori tra gli effetti indotti da CagA e VacA sulle cellule epiteliali spieghino il loro stretto legame in H. pylori. Un'ipotesi alternativa è che VacA scelga per un funzionale caga isola, poiché la soppressione immunitaria indotta da VacA potrebbe non consentire un'adeguata nutrizione del H. pylori popolazione (Figura 1). L'effetto di cag + ceppi nell'indebolimento delle giunzioni strette epiteliali ( 62 ) possono aumentare il flusso di nutrienti ai batteri e consentire un migliore rilascio di VacA alla mucosa. Per i ceppi s2 meno potenti, questa selezione sarebbe meno sostanziale e potrebbe essere controbilanciata dai costi fenotipici del mantenimento della caga isola. Qualunque sia il vero vantaggio selettivo VacA e caga offrono l'un l'altro, in condizioni con più ceppi che colonizzano i singoli ospiti, ciascuna delle principali combinazioni genotipiche (cag + /vacA s1 o gabbia – /vacA s2) potrebbe occupare una nicchia fisiologica relativamente esclusiva. Gli eventi di ricombinazione che mescolano i loci sarebbero selezionati contro. Con molteplicità decrescenti di H. pylori colonizzazione (7), la diversità del ceppo (e del genotipo) all'interno di un ospite verrebbe ridotta, diminuendo la base di risorse per la popolazione complessiva. Così, una volta H. pylori la trasmissione all'interno di una popolazione umana diminuisce, il declino può accelerare a causa della ridotta vitalità delle popolazioni batteriche colonizzatrici nei singoli ospiti.

Evasione immunitaria e manipolazione di H. pylori. Se un microbo deve persistere in un ospite vertebrato, la sua sfida più grande è evitare l'eliminazione da parte del sistema immunitario. transitorio H. pylori la colonizzazione è stata documentata sia nei primati che nell'uomo (63, 64, S47), il che implica che la persistenza non segue inevitabilmente l'acquisizione. La gara tra H. pylori l'adattamento a un ospite specifico (Figura 1) e lo sviluppo di un'immunità efficace implicano anche la fattibilità dello sviluppo del vaccino. Tuttavia, di solito, seguendo H. pylori acquisizione, vi è un rapido riconoscimento dell'ospite sotto forma di risposte immunitarie sia innate che acquisite, inclusa la generazione di anticorpi specifici locali e sistemici (65, S48-S51). Una volta stabilita la cronicità, la stimolazione immunitaria appare notevolmente costante, ad esempio i titoli anticorpali rimangono stabili per oltre 20 anni (40), coerentemente con un modello di equilibrio dinamico (Figura 1). L'ubiquità e la durata del riconoscimento dell'ospite di H. pylori eppure la colonizzazione permanente da parte del batterio dimostra l'efficacia di H. pyloristrategie per eludere l'immunità dell'ospite. Il primo passo importante è sopravvivere senza invasione dei tessuti (Tabella 2), e la maggior parte di H. pylori le cellule, se non tutte (Figura 1a), risiedono nel lume gastrico (66, S52) oltre la portata della maggior parte dei meccanismi di riconoscimento immunitario e effettore dell'ospite (S48, S52, S53). Tuttavia, anche in questa nicchia, alcuni H. pylori le cellule stabiliscono un contatto intimo con l'epitelio superficiale (S52, S54), alcune H. pylori le proteine ​​attraversano la barriera epiteliale (67) e vengono attivati ​​sia il sistema immunitario innato che acquisito (65, S48-S50). Sebbene non sia in grado di evitare completamente l'attivazione immunitaria, H. pylori ha sviluppato meccanismi per ridurre il riconoscimento da parte dei sensori immunitari, sottoregolare l'attivazione delle cellule immunitarie e sfuggire agli effettori immunitari.

Evasione immunitaria da H. pylori

Il riconoscimento innato dei microrganismi da parte del sistema immunitario coinvolge i recettori Toll-like (TLR) che discriminano i modelli molecolari associati ai patogeni (S55). La stimolazione del TLR innesca la segnalazione proinfiammatoria attraverso l'attivazione di NF-κB e H. pylori si è evoluto per ridurre al minimo tale stimolazione. TLR5 riconosce i flagelli batterici come quelli di Salmonella typhimurium ma non è stimolato da H. pylori flagelli (S56). TLR9 riconosce il DNA in gran parte non metilato della maggior parte dei batteri (S57), ma quello altamente metilato H. pylori Il DNA probabilmente riduce al minimo il riconoscimento (S11). H. pylori LPS è anergico rispetto a quello di altri batteri enterici a causa delle modificazioni del nucleo del lipide A (S58-S61), e mentre stimola il macrofago TLR4 (68 , S61), non stimola il TLR4 epiteliale gastrico (69). Sebbene H. pylori è relativamente mimetizzato dai sensori immunitari innati sulle superfici cellulari, cag + i ceppi stimolano l'attivazione di NF-κB nelle cellule epiteliali (70, S62), apparentemente attraverso il riconoscimento da parte di Nod1 (S63), una molecola intracellulare innata di riconoscimento dei patogeni che rileva i componenti solubili del peptidoglicano batterico (71). Come tali componenti vengono consegnati al citoplasma epiteliale dal cagaIl sistema di secrezione di tipo IV codificato rimane poco chiaro, ma la risultante espressione di citochine proinfiammatorie indotta da NF-κB è uno stimolo importante e continuo all'infiltrazione delle cellule infiammatorie e quindi alla patogenesi (65, S49).

H. pylori attiva anche il sistema immunitario acquisito, come indicato dal riconoscimento sia umorale che cellulare dei suoi antigeni (72, S48, S50, S53), sebbene si sia evoluto per sottoregolare sostanzialmente ed evitare effettori immuni acquisiti. Il riconoscimento da parte del sistema immunitario acquisito richiede la presentazione dell'antigene e H. pylori interferisce sia con l'assorbimento che con l'elaborazione degli antigeni, parzialmente attraverso un effetto VacA (48). H. pylori sopprime anche la proliferazione e l'attivazione delle cellule T e induce l'apoptosi selettiva delle cellule T, di nuovo parzialmente attraverso effetti VacA specifici sulla segnalazione (49, 73, S64-S66). Elude le risposte adattative dell'ospite mediante il mimetismo degli antigeni fucosilati dell'epitelio gastrico (Lewis) (74, S67) e mediante la variazione antigenica delle proteine ​​di superficie tra cui una molecola pilus critica, CagY (75). Poiché questa variazione antigenica ad alta frequenza si verifica attraverso la mutazione (di solito il mispairing del filamento scivolato) e la ricombinazione intragenomica tra sequenze omologhe (19, 23, S9, S68), questi meccanismi genetici contribuiscono in modo importante all'evasione immunitaria. Finalmente, H. pylori può anche sopprimere meccanismi immunitari meno specifici come la fagocitosi (47, 76). I contributi relativi delle diverse strategie di manipolazione ed elusione dell'ospite a H. pylori la persistenza non è stabilita, forse differendo nei singoli ospiti, ma l'esistenza di questi vari meccanismi implica che la sorveglianza immunitaria del lume gastrico è potente e che la sopravvivenza batterica richiede la sua sovversione.

La risposta immunitaria all'H. pylori e la sua importanza nella patogenesi. Nonostante i meccanismi H. pylori si è evoluto per evitare e sottoregolare le risposte immunitarie dell'ospite, una sostanziale attivazione immunitaria si verifica dopo H. pylori infezione. Ciò si manifesta con la segnalazione continua delle citochine delle cellule epiteliali e l'infiltrazione della mucosa gastrica da parte di neutrofili, macrofagi e linfociti, che sono tutti più pronunciati nella colonizzazione con un cag + ceppo (25, 65, 77, S69). C'è una risposta immunitaria acquisita specifica pronunciata, inclusa la generazione di anticorpi e cellule T effettrici, e sebbene questo includa sia un componente Th1 che un componente Th2, i profili delle citochine della mucosa implicano una predominanza Th1 (72, S50). Questo è insolito per i batteri extracellulari che producono tossine, che di solito sono soddisfatti dall'attivazione delle cellule B e dalla produzione di anticorpi di alto livello (risposte Th2). Tuttavia, studi sui topi suggeriscono che la risposta Th1 predominante è appropriata per il controllo H. pylori: Helicobacter la densità di colonizzazione è più bassa nei topi con risposte Th1 predominanti, sia geneticamente programmate che manipolate dall'infezione sperimentale da elminti (78, 79, S70, S71).

Nonostante la sua apparente proprietà, la risposta immunitaria, e in particolare la sua componente Th1, è un fattore importante in H. pylori–patogenesi associata (78, 80, 81, S70). I topi con una risposta Th1 predominante sviluppano più infiammazione gastrica durante Helicobacter colonizzazione rispetto a quelli con una risposta Th2 (79, 79, 81, S70, S71). Gli esperimenti che utilizzano il trasferimento di cellule T tra topi mostrano che questi effetti dipendono dalle cellule Th1 ( 78 ). L'infiammazione gastrica e le alterazioni atrofiche sono abrogate in assenza della citochina Th1 chiave IFN-γ (81, S70) e sono indotte dall'infusione di IFN-γ, anche senza Helicobacter (S72). Nell'uomo, l'ulcera peptica è rara durante la soppressione immunitaria con ciclosporina A (S73) e la gravidanza (S74), uno stato predominante in Th2. Un'ipotesi è che la relativa scarsità di H. pylori–malattia associata in Africa nonostante l'alto H. pylori prevalenza (l'"enigma africano") può essere dovuta a risposte Th2 predominanti a H. pylori tra i neri africani. Queste risposte possono essere indotte da un'infezione endemica da elminti (79) o possono riflettere una predisposizione genetica selezionata dalla malaria (82).

L'importanza dell'eterogeneità nelle risposte immunitarie tra popolazioni umane e individui è ulteriormente dimostrata dal contributo dei polimorfismi delle citochine al rischio di malattia. Polimorfismi che aumentano la risposta di IL-1β a H. pylori sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare atrofia gastrica, ipocloridria e adenocarcinoma (83-85, S14, S75). I polimorfismi nei geni TNF-α e IL-10 hanno un'associazione simile, ma meno pronunciata (S14, S76). Quindi il grado di attivazione della risposta immunitaria, che sta alla base H. pylori–patologia associata, dipende da entrambi H. pylori determinanti del ceppo e fattori genetici dell'ospite l'effetto combinato di questi sull'esito della malattia appare sinergico (S14), come previsto dal modello di equilibrio (Figura 1).

Effetto dell'infiammazione indotta da H. pylori sull'omeostasi acida e sua importanza nelle malattie del tratto gastrointestinale superiore. H. pylori–l'espressione e l'infiammazione delle citochine proinfiammatorie indotte colpiscono vari tipi di cellule nello stomaco che sono importanti nell'omeostasi acida, comprese le cellule D che producono somatostatina, le cellule G che producono gastrina e le cellule parietali che producono acido (86, 87, S77-S79). H. pylori la gastrite provoca una riduzione dei livelli di somatostatina (87, S77, S80) e, poiché la somatostatina regola negativamente la gastrina, l'ipergastrinemia (88). La gastrina è un fattore di crescita specifico per H. pylori ( 89 ), quindi questo crea potenzialmente un ciclo di feedback positivo. L'espressione della gastrina può essere potenziata da un effetto stimolante diretto di H. pylori–citochine proinfiammatorie indotte sulle cellule G (S78). Rimozione di H. pylori inverte questi effetti (S81, S82) (Figura 4).

Relazione tra la topografia dell'infiammazione e la fisiologia gastrica e l'esito clinico. (un) H. pylori–infiammazione antrale-predominante indotta. L'infiammazione antrale provoca ipergastrinemia, che stimola un corpo fisiologicamente intatto a secernere acido, aumentando il rischio di ulcerazione duodenale. (B) H. pylori– pangastrite indotta. Il processo infiammatorio sopprime la produzione di acido del corpo, nonostante lo stimolo della gastrina dall'antro. L'ipocloridria aumenta il rischio di ulcera gastrica e adenocarcinoma, ma al contrario riduce il rischio di grave malattia da reflusso gastroesofageo e delle sue sequele. ECL, simile all'enterocromaffina.

Gli effetti dei livelli di gastrina sull'omeostasi acida e sulla malattia dipendono in modo cruciale dalla distribuzione topografica nello stomaco del H. pylori–infiammazione indotta (Figura 4). Nella gastrite a predominanza antrale, le cellule simil-enterocromaffini e parietali nel corpo gastrico sono relativamente non coinvolte, quindi alti livelli di gastrina portano a una maggiore secrezione acida (90, S83, S84). Livelli di gastrina costantemente aumentati aumentano anche la massa cellulare parietale, potenziando questi effetti (90, 91). L'aumento del carico acido consegnato al duodeno induce metaplasia gastrica, un cambiamento fenotipico protettivo. H. pylori non può colonizzare il duodeno normale ma colonizza la metaplasia gastrica, con conseguente infiammazione e ulcerazione (92 – 94, S85). Quando l'infiammazione coinvolge il corpo (pangastrite o gastrite a predominanza del corpo), H. pylori–i mediatori infiammatori indotti sopprimono la produzione di acido sia indirettamente, inibendo la produzione di istamina delle cellule enterocromaffini-simili, sia direttamente inibendo la funzione delle cellule parietali (86, S79). La ridotta secrezione acida aumenta ulteriormente i livelli di gastrina, che, sebbene inefficaci nell'innalzare la produzione di acido dal corpo gastrico infiammato, forniscono uno stimolo proliferativo continuo alle cellule epiteliali gastriche. La continua proliferazione e infiammazione influenzano le caratteristiche del ciclo cellulare epiteliale (95, 96, S86-S88) e portano alla progressiva perdita delle ghiandole gastriche. Tali alterazioni atrofiche aumentano notevolmente il rischio di ulcera gastrica e adenocarcinoma gastrico non cardiaco (4, 97, S89) ma, poiché la produzione di acido è ridotta, sono protettive contro l'ulcera duodenale e probabilmente contro le complicanze indotte dall'acido del reflusso gastroesofageo (98, 99 ).

La distribuzione topografica della gastrite durante cronica H. pylori la colonizzazione è almeno in parte specifica dell'ospite, ad esempio, i polimorfismi che portano ad un'elevata produzione di IL-1β sono associati a pangastrite con la sua accompagnata ridotta produzione di acido e atrofia gastrica ( 84 ). Tuttavia, i fattori ambientali probabilmente giocano anche un ruolo cruciale. L'ulcera duodenale (e quindi presumibilmente la gastrite a predominanza antrale) è in gran parte una malattia del XX secolo (100, S90) associata allo sviluppo socioeconomico. Prima degli aumenti del XX secolo nell'incidenza dell'ulcera duodenale, il modello predominante di gastrite era probabilmente quello che si trova comunemente oggi nei paesi in via di sviluppo: pangastrite e atrofia progressiva. Come gli umani si sono coevoluti con H. pylori per almeno migliaia di anni ( 8 , 9 ) e i nostri geni non possono essersi evoluti in modo apprezzabile nell'ultimo secolo, influenze ambientali sconosciute come l'età avanzata all'acquisizione, il numero ridotto di ceppi colonizzatori, la proporzione modificata di ceppi preadattati dal passaggio attraverso i membri della famiglia, la riduzione di altri microrganismi che colonizzano lo stomaco e il miglioramento dello stato nutrizionale devono essere responsabili di questo cambiamento. In tempi ancora più recenti, assenza di H. pylori dagli stomaci della fine del XX e del XXI secolo nei paesi sviluppati, forse per la prima volta nella nostra storia evolutiva, potrebbe aver avuto ulteriori effetti sull'omeostasi dell'acido umano e sulla salute. Poiché il risultato storico predominante della colonizzazione era la pangastrite e la ridotta produzione di acido, l'assenza di H. pylori ci si aspetterebbe che aumenti la produzione media di acido nella popolazione generale e ipotizziamo che ciò abbia contribuito all'aumento osservato delle complicanze associate all'acido del reflusso gastro-esofageo (esofagite da reflusso grave, esofago di Barrett e adenocarcinoma esofageo) alla fine del 20. secolo ( 101 ). A sostegno di ciò, i pazienti con malattie acido-esofagee gravi o complicate hanno un ridotto H. pylori prevalenza, in particolare di cag + ceppi (101 – 103 , S91) e una bassa prevalenza di atrofia gastrica ( 98 , 99 ). Di conseguenza, l'attuale iatrogeno H. pylori la rimozione può avere costi e benefici importanti.

L'ubiquità di H. pylori nelle popolazioni umane non acculturate ha portato alla speculazione che la colonizzazione possa anche essere vantaggiosa per l'ospite preriproduttivo (S92, S93). Ipotizziamo che nel lungo corso dell'evoluzione umana, lo stomaco adulto fosse principalmente atrofico e che la gastrite e l'ipercloridria a predominanza antrale fossero in gran parte condizioni dell'infanzia che avrebbero avuto maggiori probabilità di beneficiare di H. pylori colonizzazione, da una barriera acida potenziata che protegge dai patogeni diarroici ( 104 ). In tal caso, ci sarebbe una forte selezione per il mantenimento di H. pylori in popolazioni con scarse condizioni igienico-sanitarie con miglioramento, tale selezione andrebbe progressivamente persa.

Effetti di H. pylori su leptina e grelina, ormoni coinvolti nell'appetito e nella sazietà. Recentemente, gastrico H. pylori la colonizzazione ha dimostrato di influenzare l'espressione di leptina e grelina, ormoni che controllano l'appetito e la sazietà ( 5 , 6 , S94) (Figura 5). La leptina è secreta dal tessuto adiposo e dallo stomaco (S95, S96) la leptina gastrica è prodotta dalle cellule principali e parietali e rilasciata in risposta ai pasti e agli stimoli ormonali associati (105, S96, S97). La leptina segnala la sazietà all'ipotalamo, causando una riduzione dell'assunzione di cibo, un aumento del dispendio energetico, una ridotta secrezione di gastrina e acida e un aumento della proliferazione delle cellule della mucosa gastrica (106, S98, S99). La grelina, prodotta nelle ghiandole ossintiche, viene rilasciata durante il digiuno e soppressa dall'alimentazione e dalla leptina (107, 108). Nei ratti, la grelina stimola l'assunzione di cibo, riduce il dispendio energetico e aumenta la secrezione acida (107, S100).

Gli effetti descritti di H. pylori su leptina e grelina, e postularono i successivi effetti su sazietà, dispendio energetico, peso e altezza. Sebbene la leptina e la grelina abbiano altri importanti effetti paracrini, autocrini ed endocrini, qui ci concentriamo sulle azioni che influenzano l'habitus corporeo. Gli effetti osservati di H. pylori su leptina e grelina si basano su osservazioni e interventi (H. pylori eradicazione) studi sull'uomo. Altri studi osservazionali sull'uomo supportano gli effetti descritti di H. pylori su peso e altezza.

I livelli di leptina gastrica sono più alti in H. pylori–colonizzati rispetto agli adulti non colonizzati, e l'eradicazione porta alla loro riduzione, sebbene i livelli sierici possano non essere influenzati (5 , S94). Le prove sono in conflitto sul fatto che i livelli sierici di grelina siano più alti in H. pylori–persone negative ( 109 , S101), ma aumentano dopo H. pylori eradicazione ( 6 ). In un modello animale, l'immunità a Helicobacter è associato alla sovraregolazione dei geni degli adipociti, tra cui adipsina, resistina e adiponectina (110). L'indagine in questo campo è in una fase iniziale, ma se i primi risultati saranno confermati, le implicazioni potrebbero essere importanti. Aumento di peso dopo H. pylori l'eradicazione è comune ( 5 ) e questi cambiamenti nei livelli ormonali possono contribuire (Figura 5). Allo stesso modo, l'obesità è in aumento nei paesi sviluppati, come H. pylori la prevalenza sta diminuendo. Nei paesi in via di sviluppo, la maggior parte dei bambini acquisisce H. pylori all'età di 5 anni e quasi tutti entro i 10 anni, mentre nei paesi sviluppati si stanno colonizzando progressivamente meno bambini (111, S102). Se H. pylori i geni rappresentano contributi microbici al complemento dei geni "parsimoniosi" (conservatori di calorie) degli esseri umani e se H. pylori la scomparsa gioca un ruolo nell'adiposità infantile (e adulta), restano da determinare.

Effetti cronici di H. pylori sull'epitelio gastrico e carcinogenesi. La colonizzazione microbica persistente con conseguente infiammazione e danno cellulare è un'importante causa di carcinogenesi. Esempi inclusi H. pylori e adenocarcinoma gastrico distale, Schistosoma haematobium e carcinoma della vescica, virus dell'epatite B ed epatoma (112, S103-S105). In termini evolutivi, tali tumori sono probabilmente neutri, la loro espressione è per lo più moderna, forse a causa dell'aumento della durata della vita umana, e possono essere considerati un costo della colonizzazione cronica, che per il cancro gastrico si verifica in circa l'1-3% dei H. pylori–persone colonizzate.

La carcinogenesi gastrica indotta da H. pylori è più probabile quando l'interazione tra H. pylori e l'ospite è più interattivo l'infiammazione è più intensa e gli effetti sulle cellule epiteliali sono più dannosi (S106). Questo potrebbe riflettere la colonizzazione da parte di più interattivi H. pylori tensioni: cag + ceppi inducono più infiammazione ed effetti sul ciclo cellulare (4), e vacA I ceppi s1/m1 causano un danno epiteliale più diretto (27, 58, 59, S105). I polimorfismi delle citochine dell'ospite migliorano la risposta infiammatoria (83, 84, S14, S75). Fattori ambientali dannosi, come il fumo e le diete ricche di sale, aumentano ulteriormente il rischio, mentre le diete ricche di antiossidanti sono protettive (113, S89, S107).

Sebbene i fattori di rischio per il cancro gastrico siano ormai ben consolidati, il meccanismo della carcinogenesi è meno chiaro. I carcinomi insorgono nello stomaco con pangastrite, il tipo intestinale più comune si manifesta in seguito a progressiva atrofia (con perdita di ghiandole e ipocloridria), metaplasia intestinale e displasia (S89, S108), mentre il tipo diffuso (S109) può insorgere de novo da H. pylori–mucosa colonizzata ( 112 ). H. pylori colonizza male lo stomaco atrofico e la metaplasia intestinale quasi del tutto, suggerendo che i batteri possono creare l'ambiente per la carcinogenesi gastrica di tipo intestinale (atrofia e ipocloridria) piuttosto che causare il cancro direttamente. A sostegno di questo concetto, le mutazioni nel carcinoma gastrico appaiono casuali, come previsto dal danno non specifico del DNA da agenti cancerogeni ambientali (114, S110).

Il disturbo dell'equilibrio proliferazione/apoptosi delle cellule epiteliali è considerato un fattore di rischio per l'atrofia gastrica e per la trasformazione neoplastica. Quando in cocoltura con linee cellulari epiteliali, H. pylori sono antiproliferativi e proapoptotici ( 115 , S111), sebbene caga la segnalazione è essenzialmente pro-proliferativa (attraverso la segnalazione MAPK e l'espressione del fattore di trascrizione AP-1) (116, 117) e pro- e antiapoptotico (attraverso la segnalazione NF-κB) (70, 118). Modelli animali e studi sull'uomo suggeriscono che l'effetto netto di H. pylori la colonizzazione è pro-proliferativa e proapoptotica (95, 96, 119, 120, S87, S88). La segnalazione pro-proliferativa aumenta la replicazione cellulare e la possibilità di mutazione, mentre l'apoptosi può essere protettiva inducendo la morte delle cellule danneggiate dal DNA. Tuttavia, è probabile che le conseguenze di entrambi gli effetti sul compartimento delle cellule staminali epiteliali siano pro-proliferative (per sostituire le cellule apoptotiche), potenzialmente predisponenti alla senescenza e all'atrofia o aumento della mutazione e trasformazione maligna di tipo diffuso. La proliferazione delle cellule staminali può anche potenzialmente derivare più direttamente da H. pylori–ipergastrinemia indotta, poiché la gastrina è pro-proliferativa per gli epiteli gastrointestinali in H. pylori–gerbilli infetti, la proliferazione epiteliale si correla bene con i livelli sierici di gastrina ( 96 ).

In definitiva, la cancerogenesi richiede un danno al DNA, che può essere indotto direttamente da H. pylori prodotti o indirettamente attraverso i radicali liberi dell'ossigeno rilasciati dai neutrofili (118, 121, 122). L'acido ascorbico gastrico, che neutralizza i radicali liberi, è ridotto in H. pylori–stomaci positivi (S112), e H. pylori può anche interferire direttamente con il sistema di riparazione del mismatch epiteliale (122). Nello stomaco atrofico, H. pylori la colonizzazione è scarsa, ma l'atrofia è associata alla continua proliferazione epiteliale e ad un infiltrato di cellule infiammatorie. Le specie reattive dell'ossigeno sopravvivono più a lungo nell'ambiente a bassa acidità dello stomaco atrofico e le concentrazioni di acido ascorbico rimangono basse (123). Può verificarsi la colonizzazione da parte dei batteri orali e intestinali, che possono rilasciare esse stesse specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto. Portando all'atrofia gastrica, H. pylori potrebbe consentire la sua sostituzione con più batteri genotossici nella nicchia gastrica dell'età postriproduttiva.

Mentre la cancerogenesi può essere semplicemente una conseguenza evolutivamente irrilevante di H. pylori colonizzazione, che colpisce gli individui in gran parte nei loro anni postriproduttivi, avanziamo una teoria alternativa ( 124 ). La cancerogenesi può essere un meccanismo attraverso il quale H. pylori e altri batteri commensali hanno contribuito all'idoneità delle popolazioni umane premoderne, rimuovendo gli individui senescenti (postriproduttivi) dalla popolazione in modo programmato ("sicuro") ( 124 ). Ciò porterebbe a un vantaggio selettivo per le popolazioni colonizzate, poiché i gruppi dominati da individui senescenti probabilmente hanno ridotto la sopravvivenza durante i periodi di scarsità o malattie epidemiche.

Il corpo umano pullula di microbi, in particolare di batteri, ma il loro ruolo nella fisiologia umana è stato poco esplorato (124, 125). H. pylori è unico in quanto è sia il principale abitante di una nicchia ecologica che sta scomparendo dalle popolazioni umane come conseguenza della modernizzazione. In quanto tale, gli effetti di H. pylori sulla fisiologia e sulla fisiopatologia possono essere misurati e sono un paradigma per il nostro biota indigeno persistente, con effetti fisiologici sia locali che a distanza.

Anche altri microbi potrebbero scomparire dal "microbioma" umano ( 125 ). Non possiamo ancora accertare questo fenomeno a causa della complessità della flora indigena, ma sono probabili dei paralleli. Potrebbe estinzione di H. pylori e altri microbi coevoluti hanno influenzato la nostra segnalazione fisiologica? Se è così, questo potrebbe in parte essere responsabile di malattie che sono aumentate nei tempi moderni, come il reflusso gastro-esofageo, l'obesità, il diabete, l'asma e diversi tumori maligni?

Questo lavoro è stato supportato in parte dal NIH (R01GM63270, R01DK53707, R01CA97946 e R21DK063603), dal Medical Research Service del Department of Veterans Affairs, da una borsa di ricerca sul cancro del Regno Unito e dall'assegnazione di un Medical Research Council (Regno Unito) Borsa di studio clinica senior a John C. Atherton.

Nota: Per motivi di spazio, non è stato possibile includere una serie di riferimenti importanti in questo elenco di riferimenti. I lettori interessati possono trovare un elenco di riferimenti supplementare all'indirizzo http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3/321/DC1.

La serie Science in Medicine è supportata da una generosa sovvenzione della Doris Duke Charitable Foundation.

Conflitto di interessi: Martin Blaser, in qualità di co-scopritore di cagA e vacA, può trarre vantaggio dallo sfruttamento commerciale della proprietà intellettuale detenuta dalla Vanderbilt University.

Abbreviazioni non standard utilizzate: C-terminale Src chinasi (Csk) Recettore accoppiato a proteine ​​G chinasi-interattore 1 (Git1) Recettore Toll-like (TLR).


Contenuti

Fino al 90% delle persone infette da H. pylori mai manifestare sintomi o complicazioni. [22] Tuttavia, gli individui infettati da H. pylori hanno un rischio nel corso della vita dal 10% al 20% di sviluppare ulcere peptiche. [23] [24] L'infezione acuta può apparire come una gastrite acuta con dolore addominale (mal di stomaco) o nausea. [3] Laddove questa si sviluppi in gastrite cronica, i sintomi, se presenti, sono spesso quelli della dispepsia non ulcerosa: dolori di stomaco, nausea, gonfiore, eruttazione e talvolta vomito. [25] [26] Il dolore si verifica in genere quando lo stomaco è vuoto, tra i pasti e nelle prime ore del mattino, ma può verificarsi anche in altri momenti. I sintomi dell'ulcera meno comuni includono nausea, vomito e perdita di appetito.

Il sanguinamento nello stomaco può anche verificarsi come evidenziato dal passaggio di feci nere, un sanguinamento prolungato può causare anemia che porta a debolezza e affaticamento. Se il sanguinamento è abbondante, possono verificarsi ematemesi, ematochezia o melena. L'infiammazione dell'antro pilorico, che collega lo stomaco al duodeno, ha maggiori probabilità di portare a ulcere duodenali, mentre l'infiammazione del corpo (cioè corpo dello stomaco) ha maggiori probabilità di portare a ulcere gastriche. [27] [28] Individui infetti da H. pylori possono anche sviluppare polipi colorettali [29] [30] o gastrici [31], cioè escrescenze non cancerose di tessuto che sporgono dalle mucose di questi organi. Di solito, questi polipi sono asintomatici ma i polipi gastrici possono essere causa di dispepsia, bruciore di stomaco, sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore e, raramente, ostruzione dello sbocco gastrico [31] mentre i polipi del colon-retto possono essere causa di sanguinamento rettale, anemia, costipazione, diarrea, perdita di peso e dolore addominale. [32]

Individui con cronica H. pylori l'infezione ha un rischio maggiore di contrarre un cancro direttamente correlato a questa infezione. [12] [13] [23] [24] Questi tumori sono l'adenocarcinoma dello stomaco, il linfoma dello stomaco a grandi cellule B meno comunemente diffuso, [14] o i linfomi delle cellule B della zona marginale extranodale dello stomaco, [33] [34 ] o, più raramente, del colon, [13] [34] retto, [35] esofago, [36] o adenex oculare (cioè orbita, congiuntiva e/o palpebre). [37] [38] I segni, i sintomi, la fisiopatologia e le diagnosi di questi tumori sono riportati nei collegamenti citati.

Morfologia Modifica

Helicobacter pylori è un batterio Gram-negativo a forma di elica (classificato come un bastoncino ricurvo, non spirocheta) lungo circa 3 μm con un diametro di circa 0,5 μm. H. pylori può essere dimostrata nei tessuti mediante colorazione di Gram, colorazione di Giemsa, colorazione ematossilina-eosina, colorazione argento Warthin-Starry, colorazione arancio acridina e microscopia a contrasto di fase. È in grado di formare biofilm [39] e può convertirsi da spirale a una forma coccoide possibilmente vitale ma non coltivabile. [40]

Helicobacter pylori ha da quattro a sei flagelli nella stessa posizione tutti gastrici ed enteroepatici Helicobacter specie sono altamente mobili a causa di flagelli. [41] I caratteristici filamenti flagellari inguainati di Helicobacter sono composti da due flagelline copolimerizzate, FlaA e FlaB. [42]

Fisiologia Modifica

Helicobacter pylori è microaerofilo, cioè richiede ossigeno, ma a una concentrazione inferiore rispetto a quella atmosferica. Contiene un'idrogenasi che può produrre energia ossidando l'idrogeno molecolare (H2) prodotta da batteri intestinali. [43] Produce ossidasi, catalasi e ureasi.

H. pylori possiede cinque principali famiglie di proteine ​​della membrana esterna. [24] La famiglia più numerosa comprende adesine conosciute e presunte. Le altre quattro famiglie sono porine, trasportatori di ferro, proteine ​​associate al flagello e proteine ​​con funzione sconosciuta. Come altri tipici batteri Gram-negativi, la membrana esterna di H. pylori è costituito da fosfolipidi e lipopolisaccaridi (LPS). L'antigene O di LPS può essere fucosilato e imitare gli antigeni del gruppo sanguigno di Lewis presenti sull'epitelio gastrico. [24] La membrana esterna contiene anche glucosidi di colesterolo, che sono presenti in pochi altri batteri. [24]

Modifica del genoma

Helicobacter pylori consiste in una grande diversità di ceppi e centinaia di genomi sono stati completamente sequenziati. [44] [45] [46] [47] [48] [49] Il genoma del ceppo "26695" è costituito da circa 1,7 milioni di paia di basi, con circa 1.576 geni. Il pan-genoma, che è un insieme combinato di 30 ceppi sequenziati, codifica per 2.239 famiglie di proteine ​​(gruppi ortologhi, OG). Tra questi, 1.248 OG sono conservati in tutti i 30 ceppi, e rappresentano la nucleo universale. I restanti 991 OG corrispondono al genoma accessorio in cui 277 OG sono unici (cioè, OG presenti in un solo ceppo). [50]

Trascrittoma Modifica

Nel 2010, Sharma et al. ha presentato un'analisi completa della trascrizione alla risoluzione del singolo nucleotide mediante RNA-seq differenziale che ha confermato la nota induzione acida dei principali loci di virulenza, come l'operone dell'ureasi (ure) o l'isola di patogenicità cag (vedi sotto). [51] Ancora più importante, questo studio ha identificato un totale di 1.907 siti di inizio trascrizionale, 337 operoni primari e 126 suboperoni aggiuntivi e 66 monocistroni. Fino al 2010, in questa specie erano noti solo circa 55 siti di inizio trascrizionale (TSS). In particolare, il 27% dei TSS primari sono anche TSS antisenso, il che indica che - simile a E. coli – la trascrizione antisenso avviene attraverso l'intero H. pylori genoma. Almeno un TSS antisenso è associato a circa il 46% di tutti i frame di lettura aperti, inclusi molti geni domestici. [51] La maggior parte (circa il 50%) delle 5' UTR sono lunghe 20-40 nucleotidi (nt) e supportano il motivo AAGGag situato a circa 6 nt (distanza mediana) a monte dei codoni di inizio come sequenza di consenso Shine-Dalgarno in H. pylori. [51]

Geni coinvolti nella virulenza e nella patogenesi Modifica

studio del H. pylori genoma è incentrato sui tentativi di comprendere la patogenesi, la capacità di questo organismo di causare malattie. Circa il 29% dei loci presenta un difetto di colonizzazione quando mutato. Due dei ceppi sequenziati hanno un'isola di patogenicità Cag lunga circa 40 kb (una sequenza genica comune ritenuta responsabile della patogenesi) che contiene oltre 40 geni. Questa isola di patogenicità è solitamente assente da H. pylori ceppi isolati da esseri umani portatori di H. pylori, ma rimangono asintomatici. [52]

Il cagA codici genetici per uno dei principali H. pylori proteine ​​di virulenza. Ceppi batterici con il cagA gene sono associati con la capacità di causare ulcere. [53] Il cagA codifica per una proteina relativamente lunga (1186-amminoacido). Il caga pathogenicity island (PAI) ha circa 30 geni, parte dei quali codificano per un complesso sistema di secrezione di tipo IV. Il basso contenuto di GC del caga PAI rispetto al resto del Helicobacter genoma suggerisce che l'isola sia stata acquisita per trasferimento orizzontale da un'altra specie batterica. [44] Anche la serina proteasi HtrA svolge un ruolo importante nella patogenesi di H. pylori. La proteina HtrA consente al batterio di trasmigrare attraverso l'epitelio delle cellule ospiti ed è necessaria anche per la traslocazione di CagA. [54]

Il vacA ( Q48245 ) codici genetici per un'altra major H. pylori proteina di virulenza. Ci sono quattro sottotipi principali di vacA: s1/m1, s1/m2, s2/m1, e s2/m2. s1/m1 e s1/m2 è noto che i sottotipi causano un aumento del rischio di cancro gastrico. [55] Questo è stato collegato alla capacità di tossigenicità vacA promuovere la generazione di serbatoi intracellulari di H. pylori tramite interruzione del canale del calcio TRPML1. [56]

Adattamento allo stomaco Modifica

Per evitare l'ambiente acido dell'interno dello stomaco (lume), H. pylori usa i suoi flagelli per scavare nel rivestimento del muco dello stomaco per raggiungere le cellule epiteliali sottostanti, dove è meno acido. [57] H. pylori è in grado di percepire il gradiente di pH nel muco e di spostarsi verso la regione meno acida (chemiotassi). Ciò impedisce anche ai batteri di essere spazzati via nel lume con l'ambiente mucoso dei batteri, che si sposta costantemente dal suo sito di creazione nell'epitelio alla sua dissoluzione all'interfaccia del lume. [58]

H. pylori si trova nel muco, sulla superficie interna dell'epitelio e occasionalmente all'interno delle stesse cellule epiteliali. [59] Aderisce alle cellule epiteliali producendo adesine, che si legano ai lipidi e ai carboidrati nella membrana cellulare epiteliale. Una di queste adesine, BabA, si lega all'antigene di Lewis b visualizzato sulla superficie delle cellule epiteliali dello stomaco. [60] H. pylori l'aderenza tramite BabA è sensibile all'acido e può essere completamente annullata dalla diminuzione del pH. È stato proposto che la reattività acida di BabA permetta l'aderenza e allo stesso tempo consenta un'efficace fuga dall'ambiente sfavorevole a pH dannoso per l'organismo. [61] Un'altra tale adesina, SabA, si lega a livelli aumentati di antigene sialil-Lewis x espresso sulla mucosa gastrica. [62]

Oltre a usare la chemiotassi per evitare aree a basso pH, H. pylori neutralizza anche l'acido nel suo ambiente producendo grandi quantità di ureasi, che scompone l'urea presente nello stomaco in anidride carbonica e ammoniaca. Questi reagiscono con gli acidi forti nell'ambiente per produrre un'area neutralizzata intorno H. pylori. [63] I mutanti knockout per l'ureasi sono incapaci di colonizzazione. Infatti, l'espressione dell'ureasi non è necessaria solo per stabilire la colonizzazione iniziale, ma anche per mantenere l'infezione cronica. [64]

Come menzionato sopra, H. pylori produrre grandi quantità di ureasi per produrre ammoniaca come uno dei suoi metodi di adattamento per superare l'acidità dello stomaco. Helicobacter pylori arginase, un enzima bimetallico binucleare Mn2-metalloenzima arginasi, cruciale per la patogenesi del batterio nello stomaco umano, [65] un membro della famiglia delle ureoidrolasi, catalizza la conversione della L-arginina in L-ornitina e urea, dove l'ornitina è ulteriormente convertito in poliammine, che sono essenziali per vari processi metabolici critici. [65]

Ciò fornisce resistenza agli acidi ed è quindi importante per la colonizzazione del batterio nelle cellule epiteliali gastriche. Arginasi di H. pylori svolge anche un ruolo nell'evasione del patogeno dal sistema immunitario dell'ospite principalmente attraverso vari meccanismi proposti, l'arginasi compete con l'ossido nitrico (NO) sintasi inducibile dall'ospite per il substrato comune L-arginina, e quindi riduce la sintesi di NO, un importante componente dell'immunità innata e un agente antimicrobico efficace in grado di uccidere direttamente gli agenti patogeni invasori. [65]

Le alterazioni della disponibilità di L-arginina e del suo metabolismo in poliammine contribuiscono in modo significativo alla disregolazione della risposta immunitaria dell'ospite a H. pylori infezione. [65]

Infiammazione, gastrite e ulcera Modifica

Helicobacter pylori danneggia lo stomaco e le pareti duodenali con diversi meccanismi. L'ammoniaca prodotta per regolare il pH è tossica per le cellule epiteliali, così come le sostanze biochimiche prodotte da H. pylori come le proteasi, la citotossina vacuolata A (VacA) (questa danneggia le cellule epiteliali, interrompe le giunzioni strette e provoca l'apoptosi) e alcune fosfolipasi. [66] Gene associato alla citotossina CagA può anche causare infiammazione ed è potenzialmente cancerogeno. [67]

Colonizzazione dello stomaco da H. pylori può provocare gastrite cronica, un'infiammazione del rivestimento dello stomaco, nel sito di infezione. Helicobacter È noto che le proteine ​​ricche di cisteina (Hcp), in particolare l'HcpA (hp0211), innescano una risposta immunitaria, causando infiammazione. [68] H. pylori ha dimostrato di aumentare i livelli di COX2 in H. pylori gastrite positiva. [69] È probabile che sia alla base della gastrite cronica H. pylori-malattie correlate. [70]

Le ulcere allo stomaco e al duodeno si verificano quando le conseguenze dell'infiammazione consentono all'acido dello stomaco e all'enzima digestivo pepsina di sopraffare i meccanismi che proteggono lo stomaco e le mucose duodenali. Il luogo di colonizzazione di H. pylori, che colpisce la posizione dell'ulcera, dipende dall'acidità dello stomaco. [71] Nelle persone che producono grandi quantità di acido, H. pylori colonizza vicino all'antro pilorico (uscita del duodeno) per evitare le cellule parietali secernenti acido al fondo (vicino all'ingresso dello stomaco). [24] Nelle persone che producono quantità normali o ridotte di acido, H. pylori può anche colonizzare il resto dello stomaco.

La risposta infiammatoria causata dai batteri che colonizzano vicino all'antro pilorico induce le cellule G nell'antro a secernere l'ormone gastrina, che viaggia attraverso il flusso sanguigno alle cellule parietali nel fondo. [72] La gastrina stimola le cellule parietali a secernere più acido nel lume dello stomaco e nel tempo aumenta anche il numero di cellule parietali. [73] L'aumento del carico acido danneggia il duodeno, che può eventualmente provocare la formazione di ulcere nel duodeno.

quando H. pylori colonizza altre aree dello stomaco, la risposta infiammatoria può provocare atrofia del rivestimento dello stomaco e infine ulcere nello stomaco. Questo può anche aumentare il rischio di cancro allo stomaco. [27]

Cag isola di patogenicità Modifica

La patogenicità di H. pylori può essere aumentata dai geni del caga isola di patogenicità circa il 50-70% di H. pylori ceppi nei paesi occidentali lo portano, ma è praticamente assente nei ceppi dell'Asia orientale. [74] Gli occidentali infettati da ceppi portatori di caga I PAI hanno una risposta infiammatoria più forte nello stomaco e corrono un rischio maggiore di sviluppare ulcera peptica o cancro allo stomaco rispetto a quelli infetti da ceppi privi dell'isola. [24] A seguito del sequestro di H. pylori alle cellule epiteliali dello stomaco, il sistema di secrezione di tipo IV espresso dal caga Il PAI "inietta" l'agente che induce l'infiammazione, il peptidoglicano, dalle proprie pareti cellulari nelle cellule epiteliali. Il peptidoglicano iniettato viene riconosciuto dal recettore di riconoscimento del pattern citoplasmatico (sensore immunitario) Nod1, che quindi stimola l'espressione delle citochine che promuovono l'infiammazione. [75]

L'apparato di secrezione di tipo IV inietta anche il caga La proteina CagA codificata da PAI nelle cellule epiteliali dello stomaco, dove interrompe il citoscheletro, l'aderenza alle cellule adiacenti, la segnalazione intracellulare, la polarità cellulare e altre attività cellulari. [76] Una volta all'interno della cellula, la proteina CagA viene fosforilata sui residui di tirosina da una tirosina chinasi (TK) associata alla membrana della cellula ospite. CagA quindi attiva allostericamente la proteina tirosina fosfatasi/protooncogene Shp2.[77] Ceppi patogeni di H. pylori hanno dimostrato di attivare il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), una proteina di membrana con un dominio TK. Attivazione dell'EGFR da parte di H. pylori è associato ad alterata trasduzione del segnale ed espressione genica nelle cellule epiteliali dell'ospite che possono contribuire alla patogenesi. È stato anche suggerito che una regione C-terminale della proteina CagA (aminoacidi 873-1002) sia in grado di regolare la trascrizione del gene della cellula ospite, indipendentemente dalla fosforilazione della tirosina della proteina. [52] [53] Esiste una grande diversità tra i ceppi di H. pylori, e il ceppo che infetta una persona può prevedere l'esito.

Cancro Modifica

Due meccanismi correlati mediante i quali H. pylori potrebbero promuovere il cancro sono in fase di studio. Un meccanismo prevede l'aumento della produzione di radicali liberi vicino H. pylori e un aumento del tasso di mutazione della cellula ospite. L'altro meccanismo proposto è stato chiamato "via perigenetica", [78] e comporta il potenziamento del fenotipo della cellula ospite trasformata mediante alterazioni nelle proteine ​​cellulari, come le proteine ​​di adesione. H. pylori è stato proposto di indurre infiammazione e livelli localmente elevati di TNF-α e/o interleuchina 6 (IL-6). Secondo il meccanismo perigenetico proposto, le molecole di segnalazione associate all'infiammazione, come il TNF-α, possono alterare l'adesione delle cellule epiteliali gastriche e portare alla dispersione e alla migrazione delle cellule epiteliali mutate senza la necessità di ulteriori mutazioni nei geni oncosoppressori, come i geni che codificano per le proteine ​​di adesione cellulare. [79]

Il ceppo di H. pylori una persona è esposta può influenzare il rischio di sviluppare il cancro gastrico. ceppi di H. pylori che producono alti livelli di due proteine, la tossina vacuolata A (VacA) e il gene A associato alla citotossina (CagA), sembrano causare un danno tissutale maggiore rispetto a quelle che producono livelli più bassi o che mancano completamente di quei geni. [5] Queste proteine ​​sono direttamente tossiche per le cellule che rivestono lo stomaco e segnalano fortemente al sistema immunitario che è in corso un'invasione. Come risultato della presenza batterica, neutrofili e macrofagi stabiliscono la residenza nel tessuto per combattere l'assalto dei batteri. [80]

H. pylori è una delle principali fonti di mortalità per cancro in tutto il mondo. [81] Sebbene i dati varino tra i diversi paesi, nel complesso circa dall'1% al 3% delle persone infette da Helicobacter pylori sviluppano il cancro gastrico nel corso della loro vita rispetto allo 0,13% degli individui che non hanno avuto H. pylori infezione. [82] [24] H. pylori l'infezione è molto diffusa. Come valutato nel 2002, è presente nei tessuti gastrici del 74% degli adulti di mezza età nei paesi in via di sviluppo e del 58% nei paesi sviluppati. [83] Poiché dall'1% al 3% degli individui infetti è probabile che sviluppino il cancro gastrico, [84] H. pyloriil cancro gastrico indotto è la terza causa più alta di mortalità per cancro in tutto il mondo a partire dal 2018. [81]

infezione da H. pylori non provoca sintomi in circa l'80% delle persone infette. [85] Circa il 75% delle persone infette da H. pylori sviluppare gastrite. [86] Quindi, la consueta conseguenza di H. pylori l'infezione è una gastrite cronica asintomatica. [87] A causa della consueta assenza di sintomi, quando il cancro gastrico viene finalmente diagnosticato, è spesso abbastanza avanzato. Più della metà dei pazienti con cancro gastrico ha metastasi linfonodali quando viene inizialmente diagnosticata. [88]

La gastrite causata da H. pylori è accompagnata da infiammazione, caratterizzata da infiltrazione di neutrofili e macrofagi nell'epitelio gastrico, che favorisce l'accumulo di citochine proinfiammatorie e specie reattive dell'ossigeno/specie reattive dell'azoto (ROS/RNS). [89] La presenza sostanziale di ROS/RNS causa danni al DNA, compresa l'8-oxo-2'-deossiguanosina (8-OHdG). [89] Se l'infettante H. pylori portano il gene citotossico cagA (presente in circa il 60% degli isolati occidentali e in una percentuale maggiore di isolati asiatici), possono aumentare di 8 volte il livello di 8-OHdG nelle cellule gastriche, mentre se il H. pylori non portano il gene cagA, l'aumento di 8-OHdG è di circa 4 volte. [90] Oltre al danno ossidativo al DNA 8-OHdG, H. pylori l'infezione provoca altri danni caratteristici del DNA, comprese le rotture del doppio filamento del DNA. [91]

H. pylori provoca anche molte alterazioni epigenetiche legate allo sviluppo del cancro. [92] [93] Queste alterazioni epigenetiche sono dovute a H. pylori-metilazione indotta dei siti CpG nei promotori di geni [92] e H. pylorialterata espressione indotta di più microRNA. [93]

Come recensito da Santos e Ribeiro [94] H. pylori l'infezione è associata a una ridotta efficienza epigenetica del meccanismo di riparazione del DNA, che favorisce l'accumulo di mutazioni e instabilità genomica, nonché la carcinogenesi gastrica. In particolare, Raza et al. [95] hanno mostrato che l'espressione di due proteine ​​di riparazione del DNA, ERCC1 e PMS2, è stata gravemente ridotta una volta H. pylori l'infezione era progredita fino a causare dispepsia. La dispepsia si verifica in circa il 20% degli individui infetti. [96] Inoltre, come recensito da Raza et al., [95] infezione gastrica umana con H. pylori provoca un'espressione proteica epigeneticamente ridotta delle proteine ​​di riparazione del DNA MLH1, MGMT e MRE11. La ridotta riparazione del DNA in presenza di un aumento del danno al DNA aumenta le mutazioni cancerogene ed è probabilmente una causa significativa di H. pylori cancerogenesi.

Sopravvivenza di Helicobacter pylori Modificare

La patogenesi di H. pylori dipende dalla sua capacità di sopravvivere nel duro ambiente gastrico caratterizzato da acidità, peristalsi e attacco dei fagociti accompagnato dal rilascio di specie reattive dell'ossigeno. [97] In particolare, H. pylori provoca una risposta allo stress ossidativo durante la colonizzazione dell'ospite. Questa risposta allo stress ossidativo induce addotti del DNA ossidativo potenzialmente letali e mutageni nel H. pylori genoma. [98]

La vulnerabilità allo stress ossidativo e al danno ossidativo del DNA si verifica comunemente in molti patogeni batterici studiati, tra cui Neisseria gonorrhoeae, Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. mutans, e H. pylori. [99] Per ciascuno di questi agenti patogeni, la sopravvivenza al danno al DNA indotto dallo stress ossidativo sembra supportata dalla riparazione ricombinante mediata dalla trasformazione. Pertanto, la trasformazione e la riparazione ricombinante sembrano contribuire al successo dell'infezione.

La trasformazione (il trasferimento di DNA da una cellula batterica a un'altra attraverso il mezzo intermedio) sembra essere parte di un adattamento per la riparazione del DNA. H. pylori è naturalmente competente per la trasformazione. Mentre molti organismi sono competenti solo in determinate condizioni ambientali, come la fame, H. pylori è competente per tutta la crescita logaritmica. [100] Tutti gli organismi codificano programmi genetici per la risposta a condizioni di stress, comprese quelle che causano danni al DNA. [100] In H. pylori, è necessaria una ricombinazione omologa per riparare le rotture del doppio filamento del DNA (DSB). Il complesso elicasi-nucleasi AddAB reseca i DSB e carica RecA sul DNA a singolo filamento (ssDNA), che quindi media lo scambio del filamento, portando alla ricombinazione omologa e alla riparazione. Il requisito di RecA più AddAB per un'efficace colonizzazione gastrica suggerisce, nello stomaco, H. pylori è esposto a danni al DNA a doppio filamento che devono essere riparati o richiede qualche altro evento mediato dalla ricombinazione. In particolare, la trasformazione naturale è aumentata dal danno al DNA in H. pylori, ed esiste una connessione tra la risposta al danno del DNA e l'assorbimento del DNA in H. pylori, [100] suggerendo che la competenza naturale contribuisce alla persistenza di H. pylori nel suo ospite umano e spiega il mantenimento della competenza nella maggior parte degli isolati clinici.

La proteina RuvC è essenziale per il processo di riparazione ricombinante, poiché risolve gli intermedi in questo processo chiamato giunzioni di Holliday. H. pylori i mutanti che sono difettosi in RuvC hanno una maggiore sensibilità agli agenti dannosi per il DNA e allo stress ossidativo, mostrano una ridotta sopravvivenza all'interno dei macrofagi e non sono in grado di stabilire un'infezione di successo in un modello murino. [101] Allo stesso modo, la proteina RecN svolge un ruolo importante nella riparazione del DSB in H. pylori. [102] An H. pylori Il mutante recN mostra una capacità attenuata di colonizzare lo stomaco dei topi, evidenziando l'importanza della riparazione ricombinante del DNA nella sopravvivenza di H. pylori all'interno del suo ospite. [102]

Colonizzazione con H. pylori non è una malattia in sé e per sé, ma una condizione associata a una serie di disturbi del tratto gastrointestinale superiore. [24] Test per H. pylori non è raccomandato di routine. [24] Il test è raccomandato se è presente un'ulcera peptica o un linfoma MALT gastrico di basso grado (MALToma), dopo resezione endoscopica del carcinoma gastrico precoce, per i parenti di primo grado con carcinoma gastrico e in alcuni casi di dispepsia. [103] Esistono diversi metodi di test, inclusi metodi di test invasivi e non invasivi.

Test non invasivi per H. pylori l'infezione può essere adatta e includere test degli anticorpi nel sangue, test dell'antigene fecale o il test del respiro dell'urea con carbonio (in cui il paziente beve urea marcata con 14 C o 13 C, che il batterio metabolizza, producendo anidride carbonica marcata che può essere rilevata in il respiro). [103] [104] Non è noto quale test non invasivo sia più accurato per la diagnosi di a H. pylori infezione e il significato clinico dei livelli ottenuti con questi test non è chiaro. [104]

Una biopsia endoscopica è un mezzo invasivo per testare H. pylori infezione. Le infezioni di basso livello possono essere ignorate dalla biopsia, quindi si consigliano più campioni. Il metodo più accurato per rilevare H. pylori l'infezione avviene con un esame istologico di due siti dopo biopsia endoscopica, combinato con un test rapido dell'ureasi o una coltura microbica. [105]

Helicobacter pylori è contagiosa, anche se l'esatta via di trasmissione non è nota. [106] [107] La ​​trasmissione da persona a persona per via orale-orale o oro-fecale è più probabile. Coerentemente con queste vie di trasmissione, i batteri sono stati isolati da feci, saliva e placca dentale di alcune persone infette. I risultati suggeriscono H. pylori è più facilmente trasmesso dal muco gastrico rispetto alla saliva. [8] La trasmissione avviene principalmente all'interno delle famiglie nei paesi sviluppati, ma può anche essere acquisita dalla comunità nei paesi in via di sviluppo. [108] H. pylori può anche essere trasmesso per via orale tramite materiale fecale attraverso l'ingestione di acqua contaminata, quindi un ambiente igienico potrebbe aiutare a ridurre il rischio di H. pylori infezione. [8]

Dovuto a H. pyloriruolo principale di alcune malattie (in particolare i tumori) e la sua resistenza agli antibiotici in costante aumento, c'è una chiara necessità di nuove strategie terapeutiche per prevenire o rimuovere il batterio dalla colonizzazione degli esseri umani. [109] Molto lavoro è stato fatto sullo sviluppo di vaccini praticabili volti a fornire una strategia alternativa per il controllo H. pylori infezioni e malattie correlate. [110] I ricercatori stanno studiando diversi adiuvanti, antigeni e vie di immunizzazione per accertare il sistema di protezione immunitaria più appropriato, tuttavia, la maggior parte della ricerca è passata solo di recente dalla sperimentazione animale a quella umana. [111] Una valutazione economica dell'uso di un potenziale H. pylori vaccino nei bambini ha scoperto che la sua introduzione potrebbe, almeno nei Paesi Bassi, rivelarsi conveniente per la prevenzione dell'ulcera peptica e dell'adenocarcinoma dello stomaco. [112] Un approccio simile è stato studiato anche per gli Stati Uniti. [113] Nonostante questa prova di concetto (cioè la vaccinazione protegge i bambini dall'acquisizione di infezioni da H. pylori), alla fine del 2019 non vi erano candidati a vaccini avanzati e solo un vaccino in uno studio clinico di fase I. Inoltre, lo sviluppo di un vaccino contro H. pylori non è stata una priorità attuale delle principali aziende farmaceutiche. [114]

Molte indagini hanno tentato di prevenire lo sviluppo di Helicobacter pylorimalattie correlate eradicando il batterio durante le prime fasi della sua infestazione utilizzando regimi farmacologici a base di antibiotici. Gli studi scoprono che tali trattamenti, quando eradicano efficacemente H. pylori dallo stomaco, ridurre l'infiammazione e alcune delle anomalie istopatologiche associate all'infestazione. Tuttavia gli studi non sono d'accordo sulla capacità di questi trattamenti di alleviare le più gravi anomalie istopatologiche in H. pylori infezioni, ad es. atrofia gastrica e metaplasia, entrambi precursori dell'adenocarcinoma gastrico. [115] Esiste un disaccordo simile sulla capacità dei reggimenti a base di antibiotici di prevenire l'adenocarcinoma gastrico. Una meta-analisi (cioè un'analisi statistica che combina i risultati di più studi randomizzati controllati) pubblicata nel 2014 ha rilevato che questi regimi non sembravano prevenire lo sviluppo di questo adenocarcinoma. [116] Tuttavia, due successivi studi di coorte prospettici condotti su individui ad alto rischio in Cina e Taiwan hanno rilevato che l'eradicazione del batterio ha prodotto una significativa diminuzione del numero di individui che sviluppano la malattia. Questi risultati concordano con uno studio di coorte retrospettivo condotto in Giappone e pubblicato nel 2016 [16], nonché una meta-analisi, anch'essa pubblicata nel 2016, di 24 studi condotti su individui con diversi livelli di rischio di sviluppare la malattia. [117] Questi studi più recenti suggeriscono che l'eradicazione di H. pylori l'infezione riduce l'incidenza di H. pylorigastrico correlato in individui a tutti i livelli di rischio basale. [117] Saranno necessari ulteriori studi per chiarire questo problema. In ogni caso, gli studi concordano sul fatto che i regimi a base di antibiotici riducono efficacemente l'insorgenza di metacroni H. pylori-Adenocarcinoma gastrico associato. [115] (I tumori metacroni sono tumori che si ripresentano 6 mesi o più tardi dopo la resezione del cancro originale.) Si suggerisce di utilizzare regimi farmacologici a base di antibiotici dopo la resezione H. pylori- adenocarcinoma gastrico associato al fine di ridurne la ricorrenza metacrona. [118]

Gastrite Modifica

La gastrite superficiale, acuta o cronica, è la manifestazione più comune di H. pylori infezione. È stato riscontrato che i segni e i sintomi di questa gastrite si risolvono spontaneamente in molti individui senza ricorrere a Helicobacter pylori protocolli di eradicazione. Il H. pylori l'infezione batterica persiste dopo la remissione in questi casi. Vari regimi farmacologici antibiotici più inibitori della pompa protonica sono usati per eradicare il batterio e quindi trattare con successo il disturbo [116] con una triplice terapia farmacologica composta da claritromicina, amoxicillina e un inibitore della pompa protonica somministrato per 14-21 giorni, spesso considerati per primi trattamento di linea. [119]

Ulcere peptiche Modifica

Una volta H. pylori viene rilevato in una persona con un'ulcera peptica, la procedura normale consiste nell'eradicarla e consentire all'ulcera di guarire. La terapia standard di prima linea è una "terapia tripla" di una settimana composta da inibitori della pompa protonica come l'omeprazolo e gli antibiotici claritromicina e amoxicillina. [120] (Le azioni degli inibitori della pompa protonica contro H. pylori possono riflettere il loro effetto batteriostatico diretto dovuto all'inibizione dell'ATPasi di tipo P e/o dell'ureasi del batterio. [21]) Negli anni sono state sviluppate variazioni della tripla terapia , come l'uso di un diverso inibitore della pompa protonica, come con pantoprazolo o rabeprazolo, o la sostituzione di amoxicillina con metronidazolo per le persone allergiche alla penicillina. [121] Nelle aree con tassi più elevati di resistenza alla claritromicina, sono raccomandate altre opzioni. [122] Tale terapia ha rivoluzionato il trattamento delle ulcere peptiche e ha reso possibile una cura per la malattia. In precedenza, l'unica opzione era il controllo dei sintomi utilizzando antiacidi, H2-antagonisti o inibitori della pompa protonica da soli. [123] [124]

Malattia resistente agli antibiotici Modifica

Si scopre che un numero crescente di individui infetti ospita batteri resistenti agli antibiotici. Ciò si traduce in un fallimento del trattamento iniziale e richiede cicli aggiuntivi di terapia antibiotica o strategie alternative, come una terapia quadrupla, che aggiunge un colloide di bismuto, come il subsalicilato di bismuto. [103] [125] [126] Per il trattamento di ceppi di resistenti alla claritromicina H. pylori, è stato suggerito l'uso della levofloxacina come parte della terapia. [127] [128]

L'ingestione di batteri lattici esercita un effetto soppressivo su H. pylori infezione sia negli animali che nell'uomo e integrando con Lactobacillus- e Bifidobatterio-contenere yogurt ha migliorato i tassi di eradicazione di H. pylori negli umani. [129] I batteri simbiotici produttori di butirrato che sono normalmente presenti nell'intestino sono talvolta usati come probiotici per aiutare a sopprimere H. pylori infezioni in aggiunta alla terapia antibiotica. [130] Il butirrato stesso è un antimicrobico che distrugge l'involucro cellulare di H. pylori inducendo l'espressione delle cellule T regolatorie (in particolare, FOXP3) e la sintesi di un peptide antimicrobico chiamato LL-37, che si manifesta attraverso la sua azione come inibitore dell'istone deacetilasi. [a] [132] [133]

La sostanza sulforafano, che si trova nei broccoli e nei cavolfiori, è stata proposta come trattamento. [134] [135] [136] Anche la terapia parodontale o scaling e levigatura radicolare è stata suggerita come trattamento aggiuntivo. [137]

Cancro Modifica

Linfomi a cellule B della zona marginale extranodale Modifica

I linfomi a cellule B della zona marginale extranodale (chiamati anche linfomi MALT) sono generalmente tumori maligni indolenti. Trattamento consigliato di H. pylori-linfoma a cellule B della zona marginale extranodale positivo dello stomaco, quando localizzato (cioè stadio I e II di Ann Arbor), impiega uno dei reggimenti antibiotico-inibitore della pompa protonica elencati nella H. pylori protocolli di eradicazione.Se il regime iniziale non riesce a eradicare l'agente patogeno, i pazienti vengono trattati con un protocollo alternativo. L'eradicazione del patogeno ha successo nel 70-95% dei casi. [138] Circa il 50-80% dei pazienti che sperimentano l'eradicazione del patogeno sviluppa entro 3-28 mesi una remissione e un controllo clinico a lungo termine del loro linfoma. Anche la radioterapia allo stomaco e ai linfonodi circostanti (cioè perigastrici) è stata utilizzata per trattare con successo questi casi localizzati. I pazienti con malattia non localizzata (cioè sistemica di stadio III e IV di Ann Arbor) che sono privi di sintomi sono stati trattati con vigile attesa o, se sintomatici, con il farmaco immunoterapico, rituximab, (somministrato per 4 settimane) in combinazione con il farmaco chemioterapico , clorambucile, per 6-12 mesi il 58% di questi pazienti raggiunge un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 58% a 5 anni. I pazienti fragili in stadio III/IV sono stati trattati con successo con rituximab o con il farmaco chemioterapico, la ciclofosfamide, da soli. [139] Solo rari casi di H. pylori-il linfoma a cellule B della zona marginale extranodale positivo del colon è stato trattato con successo con un regime antibiotico-inibitore della pompa protonica. I trattamenti attualmente raccomandati per questa malattia sono la resezione chirurgica, la resezione endoscopica, la radioterapia, la chemioterapia o, più recentemente, il rituximab. [13] Nei pochi casi segnalati di H. pylori-linfoma a cellule B della zona marginale extranodale positivo dell'esofago, la malattia localizzata è stata trattata con successo con regimi antibiotici-inibitori della pompa protonica, tuttavia, la malattia avanzata sembra meno responsiva o non rispondente a questi regimi ma parzialmente rispondente al rituximab. [36] La terapia di eradicazione dell'antibiotico-inibitore della pompa protonica e la radioterapia localizzata sono state utilizzate con successo per trattare i linfomi a cellule B della zona marginale extranodale H. pylori-positivi, tuttavia la radioterapia ha dato risultati leggermente migliori e pertanto è stata suggerita come trattamento preferito della malattia. [35] Il trattamento delle localizzate H. pylori-il linfoma a cellule B della zona marginale extranodale positivo dell'adenexa oculare con regimi antibiotici/inibitori della pompa protonica ha raggiunto tassi di sopravvivenza libera da fallimento a 2 e 5 anni del 67% e 55%, rispettivamente, e un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni di 61%. [37] Tuttavia, il trattamento di scelta generalmente riconosciuto per i pazienti con coinvolgimento sistemico utilizza vari farmaci chemioterapici spesso combinati con rituximab. [140]

Linfoma diffuso a grandi cellule B Modifica

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è un tumore molto più aggressivo del linfoma a cellule B della zona marginale extranodale. Casi di questa malignità che sono H. pylori-positivi possono derivare da quest'ultimo linfoma [141] e sono meno aggressivi oltre che più suscettibili al trattamento di H. pylori casi negativi. [142] [143] Diversi studi recenti suggeriscono fortemente che localizzato, diffuso in fase iniziale Helicobacter pylori il linfoma diffuso positivo a grandi cellule B, quando limitato allo stomaco, può essere trattato con successo con regimi di inibitori della pompa protonica-antibiotico. [14] [142] [144] [143] Tuttavia, questi studi concordano anche sul fatto che, data l'aggressività del linfoma diffuso a grandi cellule B, i pazienti trattati con uno di questi H. pylori i regimi di eradicazione devono essere seguiti con attenzione. Se riscontrati non responsivi o in peggioramento clinico a questi regimi, questi pazienti devono essere passati a una terapia più convenzionale come la chemioterapia (ad es. CHOP o un regime simile a CHOP), l'immunoterapia (ad es. rituximab), la chirurgia e/o la radioterapia locale. [142] H. pylori il linfoma diffuso positivo a grandi cellule B è stato trattato con successo con uno o una combinazione di questi metodi. [143]

Adenocarcinoma dello stomaco Modifica

Helicobacter pylori è legato alla maggior parte dei casi di adenocarcinoma gastrico, in particolare quelli che si trovano al di fuori del cardias dello stomaco (cioè giunzione esofago-stomaco). [16] Il trattamento per questo cancro è altamente aggressivo e anche la malattia localizzata viene trattata in sequenza con chemioterapia e radioterapia prima della resezione chirurgica. [145] Poiché questo cancro, una volta sviluppato, è indipendente da H. pylori infezione, i regimi di inibitore della pompa protonica-antibiotico non vengono utilizzati nel suo trattamento. [16]

Helicobacter pylori colonizza lo stomaco e induce la gastrite cronica, un'infiammazione di lunga durata dello stomaco. Il batterio persiste nello stomaco per decenni nella maggior parte delle persone. La maggior parte delle persone infettate da H. pylori non manifesta mai sintomi clinici, nonostante abbia una gastrite cronica. Circa il 10-20% di quelli colonizzati da H. pylori infine sviluppano ulcere gastriche e duodenali. [24] H. pylori l'infezione è anche associata a un rischio nell'arco della vita dell'1-2% di cancro allo stomaco e un rischio inferiore all'1% di linfoma MALT gastrico. [24]

In assenza di trattamento, H. pylori l'infezione, una volta stabilita nella sua nicchia gastrica, è ampiamente ritenuta perdurare per tutta la vita. [8] Negli anziani, tuttavia, è probabile che l'infezione scompaia poiché la mucosa dello stomaco diventa sempre più atrofica e inospitale alla colonizzazione. La percentuale di infezioni acute che persistono non è nota, ma diversi studi che hanno seguito la storia naturale nelle popolazioni hanno riportato un'apparente eliminazione spontanea. [146] [147]

Prove crescenti suggeriscono H. pylori ha un ruolo importante nella protezione da alcune malattie. [148] L'incidenza della malattia da reflusso acido, dell'esofago di Barrett e del cancro esofageo è aumentata drammaticamente contemporaneamente a H. pylori la sua presenza diminuisce. [149] Nel 1996, Martin J. Blaser ha avanzato l'ipotesi che H. pylori ha un effetto benefico regolando l'acidità del contenuto dello stomaco. [72] [149] L'ipotesi non è universalmente accettata poiché diversi studi randomizzati controllati non sono riusciti a dimostrare un peggioramento dei sintomi della malattia da reflusso acido a seguito dell'eradicazione di H. pylori. [150] [151] Tuttavia, Blaser ha riaffermato la sua opinione che H. pylori è un membro della normale flora dello stomaco. [15] Egli postula che i cambiamenti nella fisiologia gastrica causati dalla perdita di H. pylori spiegare il recente aumento dell'incidenza di diverse malattie, tra cui il diabete di tipo 2, l'obesità e l'asma. [15] [152] Il suo gruppo ha recentemente dimostrato che H. pylori la colonizzazione è associata a una minore incidenza di asma infantile. [153]

Almeno la metà della popolazione mondiale è infettata dal batterio, il che lo rende l'infezione più diffusa al mondo. [154] I tassi di infezione effettivi variano da nazione a nazione, il mondo in via di sviluppo ha tassi di infezione molto più elevati rispetto all'Occidente (Europa occidentale, Nord America, Australasia), dove i tassi sono stimati intorno al 25%. [154]

L'età in cui qualcuno acquisisce questo batterio sembra influenzare l'esito patologico dell'infezione. È probabile che le persone infette in tenera età sviluppino un'infiammazione più intensa che può essere seguita da gastrite atrofica con un conseguente rischio più elevato di ulcera gastrica, cancro gastrico o entrambi. L'acquisizione in età avanzata comporta diversi cambiamenti gastrici con maggiori probabilità di portare all'ulcera duodenale. [8] Le infezioni vengono solitamente acquisite nella prima infanzia in tutti i paesi. [24] Tuttavia, il tasso di infezione dei bambini nei paesi in via di sviluppo è più alto che nei paesi industrializzati, probabilmente a causa di cattive condizioni sanitarie, forse combinate con un minor utilizzo di antibiotici per patologie non correlate. Nelle nazioni sviluppate, attualmente è raro trovare bambini infetti, ma la percentuale di persone infette aumenta con l'età, con circa il 50% infetti per quelli di età superiore ai 60 anni rispetto a circa il 10% tra i 18 ei 30 anni. [154] La maggiore prevalenza tra gli anziani riflette tassi di infezione più elevati in passato quando gli individui erano bambini piuttosto che un'infezione più recente a un'età successiva dell'individuo. [24] Negli Stati Uniti, la prevalenza sembra più alta nelle popolazioni afroamericane e ispaniche, molto probabilmente a causa di fattori socioeconomici. [155] [156] Il tasso più basso di infezione in Occidente è in gran parte attribuito a standard igienici più elevati e all'uso diffuso di antibiotici. Nonostante gli alti tassi di infezione in alcune aree del mondo, la frequenza complessiva di H. pylori l'infezione sta diminuendo. [157] Tuttavia, la resistenza agli antibiotici sta comparendo in H. pylori molti ceppi resistenti al metronidazolo e alla claritromicina si trovano nella maggior parte del mondo. [158]

Helicobacter pylori emigrato dall'Africa insieme al suo ospite umano circa 60.000 anni fa. [159] Recenti ricerche affermano che la diversità genetica in H. pylori, come quella del suo ospite, diminuisce con la distanza geografica dall'Africa orientale. Utilizzando i dati sulla diversità genetica, i ricercatori hanno creato simulazioni che indicano che i batteri sembrano essersi diffusi dall'Africa orientale circa 58.000 anni fa. I loro risultati indicano che gli esseri umani moderni erano già stati infettati da H. pylori prima delle loro migrazioni dall'Africa, e da allora è rimasto associato agli ospiti umani. [160]

H. pylori è stato scoperto per la prima volta nello stomaco di pazienti con gastrite e ulcere nel 1982 dai dott. Barry Marshall e Robin Warren di Perth, Australia occidentale. A quel tempo, il pensiero convenzionale era che nessun batterio potesse vivere nell'ambiente acido dello stomaco umano. In riconoscimento della loro scoperta, Marshall e Warren hanno ricevuto il Premio Nobel 2005 per la Fisiologia o la Medicina. [161]

Prima della ricerca di Marshall e Warren, gli scienziati tedeschi trovarono batteri a forma di spirale nel rivestimento dello stomaco umano nel 1875, ma non furono in grado di coltivarli e i risultati furono alla fine dimenticati. [149] Il ricercatore italiano Giulio Bizzozero descrisse batteri di forma simile che vivevano nell'ambiente acido dello stomaco dei cani nel 1893. [162] Il professor Walery Jaworski dell'Università Jagellonica di Cracovia studiò i sedimenti dei lavaggi gastrici ottenuti dal lavaggio umano nel 1899. Tra alcuni batteri simili a bastoncelli, trovò anche batteri con una caratteristica forma a spirale, che chiamò Vibrio rugula. Fu il primo a suggerire un possibile ruolo di questo organismo nella patogenesi delle malattie gastriche. Il suo lavoro è stato incluso nel Manuale delle malattie gastriche, ma ebbe scarso impatto, poiché era scritto in polacco. [163] Diversi piccoli studi condotti all'inizio del XX secolo hanno dimostrato la presenza di bastoncelli ricurvi nello stomaco di molte persone con ulcera peptica e cancro allo stomaco. [164] L'interesse per i batteri è diminuito, tuttavia, quando uno studio americano pubblicato nel 1954 non è riuscito a osservare i batteri in 1180 biopsie dello stomaco. [165]

L'interesse per la comprensione del ruolo dei batteri nelle malattie dello stomaco è stato riacceso negli anni '70, con la visualizzazione dei batteri nello stomaco delle persone con ulcere gastriche. [166] I batteri erano stati osservati anche nel 1979, da Robin Warren, che li studiò ulteriormente con Barry Marshall dal 1981. Dopo tentativi infruttuosi di coltivare i batteri dallo stomaco, riuscirono finalmente a visualizzare le colonie nel 1982, quando se ne andarono involontariamente le loro piastre di Petri in incubazione per cinque giorni durante il fine settimana di Pasqua. Nel loro articolo originale, Warren e Marshall sostenevano che la maggior parte delle ulcere gastriche e della gastrite erano causate da un'infezione batterica e non da stress o cibo piccante, come era stato ipotizzato in precedenza. [10]

Inizialmente era stato espresso un certo scetticismo, ma nel giro di pochi anni diversi gruppi di ricerca avevano verificato l'associazione di H. pylori con gastrite e, in misura minore, ulcere. [167] Per dimostrare H. pylori ha causato la gastrite e non era solo un passante, Marshall ha bevuto un bicchiere di H. pylori cultura. Si ammalò di nausea e vomito diversi giorni dopo. Un'endoscopia 10 giorni dopo l'inoculazione ha rivelato segni di gastrite e la presenza di H. pylori. Questi risultati suggeriti H. pylori era l'agente eziologico. Marshall e Warren hanno continuato a dimostrare che gli antibiotici sono efficaci nel trattamento di molti casi di gastrite. Nel 1987, il gastroenterologo di Sydney Thomas Borody ha inventato la prima tripla terapia per il trattamento delle ulcere duodenali. [168] Nel 1994, il National Institutes of Health ha dichiarato che la maggior parte delle ulcere duodenali e gastriche ricorrenti erano causate da H. pylorie gli antibiotici raccomandati siano inclusi nel regime di trattamento. [169]

Il batterio è stato inizialmente chiamato Campylobacter pyloridis, poi rinominato C. pilorica nel 1987 (pilori essere il genitivo di piloro, l'apertura circolare che conduce dallo stomaco al duodeno, dal greco antico ?, che significa portiere. [170]). [171] Quando il sequenziamento del gene dell'RNA ribosomiale 16S e altre ricerche hanno mostrato nel 1989 che il batterio non apparteneva al genere Campylobacter, è stato inserito nel proprio genere, Helicobacter dal greco antico ? (elica) "spirale" o "bobina". [170] [172]

Nell'ottobre 1987 un gruppo di esperti si riunì a Copenaghen per fondare l'European Helicobacter Study Group (EHSG), un gruppo di ricerca multidisciplinare internazionale e l'unica istituzione focalizzata su H. pylori. [173] Il Gruppo è coinvolto nell'Annual International Workshop on Helicobacter and Related Bacteria, [174] nei Maastricht Consensus Reports (European Consensus on the management of H. pylori), [175] [121] [176] [177] e altri progetti educativi e di ricerca, inclusi due progetti internazionali a lungo termine:

  • Registro Europeo su H. pylori Management (Hp-EuReg) – un database che registra sistematicamente la pratica clinica di routine dei gastroenterologi europei. [178]
  • Ottimale H. pylori management in primary care (OptiCare) – un progetto educativo a lungo termine che mira a diffondere le raccomandazioni basate sull'evidenza del Maastricht IV Consensus ai medici di base in Europa, finanziato da una borsa di studio della United European Gastroenterology. [179][180]

Risultati da in vitro studi suggeriscono che gli acidi grassi, principalmente acidi grassi polinsaturi, hanno un effetto battericida contro H. pylori, ma loro in vivo gli effetti non sono stati dimostrati. [181]


È difficile liberarsene

H. pylori è testardo. Se fossi un batterio, penseresti a un milione di modi per rimanere in vita, giusto? H. pylori ha ottenuto il cervello, quindi ha deciso di "nascondersi" e seppellirsi nello strato di muco nel rivestimento dello stomaco e in altri luoghi che infetta. Non puoi semplicemente ucciderlo senza provocarlo.

Non solo, ma anche dopo averlo sradicato, possono essere necessari fino a 6+ mesi per ricominciare finalmente a sembrare davvero normale perché può fare così tanti danni. Il tuo corpo ha bisogno di tempo per ricostruire le riserve di nutrienti e imparare a funzionare come previsto dal corpo (senza che i batteri prosperino in te).


Punti chiave

Resistenza agli antibiotici in Helicobacter pylori è una minaccia globale per la salute umana.

Gli attributi che guidano questa resistenza includono principalmente mutazioni codificate cromosomicamente ma anche cambiamenti fisiologici come una regolazione alterata dell'assorbimento e/o dell'efflusso del farmaco e la formazione di biofilm e coccoidi.

H. pylori mostra frequentemente tre diversi profili di resistenza, tra cui resistenza a un singolo farmaco, resistenza a più farmaci ed eteroresistenza, probabilmente con meccanismi fondamentali nidificati e implicazioni cliniche.

Nei singoli pazienti, meccanismi di resistenza attivati ​​da H. pylori causare fallimenti terapeutici, difficoltà diagnostiche e ambiguità nell'interpretazione clinica degli esiti terapeutici.

A livello di popolazione, l'aumento della resistenza agli antibiotici ha portato globalmente a una sostanziale diminuzione della H. pylori efficacia del trattamento e probabilmente un aumento del rischio di complicanze come ulcera peptica e cancro gastrico.

Per combattere questa resistenza, gli sforzi necessari includono lo sviluppo di vaccini efficienti, l'impostazione di nuove strategie di trattamento, il miglioramento degli strumenti diagnostici per l'ottimizzazione delle decisioni cliniche e una migliore comprensione dei meccanismi di guida.


Ringraziamenti

Ringraziamo Ina Schleicher (HZI Braunschweig, Germania), la Dott.ssa Sabine Brandt (Università di Magdeburgo, Germania) e la Dott.ssa Marguerite Clyne (UCD Dublino, Irlanda) per il supporto tecnico. Ringraziamo inoltre i dott. Patricia Guerry (Fayetteville State University, USA), Michael Konkel (Pullman University, USA), Michael Hensel (Università Osnabrueck, Germania), Thomas Meyer (Max Planck Institute for Infection Biology Berlino, Germania) e Juergen Wehland (HZI Braunschweig, Germania) per fornire i patogeni indicati. Il lavoro di S.B. è sostenuto da una sovvenzione SFI (UCD 09/IN.1/B2609).


H. pylori Fattori di virulenza: influenza sul sistema immunitario e sulla patologia

Helicobacter pylori è l'agente batterico cronico più diffuso nell'uomo ed è ben noto per la sua associazione con la malattia ulcerosa e il cancro gastrico, poiché entrambi rappresentano importanti problemi di salute globale e socioeconomici. Dato l'alto livello di adattamento e la coevoluzione di questo batterio con il suo ospite umano, è necessaria una visione completa e multidirezionale delle caratteristiche microbiologiche specifiche di questa infezione e della fisiologia dell'ospite al fine di sviluppare nuovi mezzi di prevenzione della terapia. Questa recensione mira a individuare alcuni di questi angoli potenzialmente importanti, che devono essere considerati reciprocamente quando si studia H. pyloripatogenicità. I cambiamenti biologici dell'ospite dovuti ai fattori di virulenza sono un prezioso pilastro di H. pylori ricerca così come i meccanismi con cui i batteri provocano questi cambiamenti. In questo contesto, necessarie molecole di adesione e significativi fattori di virulenza di H. pylori sono discussi. Viene inoltre affrontato il metabolismo dei batteri, uno degli aspetti più importanti per una migliore comprensione della fisiologia batterica e di conseguenza delle possibili strategie terapeutiche e profilattiche.Discutiamo invece le recenti dimostrazioni sperimentali della “ipotesi igienica” in correlazione con Helicobacter's, che aggiunge un altro aspetto di complessità a questa infezione.

1. Introduzione

Helicobacter pylori (H. pylori) è un batterio a forma di elica, microaerofili, Gram-negativi, flagellati. Questo batterio è uno dei più importanti patogeni umani, infettando oltre il 50% della popolazione umana. H. pylori e l'umanità ha avuto un'antica relazione per almeno 50.000 anni [1]. Infezione da H. pylori viene solitamente acquisito nella prima infanzia e persiste per tutta la vita [2]. Mentre oltre l'80% degli individui infetti è asintomatico [3], l'infezione può portare a ulcera peptica, gastrite e cancro gastrico. Pertanto, essendo riconosciuto come il principale agente che porta al cancro gastrico, l'OMS ha classificato H. pylori come cancerogeno di I classe. H. pylori colonizza unicamente lo stomaco dove induce infiammazione e influenza la fisiologia gastrica. Esistono meccanismi di adattamento ben caratterizzati, che ancestrali H. pylori si sono sviluppati nel tempo. Attraverso la selezione e la coevoluzione, questo batterio ha stabilito misure con cui evita attivamente e passivamente la risposta immunitaria umana. Data la diffusa prevalenza di questa infezione, il suo impatto socioeconomico e l'aumento dei tassi di resistenza agli antibiotici in tutto il mondo, saranno necessari nuovi mezzi di trattamento e prevenzione. Pertanto, è essenziale comprendere le capacità metaboliche uniche, i fattori di virulenza e il meccanismo di evasione immunitaria di questo batterio e il suo impatto sui meccanismi di difesa umana.

Il genoma di questo organismo è stato completamente sequenziato nel 1997 [4, 5], il che ha facilitato e accelerato ulteriori studi sulla biologia, patologia e immunologia di H. pylori infezione. È interessante notare che il suo genoma ha una dimensione di solo un terzo di E-coli's genoma [6], forse riflettendo l'alto grado di specializzazione di questo batterio. Al fianco H. pyloriGli strumenti impressionanti che influenzano direttamente le cellule ospiti e le sue molecole leganti che facilitano l'ancoraggio del batterio al suo ospite, il batterio possiede fattori metabolici che gli consentono di alterare con successo la nicchia ambientale estrema a proprio vantaggio. Inoltre, ci sono studi completi, ma per lo più epidemiologici, che descrivono una relazione simbiotica tra uomo e Helicobacter. Nella presente recensione ci concentreremo sui fattori batterici coinvolti nell'adesione, nella patogenesi e nell'infiammazione, nonché su alcuni aspetti chiave di H. pylori metabolismo, che fornirà una panoramica della biologia del batterio e della sua relazione simbiotica con il suo ospite umano.

2. H. pylori's Adesine

Le adesine sono proteine ​​batteriche della superficie cellulare che consentono l'adesione batterica alle cellule. L'adesione dei patogeni alle cellule epiteliali della mucosa è il primo passo necessario sia per la colonizzazione che per la patogenesi. L'aderenza di H. pylori alla mucosa gastrica è importante per la protezione da meccanismi come il pH acido, il muco e l'esfoliazione [7]. H. pylori le adesine sono considerate fattori di virulenza batterica e sono coinvolte in numerosi processi durante le fasi precoci e croniche dell'infezione. Contribuiscono anche all'esito differenziale nei pazienti infetti innescando lo sviluppo della malattia. H. pylori i fattori adesivi appartengono alla più grande famiglia delle proteine ​​della membrana esterna (OMP) del batterio, ovvero la famiglia del luppolo. La famiglia Hop contiene le più note adesioni di H. pylori come BabA, SabA, AlpA/B, HopZ e OipA.

2.1. BabA

La prima adesione identificata e probabilmente meglio caratterizzata di H. pylori è una proteina di 78 KDa denominata BabA (adesione di legame con l'antigene del gruppo sanguigno). BabA (HopS o OMP28) può legarsi all'essere umano

(α-1, 3/4-difucosilato) e relativi residui terminali di fucosio sugli antigeni del gruppo sanguigno O (antigene H), A e B sulle cellule epiteliali gastriche [8, 9]. Questi studi iniziali sono stati ulteriormente confermati in coorti più ampie, che hanno mostrato una coevoluzione e un adattamento di questo fattore di aderenza con antigeni del gruppo sanguigno umano che fungono da recettori [10-12].

Attualmente babA1 e babA2, che codificano BabA, sono stati clonati [13], di cui babA2 è il gene funzionalmente attivo. È stato dimostrato che la presenza di babA gene correla con la presenza di cagA (gene A associato alla citotossina) e vacA (gene A della citotossina vacuolata) e la presenza di tutti e tre i geni aumenta il rischio di gastrite, così come la malattia ulcerosa, il cancro gastrico e il linfoma MALT [14]. A livello molecolare, l'adesione mediata da BabA alle cellule epiteliali gastriche è un importante meccanismo patogeno, che può influenzare il decorso della malattia attraverso l'aggravamento delle risposte infiammatorie nello stomaco [12]. Il legame BabA/ sembra anche coinvolto nell'induzione di rotture del doppio filamento del DNA e di conseguenza nel danno al DNA nelle cellule ospiti [15]. L'analisi immunologica delle risposte infiammatorie nello stomaco ha rivelato che i ceppi positivi di BabA colonizzano più densamente e inducono una secrezione di IL-8 più forte nella mucosa rispetto ai ceppi carenti di BabA [16]. Gerbilli infettati da BabA + H. pylori i ceppi hanno mostrato livelli più elevati di lesioni della mucosa rispetto ai ceppi a bassa o nessuna espressione di BabA [17]. BabA mediato legame di H. pylori per poter innescare cagaSegnalazione della cellula ospite dipendente da PAI e produzione consecutiva di citochine proinfiammatorie [18]. È interessante notare che gli studi sulle scimmie rhesus [19] e sui gerbilli mongoli [17] hanno dimostrato che l'espressione di BabA viene persa durante il corso più lungo dell'infezione, probabilmente perché subentrano altri meccanismi di aderenza. Ciò potrebbe spiegare che i cambiamenti nell'espressione delle proteine ​​della membrana esterna possono svolgere un ruolo sostanziale nella H. pylori adattamento all'epitelio gastrico ospite per promuovere l'aderenza ottimale durante l'infezione cronica.

2.2. SabA

L'adesina legante l'acido sialico HopP o OMP17 è un'adesione di 70 kDa di H. pylori che si lega al sialil-dimerico-Lewis x (

) [20]. Dopo la colonizzazione iniziale mediata da BabA, H. pylori l'infezione porta alla sovraregolazione dell'espressione, consentendo il legame mediato da SabA. È interessante notare che l'eradicazione di H. pylori diminuisce il livello di espressione [21]. Inoltre l'aderenza di H. pylori alla proteina della matrice extracellulare la laminina è mediata da SabA [22].

L'adesina SabA può ulteriormente legare i carboidrati sialilati sui granulociti e indurre un'esplosione ossidativa in queste cellule [23]. Inoltre SabA si lega alle strutture sialilate espresse sugli eritrociti e porta all'emoagglutinazione [10]. La densità di colonizzazione di H. pylori nei pazienti carenti è stato mantenuto a causa della SabA. Pertanto, nei pazienti con espressione debole o assente, l'espressione sull'epitelio gastrico svolge un ruolo compensatorio nel mantenimento di H. pylori colonizzazione. [24].

2.3. AlpLA/B

I geni altamente omologhi alpa e alpb codificano per le lipoproteine ​​associate all'aderenza AlpA (HopC o OMP20) e AlpB (HopB o OMP21) [4, 25]. Le proteine ​​AlpA e AlpB coprodotte sono coinvolte nell'adesione al tessuto gastrico [26, 27]. Entrambe le proteine ​​possono legarsi alla laminina di topo in vitro [28] e può indurre l'induzione di IL-6 e IL-8 nelle linee cellulari gastriche [29]. L'assenza di AlpA o AlpB non solo ha ridotto la carica batterica nello stomaco in un modello di cavia e gerbillo di H. pylori infezione [30, 31] ma ha anche portato a una minore colonizzazione batterica nei topi C57BL/6 [29]. Al momento non è stato rilevato alcun recettore dell'ospite per nessuna di queste adesine.

2.4. HopZ

Studi di immunofluorescenza hanno mostrato la presenza di HopZ (74 kDa) su H. pylori cellule. Inoltre, HopZ sembra mediare l'aderenza alle linee cellulari epiteliali gastriche poiché il legame batterico è significativamente ridotto nei ceppi knock-out di HopZ [32]. L'esatta funzione di HopZ è tuttavia ancora poco chiara. In un modello di cavia di H. pylori infezione, i ceppi mutanti HopZ non hanno influenzato la colonizzazione dello stomaco [31]. Al contrario, l'inattivazione di HopZ ha ridotto la capacità di H. pylori sopravvivere nello stomaco in un ceppo di topo transgenico ma non nei controlli wild type in un modello di gastrite atrofica cronica [33]. Il recettore dell'ospite per HopZ è ancora sconosciuto.

2.5. OipA

La proteina infiammatoria esterna A (HopH o OMP13) è una proteina proinfiammatoria di 35 kDa. Il ruolo esatto dell'OipA non è ancora chiaro. Mentre OipA è stato in grado di aumentare la secrezione di IL-8 dalle linee cellulari epiteliali gastriche [34] e la sua funzione combinata con cag PAI (l'isola di patogenicità cag) ha indotto l'infiammazione attraverso la fosforilazione di diverse vie di segnalazione [35-38], il ceppo mutante OipA potrebbe non alterare in vitro La secrezione di IL-8 dalle linee cellulari gastriche [39] e l'infiammazione nei gerbilli infettati con ceppi mutanti di OipA non sono state attenuate [40]. L'espressione funzionale OipA di H. pylori è associato a ulcere duodenali e cancro gastrico [40-42]. Al momento non è stato identificato alcun recettore dell'ospite per OipA.

3. H. pylori Fattori di virulenza coinvolti nell'infiammazione gastrica

L'infiammazione cronica provocata da H. pylori nella mucosa gastrica svolge un ruolo importante nello sviluppo del cancro gastrico. Diversi fattori di virulenza batterica contribuiscono alla risposta infiammatoria verso H. pylori alterando le vie di segnalazione dell'ospite importanti per mantenere l'omeostasi dei tessuti nelle cellule epiteliali o stimolando in modo differenziale le cellule immunitarie innate. Di questi, l'isola di patogenicità cag (PAI), CagA e VacA sono i meglio caratterizzati. Tuttavia, altri determinanti batterici come ?Anche la glutamiltranspeptidasi (gGT), il gene promotore dell'ulcera duodenale (dupA) o il peptidoglicano sono importanti induttori dell'infiammazione gastrica.

3.1. CagPAI

Ceppi di virulenza di H. pylori possedere il cagaPAI. Questa regione di 40 kb contiene 31 potenziali regioni codificanti [43], che codificano per i diversi componenti di un sistema di secrezione di tipo IV (T4SS). Alcuni di questi componenti sono essenziali per la traslocazione di CagA come CagT [44] mentre altri svolgono inoltre un ruolo importante nella risposta infiammatoria dell'ospite. Ad esempio, è stato scoperto che la ricombinazione del DNA in CagY altera la funzione del T4SS e propone di modulare la risposta immunitaria dell'ospite per promuovere la persistenza batterica [45], mentre CagL induce l'infiammazione interagendo con le integrine dell'ospite e inducendo la secrezione di IL-8 in un CagA traslocazione e modo NOD1-indipendente [46].

Dopo l'assemblaggio del T4SS e la formazione del pilus, CagA viene traslocato nelle cellule ospiti dove può subire fosforilazione nei siti EPIYA [47] da due tipi di chinasi: SRC e ABL. Le chinasi SRC mediano la fosforilazione iniziale di CagA, preferibilmente nei motivi EPIYA-C (e EPIYA-D), mentre le chinasi ABL fosforilano qualsiasi sito EPIYA più tardi nel corso dell'infezione [48]. CagA fosforilata e non fosforilata può interagire con diverse proteine ​​ospiti e quindi alterare la segnalazione della cellula ospite, svolgendo un ruolo cruciale nel H. pylori-infiammazione indotta. Diversi studi indicano che CagA può attivare direttamente NF-

B e inducono il rilascio di IL-8 [49, 50]. Inoltre, l'attivazione e l'infiammazione di NF-B sono state significativamente migliorate nella mucosa gastrica dei gerbilli mongoli infettati da H. pylori Batteri esperti CagA. Tuttavia, altri studi suggeriscono che l'attivazione dell'espressione di NF-B e IL-8 dipende dal T4SS ma è indipendente da CagA nei primi momenti [51]. Tuttavia, mentre l'attivazione diretta della sovraregolazione di NF-B e IL-8 rimane controversa, è chiaro che la presenza di cagaPAI guida la risposta proinfiammatoria delle cellule epiteliali gastriche. CagA non viene iniettato solo nelle cellule epiteliali gastriche, ma può anche essere iniettato nelle cellule linfoidi B [52] e nelle cellule dendritiche (DC) murine e umane [53, 54]. È interessante notare che la traslocazione di CagA nelle DC sopprime la risposta immunitaria dell'ospite riducendo la secrezione di citochine proinfiammatorie come IL-12p40 e migliorando l'espressione della citochina soppressiva IL-10 [54], indicando un duplice ruolo pro e antinfiammatorio per CagA durante H. pylori infezione dipendente dal contesto cellulare.

Oltre a CagA, anche il peptidoglicano può essere rilasciato nelle cellule ospiti attraverso il T4SS e le vescicole della membrana esterna [55]. Il riconoscimento del peptidoglicano da parte di NOD1 induce la produzione di citochine proinfiammatorie MIP-2, ?-defensine e IL-8 attraverso l'attivazione del segnale NF-B, p38 e Erk nelle cellule ospiti [56, 57]. Inoltre, l'attivazione di NOD1 da parte del peptidoglicano regola la produzione di interferone di tipo I, che può influenzare la differenziazione delle cellule Th1 [58]. Le modifiche nella sua struttura sembrano essere essenziali per smorzare la rilevazione immunitaria dell'ospite e contribuire alla persistenza batterica [59, 60]. Inoltre, è stata rilevata una ridotta risposta delle citochine della mucosa in topi carenti di NOD1 infettati con cagaPAI positivo H. pylori ceppi [56], indicando che la segnalazione del peptidoglicano-NOD1 è importante nella risposta immunitaria verso H. pylori.

3.2. VacA

Tutto H. pylori ceppi portano il vacA gene, che codifica per la proteina secreta che forma i pori VacA. I livelli di espressione, la tossicità specifica del tipo cellulare e la gravità della malattia sono collegati alla variazione di sequenza in diversi domini di VacA [61]. VacA è secreto dal batterio tramite un sistema di secrezione di autotrasporto di tipo V ed entra nelle cellule ospiti per endocitosi. Una volta interiorizzata, la VacA si accumula all'interno di diversi compartimenti cellulari e induce l'apoptosi [62]. Inoltre, VacA interrompe le connessioni strette delle cellule epiteliali e si distribuisce nella lamina propria dove incontra le cellule T reclutate nei siti di infezione. Di conseguenza la proliferazione delle cellule T e le funzioni effettrici sono inibite, consentendo la persistenza del batterio [63]. È stato anche riportato che il VacA ha un effetto indiretto sulle cellule T i cui meccanismi sono ancora sconosciuti. VacA può indurre tolleranza DC e induzione di cellule T regolatorie, tuttavia questo effetto non è stato ancora documentato nelle cellule umane [64]. Sebbene VacA influenzi la risposta infiammatoria dell'ospite principalmente sopprimendo l'attivazione delle cellule T, la tossina induce anche un effetto proinfiammatorio sulle cellule T che è mediato dall'attivazione di NF-B e porta alla sovraregolazione di IL-8 [65]. Inoltre, l'interruzione dell'autofagia provocata da VacA è un altro meccanismo attraverso il quale può causare infiammazione gastrica [66].

3.3. gGT

gGT è costitutivamente espresso da all H. pylori ceppi e la presenza di gGT hanno dimostrato di essere essenziali per l'instaurazione dell'infezione nei topi [67]. È stato dimostrato che a H. pylori La proteina secreta a basso peso molecolare ha soppresso la proliferazione delle cellule T [68]. Studi successivi hanno identificato questo fattore inibitorio come gGT e hanno mostrato che l'interruzione della via di segnalazione di Ras era il meccanismo molecolare impiegato da gGT per indurre l'arresto del ciclo delle cellule T [69]. Dati più recenti in modelli murini di infezione così come i nostri risultati non pubblicati in cellule dendritiche umane indicano che gGT contribuisce alla tollerabilità delle DC, distorcendo la risposta delle cellule T verso un fenotipo regolatorio [64]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per chiarire come la gGT induca la tolleranza alle DC. Inoltre, gGT contribuisce all'infiammazione gastrica attraverso la generazione di H2oh2, successiva attivazione di NF-B e sovraregolazione di IL-8 nelle cellule epiteliali gastriche primarie [70]. In un rapporto più recente Rimbara et al. propongono la deprivazione di glutammina indotta da gGT come responsabile dell'induzione dell'infiammazione gastrica e per aumentare il rischio di sviluppare il cancro gastrico [71].

3.4. dupA

dupA è un interessante e ancora non completamente caratterizzato H. pylori fattore di virulenza coinvolto nell'infiammazione. È stata osservata un'associazione tra dupA e aumento dei livelli di espressione di IL-8 nella mucosa gastrica di H. pylori-soggetti infetti [72-74], ma è stato riscontrato che né dupA1 né dupA2 inducono la secrezione di IL-8 da parte delle cellule epiteliali gastriche. È stato scoperto, tuttavia, che dupA1 aumenta l'espressione di citochine proinfiammatorie, in particolare IL-12p40, IL-12p70 e IL-23 da parte delle cellule mononucleate CD14+, il che può spiegare come dupA1 contribuisce all'infiammazione gastrica [73].

4. Metabolismo di H. pylori

Oltre ai potenziali fattori di virulenza e alle molecole di adesione con un effetto diretto sulle cellule ospiti, per lo più spiegati sopra, ci sono alcuni ulteriori meccanismi metabolici che non sono per set considerati fattori di virulenza. Questi devono essere presi in considerazione come potenziali bersagli terapeutici o profilattici nel contesto della colonizzazione cronica dello stomaco umano. H. pylori è un organismo microaerofilo che richiede una piccola quantità di ossigeno (dal 3 al 7%) per le sue attività metaboliche e non può essere coltivato a concentrazioni di ossigeno più elevate come i microrganismi completamente aerobici [75]. Attraverso il sequenziamento dell'intero genoma di H. pylori negli studi sperimentali del metabolismo batterico, è stato dedotto che mancano diverse vie per la biosintesi di aminoacidi essenziali, lipidi e nucleotidi rispetto ad altri microrganismi come E. coli. Mentre amminoacidi e lipidi possono anche essere potenziali fonti di carbonio ed energia [76, 77], il glucosio sembra essere l'unica fonte di carboidrati utilizzata dal batterio [78]. È stato segnalato che H. pylori sfrutta non solo la fosforilazione ossidativa ma anche i processi di fermentazione [79]. H. pylori, come altri organismi viventi, richiede ioni metallici, in particolare cobalto, ferro e nichel, principalmente per l'attività o la sintesi dei suoi enzimi [80-82]. Per di più, H. pylori l'infezione può causare disordini metabolici dell'ospite, come l'anemia sideropenica, a causa dell'assorbimento diretto di questi oligoelementi da parte dei batteri o dell'ostacolo al loro assorbimento o traffico [83-85].

Al tempo di H. pylori's scoperta da Marshall e Warren, è stato riportato che questo batterio non possedeva il meccanismo fermentativo e non era in grado di catalizzare i carboidrati [86]. Solo pochi anni dopo Mendz e Hazell scoprirono gli enzimi della via del pentoso fosfato e la glucochinasi, che furono i primi suggerimenti che H. pylori aveva la capacità di utilizzare il glucosio [87]. Il glucosio fosforilato viene processato attraverso la via dei pentoso fosfati. Il suo metabolita ribosio 5-fosfato è essenziale per la sintesi e la riparazione del DNA [88]. In alternativa, il glucosio 6-fosfato entra nella via Entner-Doudoroff e determina la produzione di piruvato [89]. Il destino del piruvato in H. pylori è stato oggetto di numerosi studi [79, 90, 91]. Può essere metabolizzato in acetil coenzima-A (acetil-CoA) ed entrare nel ciclo di krebs per produrre succinato o sintesi di acidi grassi, oppure può superare la fermentazione e portare alla produzione di acetato, etanolo, fumarato e lattato [57 , 82-89, 89-94]. Mentre alcuni enzimi coinvolti in queste vie metaboliche come la fumarato reduttasi sono descritti come potenziali bersagli per lo sviluppo del vaccino, alcuni metaboliti a valle come l'acetaldeide (prodotta dall'aldeide e l'alcol deidrogenasi) sono noti fattori di virulenza.

Gli amminoacidi sono considerati la principale fonte di azoto e, in misura minore, le potenziali riserve di carbonio ed energia del batterio. Più semplicemente, quando mancano il glucosio o gli enzimi metabolici coinvolti nelle sue vie, H. pylori è in grado di catalizzare amminoacidi come arginina, aspartato, asparagina glutammina e serina e utilizzarli come nutrienti di base [76, 90]. Alcune intuizioni sorprendentemente nuove riguardanti gli enzimi e i metaboliti coinvolti nel metabolismo degli amminoacidi sono state scoperte in indagini successive dopo le descrizioni dei requisiti di amminoacidi [76, 95] e del loro metabolismo. Alcune proprietà uniche si traducono in alcune di queste, come ?-glutamiltranspeptidasi, catalasi, requisito A ad alta temperatura (HtrA) e fumarato reduttasi sono descritti come fattori di virulenza e sono stati considerati potenziali candidati per approcci terapeutici e profilattici contro H. pylori [67, 94, 96-98]. Oltre agli amminoacidi, H. pylori è in grado di utilizzare altri substrati come l'urea e l'ammoniaca come fonte di azoto [4, 76]. L'azoto amminico è essenziale per la sintesi di altre biomolecole ei primi studi hanno dimostrato che l'azoto derivato dall'urea è incorporato negli amminoacidi [99, 100]. Tra le numerose indagini approfondite sull'urea e l'ureasi, è importante sottolineare che la presenza di grandi quantità di ureasi nel citoplasma e anche nell'ambiente extracellulare di H. pylori è unico [101]. L'ureasi è costitutivamente espressa da H. pylori e comprende più del 10% dell'intero contenuto proteico prodotto da H. pylori [102]. Questo enzima altamente attivo è il principale responsabile della produzione di ammoniaca, che oltre ad essere coinvolta nella biosintesi agisce anche nella resistenza agli acidi [102]. È stato chiaramente dimostrato che l'ureasi è un fattore critico di virulenza essenziale per la colonizzazione dello stomaco. Queste proprietà specifiche hanno designato una posizione esclusiva per l'ureasi nella ricerca sui vaccini [103, 104] e devono informare approcci diagnostici di successo per H. pylori [105-107]. Va sottolineato che in questo lavoro solo alcuni meccanismi metabolici legati alla virulenza di H. pylori sono menzionati. Altre recensioni forniscono una descrizione completa del H. pyloridel metabolismo [2, 87, 88].

5. Relazione simbiotica tra H. pylori e umano

La prevalenza di H. pylori l'infezione è maggiore nei paesi in via di sviluppo rispetto a quella nei paesi sviluppati. Ci sono prove che mentre la prevalenza di H. pylori l'infezione sta diminuendo in molti paesi a causa del miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie e delle condizioni di vita, la prevalenza di malattie allergiche come l'asma e la rinite è aumentata del 32% nelle popolazioni occidentali [108, 109]. Un aumento così drammatico in un periodo di tempo relativamente breve non può essere attribuito ai soli determinanti genetici. Pertanto, si ritiene che i fattori ambientali agiscano come principali fattori di rischio per lo sviluppo dell'asma. La relazione inversa tra malattie infettive e atopiche nei paesi occidentali è andata di pari passo con la diminuzione dei tassi di infezioni gravi a causa sia dell'aumento degli standard igienici sia della maggiore disponibilità di antibiotici. Questa relazione tra infezione e malattie allergiche ha portato alla formazione dell'ipotesi igienica [110]. Studi più recenti attribuiscono questa relazione a uno spostamento dell'equilibrio tra i sottotipi di cellule T effettrici verso le cellule Th2-helper in assenza di esposizione precoce ai patogeni [111, 112]. Nel loro insieme, queste osservazioni suggeriscono che l'aumento osservato nella prevalenza dell'asma può essere collegato a una diminuzione delle infezioni, mentre alcuni agenti patogeni come i virus respiratori possono effettivamente aumentare lo sviluppo dell'asma [113, 114]. Sebbene i dati attuali si basino principalmente su associazioni epidemiologiche, sono stati stabiliti alcuni collegamenti funzionali o meccanicistici [111, 115]. In questo contesto, diversi studi recenti hanno indagato l'associazione di H. pylori infezione e malattia allergica, e l'aumento dei dati è indicativo di un'associazione inversa di H. pylori con asma e allergia [116, 117]. L'acquisizione di H. pylori nell'infanzia sembra essere collegato alla riduzione del rischio di asma e allergia [118]. Recentemente, un'ampia analisi trasversale, utilizzando i dati di 7412 partecipanti al National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), ha rivelato che H. pylori la sieropositività era inversamente associata all'insorgenza dell'asma prima dei 5 anni di età e all'asma attuale nei bambini di età compresa tra 3 e 13 anni [119]. Nonostante il forte potere statistico dello studio, questi risultati sono ancora oggetto di un intenso dibattito [120, 121]. Questo è forse prevedibile dato l'impatto socioeconomico di entrambe le malattie. È importante sottolineare che le strategie che mirano a sradicare ampiamente H. pylori al fine di prevenire il cancro gastrico potrebbe avere conseguenze inaspettate sulla prevalenza dell'asma. Pertanto, non solo una conoscenza multilaterale di H. pylori come un complesso patogeno necessario, ma anche, come afferma Martin Blaser, “Sono necessari studi prospettici per comprendere le relazioni causali e per aiutare ad accertare i meccanismi intermedi” [122].

6. Conclusione

Una migliore comprensione degli aspetti e delle caratteristiche “multidirezionali” di H. pyloriLa biologia è di fondamentale interesse per sviluppare strategie che ci aiutino a far fronte a questa infezione. Questa minirecensione tenta di enfatizzare alcune di queste diverse caratteristiche. Mentre l'importanza e l'impatto di H. pylorii fattori di virulenza biochimica sulla fisiologia dell'ospite non sono trascurabili, le molecole di adesione e i meccanismi attraverso i quali il batterio può ancorarsi e annidarsi nello stomaco umano sono altrettanto significativi. Inoltre, una conoscenza completa del metabolismo unico del batterio aiuterà a identificare possibili debolezze che potrebbero essere applicabili per future terapie. La complessa combinazione di fattori ambientali, dell'ospite e batterici determina la suscettibilità e la gravità dell'esito di H. pylori infezione e patologia correlata nel sottoinsieme di individui. Importanti scoperte epidemiologiche e sperimentali hanno confermato la validità del “Ipotesi di igiene” anche in relazione a H. pylori. Questi dati e studi futuri che rivelano il distinto meccanismo benefico di H. pyloriil contributo di “Ipotesi di igiene” ci guiderà nello sviluppo di nuovi farmaci per applicazioni allergiche e immunitarie. Inoltre, nuovi test diagnostici adatti allo screening di popolazioni più ampie faciliteranno la definizione di linee guida adeguate al rischio di H. pylori controllo.

Conflitto d'interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo documento.

Riferimenti

  1. J. C. Atherton e M. J. Blaser, "Coadattamento di Helicobacter pylori e umani: storia antica, implicazioni moderne", Il Giornale di Investigazione Clinica, vol. 119, n. 9, pp. 2475–2487, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  2. J. G. Kusters, A. H. M. van Vliet ed E. J. Kuipers, "Patogenesi dell'infezione da Helicobacter pylori", Recensioni di microbiologia clinica, vol. 19, n. 3, pp. 449–490, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  3. M.J. Blaser, “Chi siamo? I microbi indigeni e l'ecologia delle malattie umane", Rapporti EMBO, vol. 7, nr. 10, pp. 956–960, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  4. J. F. Tomb, O. White, A. R. Kerlavage et al., "La sequenza completa del genoma del patogeno gastrico Helicobacter pylori", Natura, vol. 388, n. 6642, pp. 539–547, 1997. Visualizza su: Google Scholar
  5. R.A. Alm, L.-S. L. Ling, D. T. Moir et al., "Confronto della sequenza genomica di due isolati non correlati del patogeno gastrico umano Helicobacter pylori", Natura, vol. 397, n. 6715, pp. 176–180, 1999. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  6. F. R. Blattner, G. Plunkett III, C. A. Bloch et al., "La sequenza completa del genoma di Escherichia coli K-12", Scienza, vol. 277, n. 5331, pp. 1453–1462, 1997. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  7. A. J. Smolka e S. Backert, "Come l'infezione da Helicobacter pylori controlla la secrezione di acido gastrico", Giornale di Gastroenterologia, vol. 47, n. 6, pp. 609–618, 2012. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  8. M. Aspholm-Hurtig, G. Dailide, M. Lahmann et al., "Adattamento funzionale di BabA l'adesione dell'antigene del gruppo sanguigno ABO di H. pylori", Scienza, vol. 305, n. 5683, pp. 519–522, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  9. T. Borén, P. Falk, K. A. Roth, G. Larson e S. Normark, "Attaccamento di Helicobacter pylori all'epitelio gastrico umano mediato da antigeni del gruppo sanguigno", Scienza, vol. 262, n. 5141, pp. 1892–1895, 1993. Visualizza su: Google Scholar
  10. M. Aspholm, F. O. Olfat, J. Nordén et al., "SabA è l'emoagglutinina di H. pylori ed è polimorfico nel legame con i glicani sialilati", Patogeni PLoS, vol. 2, n. 10, articolo e110, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  11. F. O. Olfat, Q. Zheng, M. Oleastro et al., "Correlazione del fattore di aderenza dell'Helicobacter pylori BabA con l'ulcera duodenale in quattro paesi europei", Immunologia FEMS e microbiologia medica, vol. 44, nr. 2, pp. 151-156, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  12. C. Prinz, M. Schöniger, R. Rad et al., "Importanza chiave dell'adesione dell'antigene del gruppo sanguigno del fattore di aderenza dell'Helicobacter pylori durante l'infiammazione gastrica cronica", Ricerca sul cancro, vol. 61, n. 5, pp. 1903–1909, 2001. Visualizza su: Google Scholar
  13. D. Ilver, A. Arnqvist, J. Ögren et al., "Helicobacter pylori adhesin che lega gli antigeni del gruppo isto-sangue fucosilati rivelati dalla rietichettatura", Scienza, vol. 279, n. 5349, pp. 373–377, 1998. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  14. M. Gerhard, N. Lehn, N. Neumayer et al., "Rilevanza clinica del gene Helicobacter pylori per l'adesina legante l'antigene del gruppo sanguigno", Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 96, nr. 22, pp. 12778–12783, 1999. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  15. I. M. Toller, K. J. Neelsen, M. Steger et al., "Il patogeno batterico cancerogeno Helicobacter pylori innesca rotture del doppio filamento del DNA e una risposta al danno del DNA nelle sue cellule ospiti", Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 108, n. 36, pp. 14944–14949, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  16. R. Rad, M. Gerhard, R. Lang et al., "L'adesina legante l'antigene del gruppo sanguigno Helicobacter pylori facilita la colonizzazione batterica e aumenta una risposta immunitaria non specifica", Journal of Immunology, vol. 168, n. 6, pp. 3033–3041, 2002. Visualizza su: Google Scholar
  17. T. Ohno, A. Vallström, M. Rugge et al., "Effetti dell'espressione di adesina legante l'antigene del gruppo sanguigno durante l'infezione da Helicobacter pylori dei gerbilli mongoli", Giornale delle malattie infettive, vol. 203, n. 5, pp. 726–735, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  18. N. Ishijima, M. Suzuki, H. Ashida et al., "L'aderenza mediata da BabA è un potenziatore dell'attività del sistema di secrezione di tipo IV dell'helicobacter pylori", Il Giornale di Chimica Biologica, vol. 286, n. 28, pp. 25256–25264, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  19. J. V. Solnick, L. M. Hansen, N. R. Salama, J. K. Boonjakuakul e M. Syvanen, "Modifica dell'espressione della proteina della membrana esterna di Helicobacter pylori durante l'infezione sperimentale di macachi rhesus", Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 101, nr. 7, pp. 2106–2111, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  20. J. Mahdavi, B. Sondén, M. Hurtig et al., "Helicobacter pylori sabA adhesin nell'infezione persistente e nell'infiammazione cronica", Scienza, vol. 297, n. 5581, pp. 573–578, 2002. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  21. J. Sakamoto, T. Watanabe, T. Tokumaru, H. Takagi, H. Nakazato e KO Lloyd, “Espressione di Lewisa, Lewisb, Lewis (x), Lewis (y), sialyl-Lewisa e siallyl-Lewis ( x) antigeni del gruppo sanguigno nel carcinoma gastrico umano e nel tessuto gastrico normale”, Ricerca sul cancro, vol. 49, n. 3, pp. 745–752, 1989. Visualizza su: Google Scholar
  22. A. Walz, S. Odenbreit, J. Mahdavi, T. Borén e S. Ruhl, "Identificazione e caratterizzazione delle proprietà di legame di Helicobacter pylori mediante array di glicoconiugati", glicobiologia, vol. 15, nr. 7, pp. 700-708, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  23. M. Unemo, M. Aspholm-Hurtig, D. Ilver et al., "L'adesione dell'acido sialico SabA di Helicobacter pylori è essenziale per l'attivazione non opsonica dei neutrofili umani", Il Giornale di Chimica Biologica, vol. 280, n. 15, pp. 15390–15397, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  24. B.-S. Sheu, S. Odenbreit, K.-H. Hung et al., "L'interazione tra l'ospite gastrico sialyl-Lewis x e H. pylori SabA migliora la densità di H. pylori in pazienti privi dell'antigene gastrico Lewis B", American Journal of Gastroenterology, vol. 101, nr. 1, pp. 36–44, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  25. R. A. Alm, J. Bina, B. M. Andrews, P. Doig, R. E. W. Hancock e T. J. Trust, "Genomica comparata di Helicobacter pylori: analisi delle famiglie di proteine ​​della membrana esterna", Infezione e immunità, vol. 68, n. 7, pp. 4155–4168, 2000. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  26. S. Odenbreit, M. Till e R. Haas, "La mutagenesi ottimizzata della navetta BlaM-transposon di Helicobacter pylori consente l'identificazione di nuovi loci genetici coinvolti nella virulenza batterica", Microbiologia Molecolare, vol. 20, nr. 2, pp. 361–373, 1996. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  27. S. Odenbreit, M. Till, D. Hofreuter, G. Faller e R. Haas, "Caratterizzazione genetica e funzionale del locus del gene alpAB essenziale per l'adesione di Helicobacter pylori al tessuto gastrico umano", Microbiologia Molecolare, vol. 31, n. 5, pp. 1537–1548, 1999. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  28. O. A. Senkovich, J. Yin, V. Ekshyyan et al., "Helicobacter pylori AlpA e AlpB legano la laminina dell'ospite e influenzano l'infiammazione gastrica nei gerbilli", Infezione e immunità, vol. 79, n. 8, pp. 3106–3116, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  29. H. Lu, Y. W. Jeng, E. J. Beswick et al., "Differenze di segnalazione funzionali e intracellulari associate all'adesione di Helicobacter pylori AlpAB da ceppi dell'Asia occidentale e orientale", Il Giornale di Chimica Biologica, vol. 282, n. 9, pp. 6242–6254, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  30. M. Sugimoto, T. Ohno, D. Y. Graham e Y. Yamaoka, "Proteine ​​della membrana esterna di Helicobacter pylori sull'espressione dell'interleuchina 6 e 11 della mucosa gastrica nei gerbilli mongoli", Giornale di Gastroenterologia ed Epatologia, vol. 26, nr. 11, pp. 1677–1684, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  31. R. de Jonge, Z. Durrani, S. G. Rijpkema, E. J. Kuipers, A. H. M. Van Vliet e J. G. Kusters, "Ruolo delle proteine ​​della membrana esterna dell'Helicobacter pylori AlpA e AlpB nella colonizzazione dello stomaco della cavia", Journal of Medical Microbiology, vol. 53, n. 5, pp. 375–379, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  32. B. Peck, M. Ortkamp, ​​K. D. Diehl, E. Hundt e B. Knapp, "Conservazione, localizzazione ed espressione di HopZ, una proteina coinvolta nell'adesione di Helicobacter pylori", Ricerca sugli acidi nucleici, vol. 27, n. 16, pp. 3325–3333, 1999. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  33. M. Giannakis, H. B์khed, S. L. Chen et al., "Risposta dei progenitori epiteliali gastrici agli isolati di Helicobacter pylori ottenuti da pazienti svedesi con gastrite atrofica cronica", Il Giornale di Chimica Biologica, vol. 284, n. 44, pp. 30383–30394, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  34. Y. Yamaoka, D. H. Kwon e D. Y. Graham, "A M (r) 34.000 proteina proinfiammatoria della membrana esterna (oipA) di Helicobacter pylori", Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 97, n. 13, pp. 7533–7538, 2000. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  35. Y. Yamaoka, T. Kudo, H. Lu, A. Casola, A. R. Brasier e D. Y. Graham, "Ruolo dell'elemento reattivo stimolato dall'interferone nel promotore dell'interleuchina-8 nell'infezione da Helicobacter pylori", Gastroenterologia, vol. 126, n. 4, pp. 1030–1043, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  36. H. Lu, J. Y. Wu, T. Kudo, T. Ohno, D. Y. Graham e Y. Yamaoka, "Regolazione dell'attivazione del promotore dell'interleuchina-6 nelle cellule epiteliali gastriche infettate da Helicobacter pylori", Biologia Molecolare della Cellula, vol. 16, n. 10, pp. 4954–4966, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  37. F. H. Tabassam, D. Y. Graham e Y. Yamaoka, "OipA svolge un ruolo nell'attivazione della chinasi di adesione focale indotta da Helicobacter pylori e nella riorganizzazione del citoscheletro", Microbiologia cellulare, vol. 10, nr. 4, pp. 1008–1020, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  38. F. H. Tabassam, D. Y. Graham e Y. Yamaoka, "Helicobacter pylori attiva il recettore del fattore di crescita epidermico e il fosfatidilinositolo 3-OH dipendente dalla chinasi Akt e glicogeno sintasi chinasi 3β fosforilazione", Microbiologia cellulare, vol. 11, n. 1, pp. 70–82, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  39. A. Dossumbekova, C. Prinz, J.Mages et al., "Helicobacter pylori HopH (OipA) e patogenicità batterica: analisi genomica genetica e funzionale dei polimorfismi del gene hopH", Giornale delle malattie infettive, vol. 194, n. 10, pp. 1346–1355, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  40. A. T. Franco, E. Johnston, U. Krishna et al., "Regolazione della carcinogenesi gastrica da parte dei fattori di virulenza dell'Helicobacter pylori", Ricerca sul cancro, vol. 68, n. 2, pp. 379–387, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  41. R. Markovska, L. Boyanova, D. Yordanov, G. Gergova e I. Mitov, "Diversità genetica dell'Helicobacter pylori oipA e le sue associazioni con la malattia e gli alleli cagA, vacA s, m e i tra i pazienti bulgari", Microbiologia diagnostica e malattie infettive, vol. 71, n. 4, pp. 335-340, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  42. Y. Yamaoka, S. Kikuchi, H. M. T. ElZimaity, O. Gutierrez, M. S. Osato e D. Y. Graham, "Importanza dell'Helicobacter pylori oipA nella presentazione clinica, nell'infiammazione gastrica e nella produzione di interleuchina 8 della mucosa", Gastroenterologia, vol. 123, n. 2, pp. 414–424, 2002. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  43. S. Censini, C. Lange, Z. Xiang et al., "Cag, un'isola di patogenicità di Helicobacter pylori, codifica fattori di virulenza specifici di tipo I e associati alla malattia", Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 93, n. 25, pp. 14648–14653, 1996. Visualizza su: Google Scholar
  44. H. Ding, H. Zeng, L. Huang et al., "Helicobacter pylori chaperone-come la proteina CagT svolge un ruolo essenziale nella traslocazione di CagA nelle cellule ospiti", Journal of Microbiology and Biotechnology, vol. 22, nr. 10, pp. 1343–1349, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  45. R. M. Barrozo, C. L. Cooke, L. M. Hansen et al., "Plasticità funzionale nel sistema di secrezione di tipo IV di Helicobacter pylori", Patogeni PLoS, vol. 9, nr. 2, ID articolo e1003189, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  46. R. J. Gorrell, J. Guan, Y. Xin et al., "Un nuovo percorso indipendente da NOD1 e CagA dell'induzione dell'interleuchina-8 mediata dal sistema di secrezione di tipo IV di Helicobacter pylori", Microbiologia cellulare, 2012. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  47. T. Hayashi, H. Morohashi e M. Hatakeyama, “Effetti batterici EPIYA: da dove vengono? Quali sono? Dove stanno andando?" Microbiologia cellulare, vol. 15, nr. 3, pp. 377–385, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  48. D. Mueller, N. Tegtmeyer, S. Brandt et al., "C-Src e c-Abl chinasi controllano la fosforilazione gerarchica e la funzione della proteina effettrice CagA nei ceppi di Helicobacter pylori dell'Asia occidentale e orientale", Il Giornale di Investigazione Clinica, vol. 122, n. 4, pp. 1553–1566, 2012. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  49. D. W. Kang, W. C. Hwang, M. H. Park et al., "Rebamipide abolisce l'espressione della fosfolipasi D1 indotta da Helicobacter pylori CagA tramite l'inibizione di NFkappaB e sopprime l'invasione delle cellule tumorali gastriche", oncogene, vol. 32, nr. 30, pp. 3531–3542, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  50. K. S. Papadakos, I. S. Sougleri, A. F. Mentis, E. Hatziloukas e D. N. Sgouras, "La presenza di motivi di fosforilazione EPIYA terminali in Helicobacter pylori CagA contribuisce alla secrezione di IL-8, indipendentemente dal numero di ripetizioni", PLoS One, vol. 8, nr. 2, ID articolo e56291, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  51. O. Sokolova, M. Borgmann, C. Rieke, K. Schweitzer, H.-J. Rothkötter e M. Naumann, "Helicobacter pylori induce l'attivazione di secrezione di tipo 4 dipendente dal sistema, ma indipendente da CagA di lkappaBs e NF-kappaB/RelA nei primi punti temporali", Rivista internazionale di microbiologia medica, vol. 303, n. 8, pp. 548–552, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  52. WC. Lin, H.-F. Tsai, S.-H. Kuo et al., "Traslocazione di Helicobacter pylori CagA in linfociti B umani, l'origine del linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa", Ricerca sul cancro, vol. 70, nr. 14, pp. 5740–5748, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  53. R. Kaebisch, R. Mej໚s-Luque, C. Prinz e M. Gerhard, "Il gene A associato alla citotossina di Helicobacter pylori altera la maturazione e la funzione delle cellule dendritiche umane attraverso l'attivazione mediata da IL-10 di STAT3", Journal of Immunology, vol. 192, n. 1, pp. 316–323, 2014. Visualizza su: Google Scholar
  54. H. Tanaka, M. Yoshida, S. Nishiumi et al., "La proteina CagA di Helicobacter pylori sopprime le funzioni delle cellule dendritiche nei topi", Archivi di Biochimica e Biofisica, vol. 498, n. 1, pp. 35–42, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  55. M. Kaparakis, L. Turnbull, L. Carneiro et al., "Le vescicole di membrana batterica forniscono peptidoglicano a NOD1 nelle cellule epiteliali", Microbiologia cellulare, vol. 12, nr. 3, pp. 372–385, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  56. E. Vial e J. Pouysségur, "Regolazione della motilità delle cellule tumorali da parte delle protein chinasi attivate da mitogeni ERK", Annali della New York Academy of Sciences, vol. 1030, pp. 208-218, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  57. C. C. Allison, T. A. Kufer, E. Kremmer, M. Kaparakis e R. L. Ferrero, "Helicobacter pylori induce la fosforilazione di MAPK e l'attivazione di AP-1 tramite un meccanismo NOD1-dipendente", Journal of Immunology, vol. 183, n. 12, pp. 8099–8109, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  58. T. Watanabe, N. Asano, S. Fichtner-Feigl et al., "NOD1 contribuisce alla difesa dell'ospite del topo contro Helicobacter pylori tramite l'induzione dell'IFN di tipo I e l'attivazione della via di segnalazione ISGF3", Il Giornale di Investigazione Clinica, vol. 120, nr. 5, pp. 1645–1662, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  59. G. Wang, L. F. Lo, L. S. Forsberg e R. J. Maier, "Le modificazioni del peptidoglicano di Helicobacter pylori conferiscono resistenza al lisozima e contribuiscono alla sopravvivenza nell'ospite", MBio, vol. 3, nr. 6, pp. 00409-00412, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  60. G. Wang, S. E. Maier, L. F. Lo, G. Maier, S. Dosi e R. J. Maier, "La deacetilazione del peptidoglicano in Helicobacter pylori contribuisce alla sopravvivenza batterica mitigando le risposte immunitarie dell'ospite", Infezione e immunità, vol. 78, n. 11, pp. 4660-4666, 2010. Visualizza su: Google Scholar
  61. S. L. Palframan, T. Kwok e K. Gabriel, "Vuotare la citotossina A (VacA), una tossina chiave per la patogenesi dell'Helicobacter pylori", Frontiere nella microbiologia cellulare e delle infezioni, vol. 2, articolo 92, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  62. J. Rassow e M. Meinecke, "Helicobacter pylori VacA: una nuova prospettiva su un canale del cloro invasivo", Microbi e infezioni, vol. 14, nr. 12, pp. 1026–1033, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  63. A. Muller, M. Oertli e I. C. Arnold, “H. pylori sfrutta e manipola le vie di segnalazione innate e adattative delle cellule immunitarie per stabilire un'infezione persistente " Comunicazione e segnalazione cellulare, vol. 9, articolo 25, 2011. Visualizza su: Google Scholar
  64. M. Oertli, M. Noben, D. B. Engler et al., “Helicobacter pylori γla glutamil transpeptidasi e la citotossina vacuolata promuovono la persistenza gastrica e la tolleranza immunitaria” Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America, vol. 110, nr. 8, pp. 3047–3052, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  65. E. Takeshima, K. Tomimori, R. Takamatsu et al., "Helicobacter pylori VacA attiva NF-κB nelle cellule T attraverso la via classica ma non alternativa", Helicobacter, vol. 14, nr. 4, pp. 271–279, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  66. D. Raju, S. Hussey, M. Ang et al., "La vacuolizzazione della citotossina e delle varianti in Atg16L1 che interrompono l'autofagia promuovono l'infezione da Helicobacter pylori nell'uomo", Gastroenterologia, vol. 142, n. 5, pp. 1160–1171, 2012. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  67. C. Chevalier, J.-M. Thiberge, R. L. Ferrero e A. Labigne, “Ruolo essenziale di Helicobacter pylori γ-glutamiltranspeptidasi per la colonizzazione della mucosa gastrica dei topi”, Microbiologia Molecolare, vol. 31, n. 5, pp. 1359–1372, 1999. Visualizza su: Google Scholar
  68. M. Gerhard, C. Schmees, P. Voland et al., "Una proteina a basso peso molecolare secreta da Helicobacter pylori induce l'arresto del ciclo cellulare delle cellule T", Gastroenterologia, vol. 128, n. 5, pp. 1327–1339, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  69. C. Schmees, C. Prinz, T. Treptau et al., "Inibizione della proliferazione delle cellule T da Helicobacter pylori gamma-glutamil transpeptidasi", Gastroenterologia, vol. 132, n. 5, pp. 1820–1833, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  70. M. Gong, S. S. M. Ling, S. Y. Lui, K. G. Yeoh e B. Ho, “Helicobacter pylori γ-glutamil transpeptidasi è un fattore patogeno nello sviluppo dell'ulcera peptica”, Gastroenterologia, vol. 139, n. 2, pp. 564–573, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  71. E. Rimbara, S. Mori, H. Kim e K. Shibayama, "Ruolo della gamma-glutamil transpeptidasi nella patogenesi dell'infezione da Helicobacter pylori", Microbiologia e Immunologia, vol. 57, n. 10, pp. 665–673, 2013. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  72. S. W. Jung, M. Sugimoto, S. Shiota, D. Y. Graham e Y. Yamaoka, "Il cluster dupA intatto è un marker di virulenza di Helicobacter pylori più affidabile rispetto al solo dupA", Infezione e immunità, vol. 80, nr. 1, pp. 381–387, 2012. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  73. N. R. Hussein, R. H. Argent, C. K. Marx, S. R. Patel, K. Robinson e J. C. Atherton, "Helicobacter pylori dupA è polimorfico e la sua forma attiva induce la secrezione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule mononucleate", Giornale delle malattie infettive, vol. 202, n. 2, pp. 261–269, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  74. D. M. M. Queiroz, G. A. Rocha, A. M. C. Rocha et al., "Polimorfismi DupA e rischio di malattie associate a Helicobacter pylori", Rivista internazionale di microbiologia medica, vol. 301, n. 3, pp. 225-228, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  75. N. Kangatharalingam e P. S. Amy, “Helicobacter pylori comb.nov. esibisce acidofilia facoltativa e microaerofilismo obbligato”, Microbiologia applicata e ambientale, vol. 60, nr. 6, pp. 2176–2179, 1994. Visualizza su: Google Scholar
  76. G. L. Mendz e S. L. Hazell, "Utilizzo degli aminoacidi da parte di Helicobacter pylori", Rivista internazionale di biochimica e biologia cellulare, vol. 27, n. 10, pp. 1085–1093, 1995. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  77. A. Marais, L. Monteiro e F. Megraud, "Microbiologia dell'Helicobacter pylori", Argomenti attuali in microbiologia e immunologia, vol. 241, pp. 103-122, 1999. Visualizza su: Google Scholar
  78. G. L. Mendz e S. L. Hazell, "Fosforilazione del glucosio in Helicobacter pylori", Archivi di Biochimica e Biofisica, vol. 300, nr. 1, pp. 522–525, 1993. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  79. G. L. Mendz, S. L. Hazell e L. van Gorkom, "Metabolismo del piruvato in Helicobacter pylori", Archivi di Microbiologia, vol. 162, n. 3, pp. 187–192, 1994. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  80. S. Benoit e R. J. Maier, "Dipendenza dell'attività dell'ureasi di Helicobacter pylori sulla capacità di sequestro del nichel della proteina accessoria UreE", Giornale di batteriologia, vol. 185, n. 16, pp. 4787–4795, 2003. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  81. D. J. McGee, J. Zabaleta, R. J. Viator, T. L. Testerman, A. C. Ochoa e G. L. Mendz, "Purificazione e caratterizzazione dell'arginasi di Helicobacter pylori, RocF: caratteristiche uniche nella superfamiglia dell'arginasi", Giornale europeo di biochimica, vol. 271, n. 10, pp. 1952–1962, 2004. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  82. A. Danielli e V. Scarlato, “Circuiti regolatori in Helicobacter pylori: reticoli e regolatori coinvolti nelle risposte metallo-dipendenti,” Recensioni di microbiologia FEMS, vol. 34, nr. 5, pp. 738–752, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  83. J. Dovhanj, K. Kljaic, M. Smolic e D. Svagelj, "NADPH e ferro possono avere un ruolo importante nella difesa della mucosa attenuata nell'infezione da Helicobacter pylori?" Mini-recensioni in chimica farmaceutica, vol. 10, nr. 14, pp. 1309–1315, 2010. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  84. H. Monzon, M. Forné, M. Esteve, M. Rosinach e C. Loras, "Infezione da Helicobacter pylori come causa di anemia sideropenica di origine sconosciuta", World Journal of Gastroenterology, vol. 19, n. 26, pp. 4166–4171, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  85. K. Muhsen e D. Cohen, "Infezione da Helicobacter pylori e depositi di ferro: una revisione sistematica e una meta-analisi", Helicobacter, vol. 13, n. 5, pp. 323–340, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  86. B. J. Marshall e J. R. Warren, "Bacilli curvi non identificati nello stomaco di pazienti con gastrite e ulcera peptica", la lancetta, vol. 1, n. 8390, pp. 1311-1315, 1984. Visualizza su: Google Scholar
  87. S. L. Hazell e G. L. Mendz, "Come funziona Helicobacter pylori: una panoramica del metabolismo di Helicobacter pylori", Helicobacter, vol. 2, n. 1, pp. 1–12, 1997. Visualizza su: Google Scholar
  88. A. Marais, G. L. Mendz, S. L. Hazell e F. Mégraud, "Metabolismo e genetica di Helicobacter pylori: l'era del genoma", Recensioni di microbiologia e biologia molecolare, vol. 63, n. 3, pp. 642–674, 1999. Visualizza su: Google Scholar
  89. P. A. Chalk, A. D. Roberts e W. M. Blows, "Metabolismo del piruvato e del glucosio da parte di cellule intatte di Helicobacter pylori studiato dalla spettroscopia NMR 13C", Microbiologia, vol. 140, n. 8, pp. 2085–2092, 1994. Visualizza su: Google Scholar
  90. N. J. Hughes, P. A. Chalk, C. L. Clayton e D. J. Kelly, "Identificazione degli enzimi di carbossilazione e caratterizzazione di un nuovo piruvato a quattro subunità: flavodossina ossidoreduttasi da Helicobacter pylori", Giornale di batteriologia, vol. 177, n. 14, pp. 3953–3959, 1995. Visualizza su: Google Scholar
  91. M. St. Maurice, N. Cremades, MA Croxen, G. Sisson, J. Sancho e PS Hoffman, "Flavodoxin: chinone reduttasi (FqrB): un partner redox della piruvato: ferredossina ossidoreduttasi che accoppia in modo reversibile l'ossidazione del piruvato alla produzione di NADPH nell'Helicobacter pylori e nel Campylobacter jejuni”, Giornale di batteriologia, vol. 189, n. 13, pp. 4764–4773, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  92. G. L. Mendz, S. L. Hazell e B. P. Burns, "Utilizzo del glucosio e produzione di lattato da parte di Helicobacter pylori", Journal of General Microbiology, vol. 139, n. 12, pp. 3023–3028, 1993. Visualizza su: Google Scholar
  93. G. L. Mendz, S. L. Hazell e B. P. Burns, "Il percorso Entner-Doudoroff nell'Helicobacter pylori", Archivi di Biochimica e Biofisica, vol. 312, n. 2, pp. 349–356, 1994. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  94. Z. Ge, Y. Feng, C. A. Dangler, S. Xu, N. S. Taylor e J. G. Fox, "La fumarato reduttasi è essenziale per la colonizzazione dell'Helicobacter pylori nello stomaco del topo", Patogenesi microbica, vol. 29, n. 5, pp. 279–287, 2000. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  95. D. J. Reynolds e C. W. Penn, "Caratteristiche della crescita dell'Helicobacter pylori in un terreno definito e determinazione del suo fabbisogno di aminoacidi", Microbiologia, vol. 140, n. 10, pp. 2649–2656, 1994. Visualizza su: Google Scholar
  96. M. Löwer, C. Weydig, D. Metzler et al., "La previsione delle proteasi extracellulari del patogeno umano Helicobacter pylori rivela l'attività proteolitica della proteina Hp1018/19 HtrA", PLoS UNO, vol. 3, nr. 10, ID articolo e3510, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  97. T. U. Westblom, S. Phadnis, W. Langenberg, K. Yoneda, E. Madan e B. R. Midkiff, "Mutanti catalasi negativi di Helicobacter pylori", European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, vol. 11, n. 6, pp. 522-526, 1992. Visualizza su: Google Scholar
  98. K. J. McGovern, T. G. Blanchard, J. A. Gutierrez, S. J. Czinn, S. Krakowka e P. Youngman, “γ-glutamiltransferasi è un fattore di virulenza dell'Helicobacter pylori ma non è essenziale per la colonizzazione”, Infezione e immunità, vol. 69, n. 6, pp. 4168–4173, 2001. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  99. R. L. Ferrero, S. L. Hazell e A. Lee, "Gli enzimi ureasi di Campylobacter pylori e un batterio correlato", Journal of Medical Microbiology, vol. 27, n. 1, pp. 33–40, 1988. Visualizza su: Google Scholar
  100. C. L. Williams, T. Preston, M. Hossack, C. Slater e K. E. L. McColl, "Helicobacter pylori utilizza l'urea per la sintesi degli amminoacidi", Immunologia FEMS e microbiologia medica, vol. 13, n. 1, pp. 87–94, 1996. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  101. W. Hong, K. Sano, S. Morimatsu et al., "Ridistribuzione media dipendente dal pH dell'ureasi di Helicobacter pylori", Journal of Medical Microbiology, vol. 52, nr. 3, pp. 211–216, 2003. Visualizza su: Google Scholar
  102. P. Bauerfeind, R. Garner, B. E. Dunn e H. L. T. Mobley, "Sintesi e attività di Helicobacter pylori ureasi e catalasi a pH basso", Intestino, vol. 40, nr. 1, pp. 25-30, 1997. Visualizza su: Google Scholar
  103. M. D. Dipetrillo, T. Tibbetts, H. Kleanthous, K. P. Killeen e E. L. Hohmann, "Sicurezza e immunogenicità di Salmonella typhi con delezione phoP/phoQ che esprime Helicobacter pylori ureasi in volontari adulti", Vaccino, vol. 18, n. 5-6, pagg.449–459, 1999. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  104. K. Hirota, K. Nagata, Y. Norose et al., "Identificazione di un epitopo antigenico nell'ureasi di Helicobacter pylori che induce la produzione di anticorpi neutralizzanti", Infezione e immunità, vol. 69, n. 11, pp. 6597–6603, 2001. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  105. D. Y. Graham, P. D. Klein e D. J. Evans Jr., "Campylobacter pylori rilevato in modo non invasivo dal test del respiro con 13C-urea", la lancetta, vol. 1, n. 8543, pp. 1174–1177, 1987. Visualizza su: Google Scholar
  106. S. W. Moon, T. H. Kim, H. S. Kim et al., "Il test rapido dell'ureasi unito è superiore al test separato nel rilevare l'Helicobacter pylori nell'antro gastrico e nei campioni corporei", Endoscopia clinica, vol. 45, nr. 4, pp. 392–396, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  107. L. C. Fry, "Confronto tra test del sangue l3C-urea e test del respiro 13C e test rapido dell'ureasi per la diagnosi di infezione da Helicobacter pylori", Acta Gastroenterol Latinoam, vol. 35, nr. 4, pp. 225-229, 2005. Visualizza su: Google Scholar
  108. R. Beasley, J. Crane, C. K. W. Lai e N. Pearce, "Prevalenza ed eziologia dell'asma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 105, n. 2, parte 2, pp. S466–S472, 2000. Visualizza su: Google Scholar
  109. W. Eder, M. J. Ege ed E. von Mutius, "L'epidemia di asma", Il New England Journal of Medicine, vol. 355, n. 21, pp. 2226–2235, 2006. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  110. D. P. Strachan e C. H. Sanders, "Abitazioni umide e effetti respiratori dell'asma infantile della temperatura dell'aria interna e dell'umidità relativa", Journal of Epidemiology and Community Health, vol. 43, n. 1, pp. 7–14, 1989. Visualizza su: Google Scholar
  111. I. C. Arnold, N. Dehzad, S. Reuter et al., "L'infezione da Helicobacter pylori previene l'asma allergica nei modelli murini attraverso l'induzione di cellule T regolatorie", Il Giornale di Investigazione Clinica, vol. 121, n. 8, pp. 3088–3093, 2011. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  112. L. E. Layland, K. Straubinger, M. Ritter et al., "La soppressione mediata da schistosoma mansoni dell'infiammazione allergica delle vie aeree richiede pervietà e cellule Foxp3+ Treg", PLoS Malattie tropicali trascurate, vol. 7, nr. 8, articolo e2379, 2013. Visualizza su: Google Scholar
  113. N. W. J. Schrr e M. Arditi, "Il ruolo dell'immunità innata nella patogenesi dell'asma: prove del coinvolgimento della segnalazione del recettore Toll-like", Journal of Endotoxin Research, vol. 13, n. 5, pp. 305-312, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  114. L. S. van Rijt, C. H. Geurts Van Kessel, I. Boogaard e B. N. Lambrecht, "Infezioni virali respiratorie e patogenesi dell'asma: un ruolo critico per le cellule dendritiche?" Journal of Clinical Virology, vol. 34, nr. 3, pp. 161-169, 2005. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  115. C. Taube e A. Muller, "Il ruolo dell'infezione da Helicobacter pylori nello sviluppo dell'asma allergico", Revisione di esperti di medicina respiratoria, vol. 6, nr. 4, pp. 441–449, 2012. Visualizza su: Google Scholar
  116. Y. Chen e M. J. Blaser, "Associazioni inverse di Helicobacter pylori con asma e allergia", Archivi di Medicina Interna, vol. 167, n. 8, pp. 821–827, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  117. J. Reibman, M. Marmor, J. Filner et al., "L'asma è inversamente associata allo stato di Helicobacter pylori in una popolazione urbana", PLoS UNO, vol. 3, nr. 12, ID articolo e4060, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  118. L. Lang, "Acquisizione infantile di Helicobacter pylori legata alla riduzione dell'asma e del rischio di allergie", Gastroenterologia, vol. 133, n. 1, pag. 6, 2007. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  119. Y. Chen e M. J. Blaser, "La colonizzazione dell'Helicobacter pylori è inversamente associata all'asma infantile", Giornale delle malattie infettive, vol. 198, n. 4, pp. 553–560, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  120. S. M. Raj, K. E. Choo, A. M. Noorizan, Y. Y. Lee e D. Y. Graham, "Le prove contro l'Helicobacter pylori sono correlate all'asma infantile", Il giornale delle malattie infettive, vol. 199, n. 6, pp. 914–915, 2009. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar
  121. M. Wjst, "L'Helicobacter pylori protegge dall'asma e dalle allergie?" Intestino, vol. 57, n. 8, pp. 1178–1179, 2008. Visualizza su: Google Scholar
  122. M. J. Blaser, Y. Chen e J. Reibman, "L'Helicobacter pylori protegge dall'asma e dalle allergie?" Intestino, vol. 57, n. 5, pp. 561–567, 2008. Visualizza su: Sito dell'editore | Google Scholar

Diritto d'autore

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Helicobacter pylori flagelli: profilo antigenico e immunità protettiva.

Recenti ricerche sul vaccino per H. pylori è stato testato sui topi. La colonizzazione dell'organismo è difficile da esprimere perché H. pylori ha una "induzione riproducibile dell'immunità sterilizzante". Poiché la motilità è cruciale per questo organismo utilizzando i suoi flagelli, i ricercatori hanno ipotizzato che il vaccino che ha preso di mira i flagelli avrebbe migliorato la protezione e ridotto la colonizzazione di questo organismo. Per provare questa ipotesi, il vaccino è stato testato sui topi ed è stato osservato che topi immunizzati con lisato di cellule intere coltivate per le proteine ​​della guaina dei flagelli avevano ridotto la colonizzazione dell'organismo. Tuttavia, è indicato che le proteine ​​dei flagelli non sono evidenti nel "lisato cellulare intero e mostrano le differenze nell'antigenicità degli antisieri del lisato cellulare intero". [Skene]

Resistenza antibiotica primaria in Helicobacter pylori ceppi isolati nell'Italia settentrionale e centrale.

Per determinare la resistenza agli antibiotici nei ceppi di H. pylori, i ricercatori hanno utilizzato i due ceppi che sono stati isolati in Italia. I due ceppi sono stati isolati in due località, Bologna, Nord Italia e Roma, Centro Italia. Il ceppo è stato isolato da pazienti che non sono mai stati curati per l'infezione. La resistenza agli antibiotici che è stata testata sul ceppo isolato era claritromicina, metronidazolo e levofloxacina, e lo scopo era quello di rompere il punto di concentrazione inibitoria del ceppo. [Zullo] Il ceppo 255 ha avuto un tasso di resistenza del 16,9%, 29,4% e 19,1% per claritromicina, metronidazolo e levofloxacina. I pazienti con dispepsia non ulcerosa avevano un tasso di resistenza più elevato alla claritomicina. I pazienti italiani avevano una maggiore resistenza al metronidazolo e i pazienti anziani avevano una maggiore resistenza alla levofoxacina. La resistenza alla levofoxacina era più probabile che si manifestasse in ceppi con resistenza alla claritomicina o al metronidazolo. Lo studio delle tre resistenze agli antibiotici che sono state testate ha avuto un tasso molto alto. [Zullo]

Targeting Helicobacter pylori nella cancerogenesi gastrica.

I geni associati alla virulenza situati nell'isola di patogenicità sono stati identificati come correlati al rischio di cancro gastrico. Recenti studi dimostrano che H. pylori è stato riconosciuto con "sia i fattori batterici che quelli dell'ospite". L'infiammazione gastrica dell'ospite è influenzata dalla virulenza e dai geni associati alla citotossina che mediano i recettori delle citochine che innescano il rischio di avere il cancro gastrico. Hanno preso di mira l'organismo con antibiotici e hanno indicato che potrebbe prevenire il cancro gastrico, ma solo a pazienti che non hanno ancora sviluppato "lesioni preneoplastiche". Il modo migliore per prevenire il cancro gastrico è colpire l'organismo con la vaccinazione. [Lee]


La biologia gastrica di Helicobacter pylori

AstrattoHelicobacter pylori è un organismo neutrofilo, gram-negativo, ureolitico che è in grado di colonizzare lo stomaco umano ma non sopravvive in un terreno definito con un pH <4.0 a meno che non sia presente urea. Per vivere nell'ambiente gastrico, ha sviluppato un repertorio di meccanismi di resistenza agli acidi che possono essere classificati in risposte indipendenti dal tempo, acute e croniche. La resistenza agli acidi tempo-indipendente dipende dalla struttura delle proteine ​​della membrana interna ed esterna dell'organismo che hanno un alto punto isoelettrico, riducendo così la loro permeabilità protonica. La resistenza agli acidi acuta dipende dalla sintesi costitutiva di un'ureasi ottimale a pH neutro che è un eterodimero oligomerico contenente Ni 2+ delle subunità UreA e UreB. L'urea del succo gastrico è in grado di accedere rapidamente all'ureasi intrabatterica quando il pH periplasmatico scende al di sotto di 6.2 a causa del pH-gating di un canale dell'urea, l'UreI. Ciò si traduce nella formazione di NH3, che neutralizza quindi il periplasma batterico per fornire un pH di 6.2 e un potenziale di membrana interna di -101 mV, dando una forza motrice protonica di -200 mV. UreI è una proteina a sei segmenti transmembrana, con omologia alla amiS geni del cluster genico dell'amidasi e dell'UreI di Helicobacter hepaticus e Streptococcus salivarius. Espressione di queste proteine ​​UreI in Xenopus ovociti ha dimostrato che UreI di H. pylori e H. hepaticus può trasportare urea solo a pH acido, mentre quello di S. salivarius è aperto sia a pH neutro che acido. La mutagenesi sito-diretta e l'analisi chimerica hanno identificato gli amminoacidi implicati nel mantenimento dello stato chiuso del canale a pH neutro e altri amminoacidi che svolgono un ruolo strutturale nella funzione del canale. Eliminazione di ureio abolisce la capacità dell'organismo di sopravvivere nell'acido e anche di colonizzare lo stomaco del topo o del gerbillo. Tuttavia, se la secrezione acida viene inibita nei gerbilli, i mutanti di delezione colonizzano ma vengono sradicati quando la secrezione acida viene lasciata tornare, dimostrando che l'UreI è essenziale per la sopravvivenza gastrica e che l'habitat di H. pylori sulla superficie gastrica deve scendere a pH 3,5 o inferiore. La risposta cronica deriva da un aumento dell'inserimento di Ni 2+ nell'apoenzima, che si traduce in un aumento di tre volte dell'ureasi, che dipende anche dall'espressione di UreI. Ciò consente all'organismo di vivere sia nel fondo gastrico che nell'antro gastrico a seconda del livello di acidità della superficie gastrica. Ci sono altri effetti dell'acido sulla stabilità del trascritto che possono alterare i livelli di sintesi proteica nell'acido. L'incubazione dell'organismo a pH acido determina anche la regolazione dell'espressione di una varietà di geni, come alcune proteine ​​della membrana esterna, che costituiscono una risposta di tolleranza acida. La comprensione di queste risposte di resistenza agli acidi e tolleranza dovrebbe fornire nuove terapie di eradicazione per questo patogeno gastrico cancerogeno.


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